Neues onkologisches Arzneimittel: Ipilimumab (Yervoy®)

Kürzlich haben wir über Vemurafenib (Zelboraf^®) berichtet, das im Februar 2012 zur Behandlung noch unbehandelter Patienten mit BRAF-V600-Mutation-positivem, nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom zugelassen worden ist (1).

Bereits im Juli 2011 ist für vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem Melanom Ipilimumab zugelassen worden. Ipilimumab ist ein rekombinanter humaner monoklonaler Antikörper, der an ein Antigen aktivierter zytotoxischer T-Lymphozyten bindet (Cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4 = CTL-4). Diese Bindung verstärkt die T-Zell-vermittelte Immunantwort, die zum Tod der Tumorzellen führen soll (2, 3).

Für die Zulassung von Ipilimumab wurde vom Hersteller eine doppeltblind durchgeführte Phase-III-Studie vorgelegt, in die 676 vorbehandelte Patienten mit nicht resezierbarem malignem Melanom eingeschlossen wurden (3, 4). Es wurden ausschließlich HLA-A2*0201-positive Patienten eingeschlossen, da im Vergleichsarm ein experimentelles Tumorvakzin (gp100) eingesetzt wurde, das nur bei diesen Patienten wirken kann. Die Patienten erhielten randomisiert (3:1:1) entweder Ipilimumab (3 mg/kg) plus Vakzin gp100 (n = 403), ausschließlich Ipilimumab (n = 137) oder ausschließlich gp100 (n = 136). Diese Induktionstherapie wurde alle drei Wochen bis zu viermal appliziert. Bei Krankheitsprogression konnten weitere Re-Induktionstherapien gegeben werden.

Der primäre Endpunkt der Studie war zunächst die Ansprechrate (Best overall response rate = BORR), wurde aber im Verlauf auf das Gesamtüberleben (OS) verändert. Zu den sekundären Endpunkten gehörte die krankheitsbezogene Lebensqualität (Health related Quality of Life = HRQoL).

Bei der Auswertung waren die 151 noch lebenden Studienteilnehmer im Median mindestens 17 Monate lang beobachtet worden. Das mediane OS betrug unter der Therapie mit Ipilimumab plus Impfstoff 10,0 Monate (95%-Konfidenzintervall = CI: 8,5-11,5), verglichen mit 6,4 Monaten (CI: 5,5-8,7) unter dem Impfstoff allein. Der Unterschied war statistisch signifikant (Hazard Ratio = HR: 0,68 (CI: 0,55-0,85), p < 0,001). Unter der Therapie mit ausschließlich Ipilimumab betrug das mediane OS 10,1 Monate (CI: 8,0-13,8). Die Lebensqualität verbesserte Ipilimumab nicht (5).

In einer weiteren randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie wurde Ipilimumab bei unbehandelten Patienten (n = 502) mit einem nicht resezierbaren Melanom getestet (3). Die Patienten bekamen entweder Dacarbazin oder Dacarbazin plus Ipilimumab in höherer Dosierung (10 mg/kg). Dacarbazin plus Ipilimumab verlängerte das mediane OS um 2,1 Monate im Vergleich zum Dacarbazin-Arm (11,2 vs. 9,1 Monate).

Die Aktivierung des Immunsystems durch Ipilimumab kann zu schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) führen. Gastrointestinale UAW sind häufig und Todesfälle aufgrund gastrointestinaler Perforation wurden beschrieben (2, 3). Auch immunvermittelte UAW der Leber, der Haut, des Nerven- und endokrinen Systems können lebensbedrohlich sein (2, 3). In der Zulassungsstudie wurden insgesamt 14 Todesfälle auf die Studienmedikation zurückgeführt, davon traten 12 unter Ipilimumab auf (3).

Im Rahmen der frühen Nutzenbewertung von Arzneimitteln ergibt sich für das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) ein beträchtlicher Zusatznutzen von Ipilimumab (6). Der Beschluss des Gemeinsamen Bundesauschusses (G-BA) über das Ausmaß des Zusatznutzens wird im August 2012 erwartet (7).

Die Arzneimittelkosten für Ipilimumab sind sehr hoch. In einer Dosierung von 3 mg/kg kostet eine Induktionstherapie für einen 70 kg schweren Patienten ca. 87.000 € (8).

