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Kardiovaskuläre Risiken von NSAID, einschließlich Coxiben: Eine Netzwerk-Metaanalyse

Wir haben wiederholt über Risiken bei Einnahme von Coxiben und konventionellen NSAID berichtet (1-5). Den meisten unserer Leser wird noch die Marktrücknahme von Rofecoxib im Jahr 2004 wegen vermehrter Herzinfarkte im Vergleich mit Plazebo in Erinnerung sein. 2007 ist auch Lumiracoxib bald nach seiner Zulassung wegen erhöhter Lebertoxizität vom Markt genommen worden (4). Es hätte gar nicht zugelassen werden dürfen.

Im BMJ veröffentlichten jetzt S. Trelle et al. aus Bern (5) eine umfangreiche Vergleichsstudie zu kardiovaskulären Risiken, die mit längerfristiger Einnahme von Coxiben und konventionellen NSAID assoziiert sind. Sie nennen ihre methodisch komplizierte Studie eine Netzwerk-Metaanalyse. Insgesamt wurden nach Sichtung aller publizierten, zum Teil auch von Hersteller-Firmen angeforderter unveröffentlichter Studien, 31 ausgewertet, die mindestens 100 Patienten-Benutzer-Jahre und ein definiertes Minimum kardiovaskulärer Ereignisse aufweisen mussten. Insgesamt wurden 116.429 Patienten mit 115.000 Patientenjahren analysiert, d.h. die durchschnittliche Studiendauer betrug knapp ein Jahr.

Bei sieben Substanzen reichte die Datenlage aus: Celecoxib, Diclofenac, Etoricoxib, Ibuprofen, Lumiracoxib, Naproxen und Rofecoxib. Nur für vier dieser Substanzen lagen Vergleichsstudien mit Plazebo mit ausreichender statistischer „Power” vor (Celecoxib, Lumiracoxib, Naproxen und Rofecoxib). Die anderen Substanzen waren aber alle mit einer oder mehreren der zuletzt genannten Arzneimittel verglichen worden, so dass aus diesem raffinierten Netzwerk mit einer gewissen Vorsicht plausible Rückschlüsse auf ein „Abschneiden” im Vergleich mit Plazebo gezogen werden können. Obwohl gastrointestinale UAW ein wichtiges Thema bei Anwendung dieser Substanzklassen sind, beschränkte sich die Netzwerk-Metaanalyse auf den Vergleich der Risiken für die kardiovaskulären Ereignisse: Myokardinfarkt, Schlaganfall, Tod durch kardiovaskuläre (KV) Ursache, Tod jeder Ursache und „Zusammengefasste Ereignisrate”, letztere nach der APTC-Methodik (8).

Insgesamt war die Anwendung von Naproxen mit der geringsten KV-Ereignisrate assoziiert. (s. Tab. 1). Das nicht mehr auf dem Mark befindliche Rofecoxib war mit einem signifikant erhöhten Risiko für Herzinfarkt, Tod jeder Ursache und zusammengefasster Ereignisse assoziiert. Lumiracoxib war signifikant mit vermehrt Schlaganfällen und zusammengefassten Ereignisraten und nicht signifikant, aber hoch suspekt, mit vermehrten Schlaganfällen, Tod jeder und Tod durch KV-Ursache assoziiert. Diese Substanzen brauchen uns prospektiv keine Sorgen mehr zu machen. Sie sind nicht mehr auf dem Markt.

Das sehr viel verordnete konventionelle NSAID Diclofenac war jedoch auch mit einem signifikant erhöhten Schlaganfall-Risiko assoziiert, ebenso mit einem signifikant erhöhtem Risiko für KV-Tod und Tod jeder Ursache. Ibuprofen kommt etwas besser weg, obwohl es ebenfalls mit signifikant vermehrt Schlaganfällen und einer signifikant erhöhten Inzidenz zusammengefasster Ereignisse nicht gut abschneidet. Das immer noch viel beworbene Celecoxib verfehlt bei KV- Tod und Tod jeder Ursache und zusammengefasster Ereignisrate knapp das Signifikanzniveau. Etoricoxib ist mit einer signifikant erhöhten KV-Letalität und mit nicht-signifikant erhöhten Risiken für Schlaganfall und für Tod jeder Ursache assoziiert.

