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Wie steht es denn um Ihren Notfallkoffer?

Fazit: Für die Zusammenstellung eines Notfallkoffers gibt es keine allgemeinen Vorschriften, sondern nur Empfehlungen, z.B. des Hausärzteverbandes oder der Kassenärztlichen Vereinigung. Ratsam ist, nur solche Arzneimittel vorzuhalten, die einen erwiesenen Nutzen bei ausreichender Sicherheit haben und mit deren Anwendung der Bereitschaftsarzt persönliche Erfahrung hat. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Notfallkoffer, Arzneimittel, Medikamente, Notfallmedikamente, ASS, Atropin, Butylscopolamin, Cetririzin, Clemastin, Diazepam, Dimenhydrinat, Furosemid, Glukose, Haloperidol, Heparin, Ibuprofen, Lorazepam, Metamizol, Metoclopramid, Midazolam, Morphinsulfat, NaCl, Nitrendipin, Nitro-Spray, Pantoprazol, Paracetamol, Prednisolon, Procain, Promethazin, Reproterol, Risperidon, Salbutamol Dosieraerosol, Suprarenin, Terbutalinsulfat, Tilidin/Naloxon, Tramadol,

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Verpönt wie das Rauchen an Bord von Flugzeugen? 2016, 50, 16DB01

Preisunterschiede bei onkologischen Arzneimitteln – neue Instrumente zur Preisregulierung sind gefragt 2016, 50, 01

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Online-Arzneimittelhandel: höhere Sicherheit für Patienten durch verpflichtendes EU-Sicherheitslogo 2015, 49, 87

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Adhärenz zu den neuen Antikoagulanzien (NOAK) am Beispiel Dabigatran 2015, 49, 44

Neue onkologische Arzneimittel: Rechtfertigt der Nutzen die exorbitanten Preise? 2015, 49, 40DB01

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Antikoagulation bei Vorhofflimmern: Schluss mit dem perioperativen „Bridging“?

Fazit: Bei jedem fünften Patienten mit oraler Antikoagulation bei Vorhofflimmern stellt sich einmal im Jahr die Frage, ob diese Therapie wegen eines operativen Eingriffs unterbrochen werden soll bzw. darf. Die BRIDGE-Studie zeigt, dass das übliche perioperative Bridging mit niedermolekularem Heparin zu signifikant mehr Blutungen führt (Relatives Risiko: 2,4 für Major- und 1,7 für Minor-Blutungen), ohne dass thromboembolische Ereignisse verhindert werden. Somit sollte bei Patienten mit niedrigem Thromboembolierisiko das perioperative Bridging nicht mehr routinemäßig durchgeführt, sondern die orale Antikoagulation (hier Warfarin) einfach pausiert werden… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Absolute Arrhythmie, Vorhofflimmern, Herzrhythmusstörungen, Rhythmusstörungen, BRIDGE-Studie, Antikoagulanzien, Thromboembolie, Warfarin, Phenprocoumon, Heparin, Bridging, Apoplektischer Insult, Schlaganfall, Hirninfarkt,

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Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2015, 49, 47

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Leserbrief: Vorhofflimmern: ASS ist keine Alternative zu oralen Antikoagulanzien bei hochbetagten Menschen mit Sturzgefahr 2015, 49, 23

Amiodaron in Kombination mit Antikoagulanzien in der ARISTOTLE-Studie (Apixaban vs. Vitamin-K-Antagonist) 2015, 49, 12