Fazit: Ipilimumab verlängerte das Überleben von Patienten mit einem fortgeschrittenen Melanom im Vergleich zu einem experimentellen Impfstoff um 3,6 Monate, was angesichts der kurzen Lebenserwartung dieser Patienten (3-6 Monate) von Einzelnen als Gewinn empfunden werden kann. Dem Nutzen stehen jedoch UAW gegenüber, die häufig auftreten und lebensbedrohlich sein können. Wesentliche Fragen zur Therapie mit Ipilimumab sind noch ungeklärt, wie z.B. die optimale Dosierung und die Dauer der Therapie (9).

Literatur

1. AMB 2012, 46, 34.
2. Bristol-Myers Squibb:Fachinformation Yervoy^® 5 mg/ml, Stand Juli 2011.
3. European Medicines Agency(EMA): European public assessment report (EPAR) for Yervoy^®.   Letzter Zugriff: 31.5.2012.
4. Hodi, F., et al.: N.Engl. J. Med. 2010, 363, 711. ErratumN. Engl. J. Med. 2010, 363, 1290.
5. Bristol-Myers Squibb GmbH& Co.: Dossier zur Nutzenbewertung. Letzter Zugriff: 31.5.2012.
6. Institut für Qualität undWirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG):    Letzter Zugriff: 31.5.2012.
7. GemeinsamerBundesausschuss (G-BA): Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Ipilimumab. Letzter Zugriff:31.5.2012.
8. AkdÄ: Yervoy^®.Stand 28.11.2011. Letzter Zugriff: 28.5.2012.
9. Ludwig Boltzmann Institut2010: Letzter Zugriff: 31.5.2012.

Schlagworte zum Artikel:

Dacarbazin, Ipilimumab, Karzinome, Malignes Melanom, Melanom,

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Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Nutzenbewertung von Arzneimitteln 2014, 48, 70

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2012, 46, 72a

Neues onkologisches Arzneimittel: Ipilimumab (Yervoy®) 2012, 46, 43a

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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Tabelle 2C

Spätschäden von Zytostatika (Monate bis Jahre nach Applikation)

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Zytostatika sind Medikamente mit sehr geringem therapeutischem Index. Häufigkeit und Schweregrad ihrer unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) werden von verschiedenen Faktoren (z.B. Dosisintensität, d.h. applizierte Dosis pro Zeiteinheit, Applikationsform, zeitliche Abfolge der Applikation, Applikation als Mono- oder Polychemotherapie, Patientenmerkmale) bestimmt. Genaue Kenntnisse sind eine wichtige Voraussetzung, um UAW zu vermeiden bzw. zu verringern und somit Zytostatika in optimaler Dosierung sicher einzusetzen; diese betreffen die pharmakokinetischen (insbesondere Biotransformation und Elimination) sowie pharmakodynamischen Eigenschaften der Zytostatika (2-5), ihre möglichen Interaktionen mit gleichzeitig verabreichten Pharmaka (6, 7), aber auch die Berücksichtigung von Patientenmerkmalen, z.B. Leber- und Nierenfunktion, Knochenmarkreserve, vorausgegangene Chemo- und/oder Strahlentherapie, Begleiterkrankungen und die weitere Medikation (8, 9). Allerdings sind viele UAW der Zytostatika prinzipiell nicht zu vermeiden, da sie aus den pharmakologischen Wirkungen resultieren, z.B. zytotoxische Effekte durch Beeinträchtigung der DNS-, RNS- und/oder Proteinsynthese, Hemmung der Zellteilung, Auslösung von Apoptose. Die UAW können anhand ihres zeitlichen Auftretens unterteilt werden in sofort, früh, verzögert auftretende UAW und Spätschäden, die sich in der Regel erst nach Monaten bis Jahren manifestieren (4, 10; vgl. AMB 1983, 17, 57). In den Tab. 2A bis 2C sowie Tab. 3 sind die häufigen UAW zusammengestellt und zusätzlich seltene dann erwähnt, wenn sie eine besondere klinische Bedeutung haben (11). Wegen des großen Umfangs der Daten werden die Tab. 2C und 3 in der nächsten Ausgabe des AMB veröffentlicht. Myelosuppression und Schädigung der Schleimhäute im Bereich der Mundhöhle (Stomatitis) bzw. des Gastrointestinaltrakts (Mukositis) sind Folgen der antiproliferativen Wirkungen von Zytostatika auf normale Körperzellen mit hoher Teilungsrate (Tab. 2A). Schweregrad und Dauer dieser früh auftretenden UAW bestimmen die Intervalle, in denen Zytostatika verabreicht werden können. Sie sind abhängig vom Wirkungsmechanismus und Angriffspunkt der Zytostatika im ZeIlzyklus. So gibt es schnell einsetzende und rasch reversible Schädigungen nach S-Phase-spezifischen Zytostatika (z.B. Antimetaboliten) bzw. verzögert auftretende und gelegentlich lang anhaltende Schädigungen nach zyklusunspezifischen Zytostatika, die auch Zellen in der G₀-Phase erfassen (z.B. Alkylsulfonate). Bei den verzögert auftretenden UAW sind insbesondere toxische Effekte auf spezielle Organe (z.B. Kardio-, Neuro-, Nephro- und pulmonale Toxizität; Tab. 2B) zu beachten (12-17), die neben der Myelosuppression häufig dosislimitierend sind und bei Überschreiten einer kumulativen Gesamtdosis des jeweiligen Zytostatikums schwere, mitunter irreversible Organschäden zur Folge haben. Bei allen Zytostatika muß aufgrund des Wirkungsmechanismus mit embryotoxischen Wirkungen gerechnet werden. Eine Chemotherapie muß im 1. Trimenon der Schwangerschaft grundsätzlich vermieden werden und sollte bei Tumorerkrankungen, bei denen primär eine Chemotherapie indiziert ist, erst im 2. Trimenon begonnen werden (18).