Die Ergebnisse sind Studie für Studie gut dokumentiert. Die Autoren deklarieren, keine Honorare von Herstellern bekommen zu haben. Sie beklagen, von der Firma Merck (USA) keine unveröffentlichten Sicherheits-Daten zu Rofecoxib und dem noch auf dem Markt befindlichen Etoricoxib erhalten zu haben. Die Arbeit  wurde von der Schweizer National Science Foundation finanziert.

Obwohl diese Netzwerk-Analyse ohne das Vorliegen direkter Vergleiche aller Substanzen mit Plazebo gewisse Schwächen hat, die die Autoren selbst erwähnen, betrachten wir sie als ein wichtiges Warnsignal gegen die unkritische oder zu großzügige Verordnung von Coxiben, aber auch von Diclofenac und Ibuprofen, bei älteren Menschen mit erkennbarem kardiovaskulären Risiko.

Ältere Menschen mit Arthrosen und anderen schmerzhaften Skelett- und Muskelbeschwerden, die mit diesen Arzneimitteln behandelt werden, haben oft auch ein erhöhtes KV-Risiko, so dass die Dauertherapie generell problematisch ist. Im Zweifelsfall sollte immer zunächst eine Physiotherapie versucht werden. Die Dosierung der besprochenen Substanzen muss individualisiert werden. In Studien sind Coxibe mehrfach mit viel zu hohen Dosen Diclofenac (150 mg/d) verglichen worden (6; vgl. 3), was möglicherweise zum schlechten Abschneiden dieses stark wirksamen NSAID beigetragen hat.

Die Arbeit von Trelle et al. (5) wird im gleichen Heft des BMJ von W.A. Ray aus Nashville, USA kommentiert (7). Als Alternativen zu NSAID und Coxiben erwähnt er Paracetamol und bei ausgewählten Patienten niedrig dosiert Opiate. Ersteres ist aber bei Arthrosen wenig wirksam und letztere sind mit anderen Problemen behaftet. Die sehr unterschiedlichen Preise der Substanzgruppen sind bei diesen differenzialtherapeutischen Überlegungen nicht in Erwägung gezogen worden.

Fazit: Nicht nur die vom Markt genommenen Coxibe Rofecoxib und Lumiracoxib sind mit einem erhöhten kardiovaskulären (Lumiracoxib auch mit einem hepatotoxischen) Risiko assoziiert. Auch die konventionellen NSAID Diclofenac und Ibuprofen teilen dieses Risiko. Naproxen scheint das geringste kardiovaskuläre Risiko zu haben. Generell sollten Coxibe und NSAID nur bei richtiger Indikation, in individueller Dosierung und, wenn möglich, nur bei Bedarf eingenommen werden.

Literatur

1. AMB 2005, 39,38b.
2. AMB 2006, 40,15.
3. AMB 2007, 41,06.
4. AMB 2007, 41,95a.
5. Trelle, S.,et al.: BMJ 2011, 342, c7086.
6. Cannon,C.P., et al. (MEDAL = Multinational Etoricoxib and DiclofenacArthritis Long-term programme): Lancet 2006, 368, 1771.
7. Ray, W.A.:BMJ 2011, 342, c6618.
8. AntiplateletTrialists’ Collaboration: BMJ 1994, 308, 81.