Kardioversion bei Vorhofflimmern: Strategien, Erfolgsraten, Risiken 2015, 49, 05

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*Absolute Arrhythmie, Antikoagulation, Schluss mit dem perioperativen Bridging? BRIDGE-Studie *Vorhofflimmern, Antikoagulation, Schluss mit dem perioperativen Bridging? BRIDGE-Studie *Herzrhythmusstörungen, Vorhofflimmern, Antikoagulation, Schluss mit dem perioperativen Bridging? BRIDGE-Studie *Rhythmusstörungen, Vorhofflimmern, Antikoagulation, Schluss mit dem perioperativen Bridging? BRIDGE-Studie *BRIDGE-Studie, Antikoagulation bei Vorhofflimmern, Schluss mit dem perioperativen Bridging? *Antikoagulanzien, Antikoagulation bei Vorhofflimmern, Schluss mit dem perioperativen Bridging? BRIDGE-Studie *Thromboembolie, Antikoagulation bei Vorhofflimmern, Schluss mit dem perioperativen Bridging? BRIDGE-Studie *Warfarin, Antikoagulation bei Vorhofflimmern, Schluss mit dem perioperativen Bridging? BRIDGE-Studie *Phenprocoumon, Antikoagulation bei Vorhofflimmern, Schluss mit dem perioperativen Bridging? BRIDGE-Studie *Heparin, Antikoagulation bei Vorhofflimmern, Schluss mit dem perioperativen Bridging? BRIDGE-Studie *Bridging, Antikoagulation bei Vorhofflimmern, Schluss mit dem perioperativen Bridging? BRIDGE-Studie *Apoplektischer Insult, Antikoagulation bei Vorhofflimmern, Schluss mit dem perioperativen Bridging? BRIDGE-Studie *Schlaganfall, Antikoagulation bei Vorhofflimmern, Schluss mit dem perioperativen Bridging? BRIDGE-Studie *Hirninfarkt, Antikoagulation bei Vorhofflimmern, Schluss mit dem perioperativen Bridging? BRIDGE-Studie

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Perioperatives Arzneimittelmanagement: Hemmung der Thrombozytenfunktion bei kardiovaskulären Krankheiten

Viele Patienten, die operiert werden müssen, haben kardiovaskuläre Krankheiten und erhalten deswegen Hemmer der Thrombozytenfunktion. Speziell Patienten, bei denen Gefäßoperationen geplant sind, und Diabetiker haben häufig eine Koronare Herzkrankheit (KHK; Prävalenz 30-50%; 1). Die meisten erhalten Azetylsalizylsäure (ASS) zur Sekundärprophylaxe, einige auch eine duale Hemmung der Thrombozytenfunktion mit ASS plus Clopidogrel (Iscover^®, Plavix^®), so z.B. die Mehrzahl der Patienten mit koronaren Stents. Es wird hier nur Clopidogrel genannt. Die Aussagen sind aber auf den zweiten zugelassenen ADP-Blocker Prasugrel (Efient^®) übertragbar. Etwa 5% der Stent-Patienten werden innerhalb eines Jahres nach der Implantation operiert (nicht am Herzen; 2). Bei ihnen stellt sich jeweils die Frage, ob die bestehende Hemmung der Thrombozytenfunktion ohne zu große kardiale Risiken pausiert werden kann, um das perioperative Blutungsrisiko zu minimieren.

Die Diskussion um dieses Thema offenbart Konflikte zwischen Chirurgen, Internisten und Neurologen wegen ihrer sehr unterschiedlichen Sichtweise auf die Problematik.

Operationen unter ASS erhöhen den Blutverlust um etwa 20-30% und unter dualer Hemmung der Thrombozytenfunktion (ASS plus Clopidogrel) um 50% (3). Letzteres führt auch zu einem erhöhten Transfusionbedarf. Die meisten Chirurgen fürchten die intra- und postoperativen Blutungen und ihre Folgen und wünschen sich daher eine rechtzeitige ASS- bzw. Clopidogrel-Pause. Die Einbestellung zur Operation ist daher in aller Regel mit dem Hinweis verbunden, alle Gerinnungshemmer bzw. ASS und Clopidogrel abzusetzen.

Dieses automatisierte Vorgehen ist jedoch in bestimmten Konstellationen gefährlich und manchmal sogar fahrlässig. Einerseits, weil das Absetzen der Plättchenhemmer zu einer verstärkten Aktivierung der Thrombozyten im Sinne eines Rebounds führen kann (4), andererseits, weil Patienten schwerwiegende Komplikationen erleiden können, wenn ihr kardiovaskuläres Grundrisiko perioperativ unterschätzt wird.

Um zu entscheiden, ob bei kardiovaskulär kranken Patienten perioperativ die medikamentöse Hemmung der Thrombozytenfunktion pausiert werden darf, müssen drei Fragen beantwortet werden:

1.      Wie dringlich ist die geplante Operation?

2.      Wie wichtig ist die Hemmung der Thrombozytenfunktion für den Patienten?

3.      Wie groß ist das Blutungsrisiko bei der geplanten Operation?

Diese Fragen können in der Regel nicht von einer Disziplin allein beantwortet und entschieden werden. Die Kommunikation zwischen Chirurgen, Internisten, Neurologen und Anästhesisten ist unabdingbar.