Um UAW frühzeitig zu erkennen und ggf. die Dosierung von Zytostatika rechtzeitig individuell anpassen zu können, sind Kontrolluntersuchungen erforderlich (Blutbild mit Leukozyten, Differentialblutbild, Thrombozyten, Erythrozyten; Überprüfen der Leber-/Nierenfunktion, Elektrolyte, Harnsäure und ggf. auch Gerinnungsparameter). Der Umfang begleitender Untersuchungen (z.B. Echokardiographie, Lungenfunktion, Audiometrie, neurologische Untersuchung) richtet sich nach der Art der Behandlung und der spezifischen Toxizität der verwendeten Substanzen.

Basierend auf den langjährigen Erfahrungen mit Zytostatika wurden supportive Therapiekonzepte entwickelt (19-23), z.B. antiemetische Therapie (s. AMB 1997, 31, 93b und Tab. 3), Behandlung der Chemotherapie-induzierten Diarrhö (s. AMB 1998, 32, 1), empirische antimikrobielle Therapie bei Neutropenie mit Fieber (s. AMB 1996, 30, 9) sowie Prä- und Posthydratation kombiniert mit osmotischer Diurese bei Cisplatin. Diese Maßnahmen haben ebenso wie das Beachten spezieller Organtoxizitäten und das Einhalten kumulativer Gesamtdosen wesentlich dazu beigetragen, die UAW zu verringern und die Akzeptanz der Chemotherapie durch den Patienten zu verbessern. Die Intensivierung der Standard-Chemotherapie und der zunehmende Einsatz der Hochdosis-Chemotherapie haben das Interesse verstärkt auf zytoprotektive sowie sog. ”Rescue“-Substanzen gelenkt (s. AMB 1998, 32, 21a und 1999, 33, 6). Durch sie sollen normale Zellen, nicht aber die Tumorzellen, vor zytotoxischen Effekten geschützt und dadurch die Chemotherapie in der geplanten Dosisintensität bzw. in den gewünschten Zeitintervallen ermöglicht werden. Als etablierte zytoprotektive bzw. ”Rescue“-Substanzen gelten heute hämatopoetische Wachstumsfaktoren, Mesna und Kalziumfolinat (24-28). Andere Substanzen (z.B. Amifostin, Dexrazoxan) befinden sich noch in klinischer Erprobung (14, 28).