Schlagworte zum Artikel:

Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Apoplektischer Insult, Celecoxib, COX-2-Hemmer, Coxibe, Diclofenac, Etoricoxib, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Ibuprofen, Koronare Herzkrankheit, Lumiracoxib, MEDAL-Programm, Myokardinfarkt, Naproxen, Nichtsteroidale Antiphlogistika, NSAID, Rofecoxib, Schlaganfall, Zyklooxygenase-2-Hemmer,

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Die Coxibe sind mit der Annahme entwickelt worden, die Häufigkeit und Schwere der bekannten gastrointestinalen Nebenwirkungen konventioneller NSAIDs vor allem bei der Behandlung chronischer rheumatischer Erkrankungen senken zu können. Die COX-2-Selektivität kann bei der Behandlung chronischer rheumatischer Erkrankungen von Vorteil sein, weil eine COX-1-Hemmung, die bei den herkömmlichen, nicht-COX-2-selektiven NSAID als eine Ursache gastrointestinaler Schädigungen und Komplikationen angesehen wird, nur gering ausgeprägt ist oder fehlt.

Klinische und epidemiologische Studien, deren Ergebnisse nach der Zulassung von Rofecoxib oder Celecoxib veröffentlicht wurden, sowie Einzelfallberichte zu den Coxiben haben den Verdacht aufkommen lassen, daß der gastrointestinale Sicherheitsvorteil der Coxibe geringer ist als zunächst angenommen und daß zusätzlich ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen, einschließlich Herzinfarkten und Schlaganfällen, besteht. Außerdem wurden Einzelfälle von schweren Hautreaktionen bekannt. Wegen der inzwischen hohen Anwendungshäufigkeit der Coxibe, des Schweregrads der möglichen gastrointestinalen und kardiovaskulären Schädigungen und Komplikationen und der daraus resultierenden Bedeutung für die öffentliche Gesundheit bestand ein hohes Interesse an einer umfassenden Neubewertung von Nutzen und Risiken aller Coxibe-haltigen Arzneimittel (zu unserer klinischen Einschätzung s.a. 1-5). Diese wurde in den letzten zwei Jahren unter Federführung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) auf europäischer Ebene in Kooperation mit allen damaligen EU-Mitgliedstaaten vorgenommen.

In die Bewertung wurden die verfügbaren Daten aus präklinischen Untersuchungen mit allen genannten Coxiben und Ergebnisse aus veröffentlichten und unveröffentlichten klinischen oder epidemiologischen Studien einbezogen, welche vor allem für Rofecoxib und Celecoxib vorliegen. Einzelfallberichte aus den bestehenden Spontanmeldesystemen ergaben für die zugelassenen Coxibe zusätzliche Informationen zu Schweregrad und Risikofaktoren gastrointestinaler und kardiovaskulärer Nebenwirkungen sowie zu den schweren Hautreaktionen. Die wissenschaftliche Neubewertung fand ihren Abschluß in einem Gutachten des Arzneispezialitätenausschusses (CPMP) der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMEA), das dieser im November 2003 als Empfehlung an die Europäische Kommission abgegeben hat.

· Die Anwendung aller Coxibe ist mit einem für die Mehrzahl der Coxibe dosisabhängigen Risiko für das Auftreten von gastrointestinalen Nebenwirkungen, einschließlich solcher mit schwerem, auch tödlichem Verlauf verbunden. Das relative Risiko hierfür ist niedriger als bei Anwendung einiger herkömmlicher NSAID. Die Risikounterschiede fallen bei einem Vergleich mit NSAID mit bekannt hohem Potenzial für gastrointestinale Komplikationen (z.B. Naproxen) deutlich und zu Gunsten der Coxibe aus. Im Vergleich mit anderen NSAID (z.B. Diclofenac, Ibuprofen) sind sie jedoch geringer ausgeprägt bzw. ist das Risiko für schwere gastrointestinale Schädigungen (Perforationen, Ulzera, Blutungen) vergleichbar. Patienten mit Risikofaktoren für das Auftreten gastrointestinaler Komplikationen (z.B. höheres Lebensalter, frühere gastrointestinale Schädigung) sind mehr gefährdet, und die Anwendung von Coxiben sollte, wie die von konventionellen NSAID, bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen. Dies gilt auch für Patienten, die Azetylsalizylsäure (ASS) in niedriger Dosis zur Herzinfarktprophylaxe oder die sonst zusätzlich konventionelle NSAID anwenden.