Zu Frage 1 (Dringlichkeit): Bei geplanten, nicht-kardialen Operationen sind drei Dringlichkeitsstufen zu unterscheiden: Notfalleingriffe, dringliche Eingriffe und elektive Eingriffe (s. Abb. 1). Bei Notfalleingriffen (vitale Indikation) erübrigt sich die Frage nach dem Absetzen der Plättchenhemmung. In der Regel dauert es fünf Tage bis sich der Thrombozytenpool zur Hälfte mit funktionstüchtigen Plättchen erneuert hat. Da es keine Möglichkeit zur Antagonisierung gibt, muss bei diesen Patienten bei Blutungskomplikationen auf Thrombozytenkonzentrate zurückgegriffen werden.

Elektive Eingriffe sind bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko innerhalb bestimmter kritischer Zeitintervalle nach Stent-Implantation oder Myokardinfarkt (s.u.) unbedingt zu vermeiden. Sie müssen auf einen späteren Zeitpunkt verschoben werden. Nur bei niedrigem kardiovaskulärem Risiko darf elektiv operiert und die Hemmung der Thrombozytenfunktion pausiert werden.

Bei dringlichen Eingriffen ist naturgemäß der Diskussionsbedarf am größten. Dabei handelt es sich meistens um unvorhergesehene Eingriffe, wie Resektion neu entdeckter Tumore, operative Versorgung von Frakturen, Polypektomien, größere Zahneingriffe u.ä. Diese Operationen sollten so spät wie möglich nach dem kardiovaskulären Ereignis (Schlaganfall, Myokardinfarkt, Stent-Implantation) und zumindest unter ASS-Schutz erfolgen. Bei einzelnen Patienten kann sogar eine überbrückende Behandlung („Bridging”) mit reversiblen GP-IIb/IIIa-Blockern (Tirofiban = Aggrastat^®, Eptifibatid = Integrilin^®) versucht werden. Solche Eingriffe sollten generell nur in der Nähe eines Katheterzentrums mit 24-h Bereitschaft vorgenommen werden.

Heparine sind kein Ersatz für Thrombozytenfunktionshemmer! Ein „Bridging” mit niedermolekularem Heparin nach dem Absetzen von ASS und/oder Clopidogrel ist zwar vielerorts üblich, jedoch als Ersatz wirkungslos und daher riskant (4, 5).

Zu Frage 2 (individuelle Wichtigkeit der Thrombozytenhemmung): Die zweite Frage ist nach dem jeweiligen individuellen kardiovaskulären Grundrisiko zu stellen, weil sich hieraus die Notwendigkeit zur Hemmung der Thrombozytenfunktion ableitet.

OP-Kandidaten mit niedrigem kardiovaskulärem Grundrisiko sind solche, die noch nie ein kardiales oder neurologisches Ereignis hatten (Primärprävention) oder die nach einem kardialen Ereignis längere Zeit (mindestens ein Jahr, besser noch länger) klinisch stabil waren. Bei dieser Konstellation können Thrombozytenfunktionshemmer mit vertretbarem Risiko pausiert werden. Eine Ausnahme sind Patienten mit einem Medikamenten-beschichteten Stent (Drug Eluting Stent = DES), da sich dieser auch noch nach Jahren thrombotisch verschließen kann. Diese Patienten sollten immer unter ASS-Schutz operiert werden.

OP-Kandidaten mit hohem kardiovaskulärem Grundrisiko sind solche, die innerhalb des zurückliegenden Jahres ein Akutes Koronarsyndrom (ACS) erlitten oder einen koronaren Stent erhalten haben. Dabei gilt: je näher das Ereignis zurückliegt, desto höher das Risiko. Wenn z.B. Patienten innerhalb der ersten vier Wochen nach Stent-Implantation operiert (nicht am Herzen) werden müssen, ist die kardiale Komplikationsrate (Myokardinfarkt, Re-PTCA, Stent-Thrombose, Tod) enorm hoch (30-50%), selbst wenn die OP unter dualer Hemmung der Thrombozytenfunktion erfolgt (3). In dieser Zeit sind daher nur Notfalleingriffe mit vitaler Indikation zulässig. Das kardiale Risiko sinkt bei unbeschichteten Stents (Bare metal Stents = BMS) nach drei Monaten auf < 5%; bei DES bleibt es mindestens ein Jahr lang bei > 10%. In dieser Zeit dürfen dringliche Operationen nach strenger Indikationsstellung durchgeführt werden, aber nur unter fortlaufender Hemmung der Thrombozytenfunktion (mindestens ASS). Einzige Ausnahmen sind OP mit sehr hohem Blutungsrisiko (s.u.).