Literatur

1. Osieka, R., und Efferth, T.: In: Kompendium internistische Onkologle. Schmoll, H.-J., Höffken, K., Possinger, K. (Hrsg.). Springer, Berlin, 1996.
2. Chabner, B.A., et al.: In: The Pharmacological Basis of Therapeutics. Hardman, J.G., Limbird, L.E., Molinoff, P.B., Ruddon, R.W., Gilman, A.G. (Hrsg.). McGraw-Hill, New York, 1996.
3. Powis, G.: Cancer Treat. Rev. 1982, 9, 85.
4. Perry, M.C.: Semin. Oncol. 1982, 9, 1.
5. Kintzel, P.E., und Dorr, R.T.: Cancer Treat. Rev. 1995, 21, 33.
6. Balis, F.M.: Clin. Pharmacokinet. 1986, 11, 223.
7. Illiger, H.-J., und Bornmann, L.: In: Kompendium internistische Onkologie. Schmoll, H.-J., Höffken, K., Possinger, K. (Hrsg.). Springer, Berlin, 1996.
8. Gurney, H.: J. Clin. Oncol. 1996, 14, 2590.
9. Balducci, L., und Extermann, M.: Cancer 1997, 80, 1317.
10. Cerny, T., et al.: Schweiz. Med. Wochenschr. 1990, 120, 1353.
11. Ludwig, W.-D.: In: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Müller-Oerlinghausen, B., Lasek, R., Munter, K.-H., Düppenbecker, H. (Hrsg. für Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft). G. Fischer, Stuttgart, 1999 (im Druck).
12. Basser, R.L., und Green, M.D.: Cancer Treat. Rev. 1993, 19, 57.
13. Hochster, H., et al.: Curr. Opin. Oncol. 1995, 7, 304.
14. Singal, P.K., und lliskovic, N.: N. Engl. J. Med. 1998, 339, 900.
15. Cerny, T., und Meier, C.: Schweiz. Med. Wochenschr. 1989, 119, 1137.
16. Patterson, W. P., und Reams, G.P.: Semin. Oncol. 1992, 19, 521.
17. Kreisman, H., und Wolkove, N.: Semin. Oncol. 1992, 19, 508.
18. Spielmann, H., et al.: Arzneiverordnung in Schwangerschaft und Stillzeit. G. Fischer, Stuttgart, 1997.
19. Hesketh, P.J., et al.: J. Clin. Oncol. 1997, 15, 103.
20. Antiemetic Subcommittee of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer: Ann. Oncol. 1998, 9, 811.
21. Wadler, S., et al.: J. Clin. Oncol. 1998, 16, 3169.
22. Solide Tumoren. In: Therapie-Empfehlungen der lnternistischen Onkologie. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) (Hrsg.). Zuckschwerdt, München, 1998.
23. Bokemeyer, C., et al.: In: Kompendium internistische Onkologie. Schmoll, H.-J., Höffken, K., Possinger, K. (Hrsg.). Springer, Berlin, 1996.
24. ASCO Ad Hoc Colony-Stimulating Factor Guidelines Expert Panel: J. Clin. Oncol. 1994, 12, 2471.
25. ASCO Ad Hoc Colony-Stimulating Factor Guidelines Expert Panel: J. Clin. Oncol. 1996, 14, 1957.
26. Schuchter, L.M.: Oncology 1997, 11, 505.
27. Trotti, A.: Curr. Opin. Oncol. 1997, 9, 569.
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30. Bertelli, G.: Drug Saf. 1995, 12, 245.

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Fazit: Der Algorithmus ist sicherlich hilfreich für die individuelle Planung der antiemetischen Therapie bei speziellen Kombinationschemotherapien, wobei eine gering oder mäßig emetogene Chemotherapie (Stufe 1-3) nicht unbedingt die Gabe der sehr teuren Serotoninrezeptor-Antagonisten erfordert, sondern auch mit anderen Antiemetika (z.B. Benzamid, Metoclopramid oder Alizaprid plus Dexamethason) erfolgreich behandelt werden kann. Die Gültigkeit des Algorithmus für Protokolle, die nicht Cyclophosphamid enthalten, muß noch in zukünftigen Studien überprüft werden.

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