· Die Ergebnisse aus klinischen Studien haben erkennen lassen, daß die Anwendung von einigen Coxiben im Vergleich zu konventionellen NSAID (Rofecoxib oder Etoricoxib vs. Naproxen bzw. tendenziell Celecoxib vs. Naproxen oder Diclofenac) mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Herzinfarkten verbunden sein kann. Das Risiko für eine Blutdruckerhöhung scheint dem der konventionellen NSAID zu entsprechen. Deshalb ist bei der Anwendung selektiver COX-2-Hemmer, insbesondere bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit in der Vorgeschichte, Vorsicht geboten. Eine Verschlechterung der spezifischen klinischen Symptome bei solchen Patienten kann entsprechende Maßnahmen oder ein Absetzen der Behandlung mit Coxiben erforderlich machen.

· Sehr selten treten bei Anwendung der Coxibe schwere Hautreaktionen auf (toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema exsudativum multiforme). Nach Anwendung aller Coxibe wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Anaphylaxie, Angioödem) beobachtet. Da Celecoxib, Valdecoxib und Parecoxib in ihrem Molekül eine Sulfonamidstruktur aufweisen, sind Patienten mit Sulfonamidallergie einem erhöhten Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen ausgesetzt.

Das BfArM macht auf die Ergebnisse der Nutzen/Risiko-Bewertung für die Coxibe und die daraus resultierenden neuen Produktinformationen aufmerksam. Es ist wichtig, daß die Fachkreise die Hinweise bei der Verordnung oder Abgabe von Coxiben berücksichtigen. Obwohl mit der Umsetzung der nunmehr abgeschlossenen Neubewertung ein aktueller Kenntnisstand in den Zulassungen der einbezogenen Arzneimittel abgebildet ist, ist die Beurteilung des Stellenwertes der Coxibe in der Behandlung chronischer rheumatischer Erkrankungen bzw. von Schmerzzuständen weiterhin nicht abgeschlossen.

Das BfArM und die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft bitten nach wie vor um Berichte über Verdachtsfälle unerwünschter Wirkungen, vor allem über solche am Gastrointestinaltrakt, im Herz-Kreislauf-System, an der Niere und an der Haut. Dabei sind Schweregrad und Risikofaktoren, die im Einzelfall bestanden haben, von besonderem Interesse und sollten so gut wie möglich dokumentiert werden. Warenzeichen: Celecoxib = Celebrex^®; Etoricoxib = Arcoxia^®; Parecoxib = Dynastat^®; Rofecoxib = Vioxx^®; Valdecoxib = Bextra^®.

Anmerkung der Redaktion: Diese behördliche Risikoanalyse ist kurz vor der Marktrücknahme von Rofecoxib veröffentlicht worden. Sie behält trotzdem ihre Bedeutung, denn sie kommt zu dem Schluß, daß das Profil der UAW bei allen Coxiben ähnlich ist. Wenn eine Substanz aus dem Handel gezogen wird, weil sie wegen UAW aufgefallen ist, darf sie nach unserer Meinung nicht vorbehaltlos durch eine andere, weniger lang erprobte aus der selben Gruppe ersetzt werden, wie jetzt von MSD Sharp & Dohme angekündigt. Nicht oberflächliche Hysterie bezüglich einer Substanz ist angezeigt, sondern tiefgreifende Skepsis gegenüber allen Coxiben.

Literatur

1. AMB 2000, 34, 73.
2. AMB 2001, 35, 38a.
3. AMB 2002, 36, 41.
4. AMB 2003, 37, 1.
5. AMB 2004, 38, 62

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