Die am meisten gefürchtete Komplikation einer ASS/Clopidogrel-Pause ist die Stent-Thrombose. Diese ist mit einer Letalität von 20-45% und sehr hoher Morbidität (Herzinsuffizienz, ventrikuläre Arrhythmien) verbunden (1, 2). Risikofaktoren für eine Stent-Thrombose sind komplexe Koronarinterventionen und komplexe anatomische Gefäßverhältnisse, hohes Alter, Diabetes, Niereninsuffizienz, niedrige linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), Blutdruckabfall bei der Operation und – weitaus am bedeutsamsten – das frühzeitige Beenden der Thrombozytenhemmung (90-fache Erhöhung des Risikos; 6). Daher gilt: hat ein Patient weniger als drei Monate zuvor einen BMS oder weniger als 12 Monate zuvor einen DES erhalten, sollte er, wenn irgendwie vertretbar, nicht operiert werden. Dies gilt auch für Patienten, die weniger als sechs Wochen zuvor einen Myokardinfarkt, eine koronare Intervention (PCI) ohne Stent oder einen Schlaganfall hatten.

Die Konsequenzen einer Blutung im Operationsgebiet sind klinisch als weniger bedeutsam einzustufen als eine Stent-Thrombose oder ein Reinfarkt. Jenseits der genannten Zeiten (also > sechs Wochen nach Myokardinfarkt, > drei Monate nach BMS oder > zwölf Monate nach DES) sollte die Operation unbedingt unter ASS-Schutz erfolgen.

Nach perioperativer ASS- und/oder Clopidogrel-Pause ist diese Therapie zum frühest möglichen Zeitpunkt wieder aufzunehmen (je nach Wundverhältnissen). Wahrscheinlich ist es sogar vorteilhaft, mit einer „loading dose” zu beginnen.

Zu Frage 3 (Blutungsrisiko): Dieses hängt von verschiedenen Faktoren ab, nicht nur von der Begleitmedikation (Thrombozytenfunktionshemmer, SSRI, Gingko-Präparate u.a.). Operationsfeld, Operationstaktik und -geschick, Übersichtlichkeit und Komprimierbarkeit im Blutungsbereich sind ebenso bedeutsame Faktoren. Daher sollten bei Risikopatienten (s.o.) nur erfahrene Operateure und schonende Techniken eingesetzt werden. Auf konsequente Blutstillung ist zu achten. Thrombozytenkonzentrate und Gerinnungsfaktoren können bei starken Blutungen indiziert sein.

Es gibt keine Übereinkunft darüber, welche Operationen als besonders blutungsriskant anzusehen sind und welche weniger. In vielen Publikationen wird folgende Einteilung vorgenommen:

Ein geringes Blutungsrisiko bzw. gut komprimierbare Blutungen mit sehr seltenem Transfusionsbedarf haben kleinere orthopädische, HNO-, dermatologische, plastische, Gefäß- und allgemeinchirurgische Operationen sowie Endoskopien mit Biopsie, OP der vorderen Augenkammer (Katarakt) und zahnchirurgische Eingriffe. Diese Eingriffe können recht sicher unter Thrombozytenfunktionshemmern erfolgen.

Ein mittleres Blutungsrisko (gelegentlicher bis regelmäßiger Transfusionsbedarf; in aller Regel stillbare Blutungen) findet sich bei Eingriffen in der Viszeralchirurgie (Schilddrüse, Leber, Pankreas), der Herzchirurgie, der großen orthopädischen Chirurgie, bei HNO- und rekonstruktiven Eingriffen, der endoskopischen Urologie und bei endoskopischer Polypektomie. Bei diesen Operationen ist eine duale Plättchenhemmung sehr riskant und sollten deshalb verschoben werden bis sie nicht mehr erforderlich ist.

Ein sehr hohes Blutungsrisiko findet sich bei Eingriffen der intrakraniellen Neurochirurgie, der Spinalkanal-Chirurgie und bei Operationen an den Sinnesorganen, besonders der hinteren Augenkammer (Glaukom). Diese Eingriffe sollten wegen der hohen Gefahr bleibender Schäden durch eine Blutung generell ohne Plättchenhemmer durchgeführt werden. Solche „ungeschützten” Eingriffe sollten jedoch nur an Zentren mit 24-Stunden-Katheterbereitschaft vorgenommen werden, um bei einem postoperativen akuten Koronarsyndrom sofort intervenieren zu können.

Ein Entscheidungsalgorithmus für Patienten mit hohem und mittlerem kardiovaskulärem Risiko wird in Abb. 1 vorgeschlagen.

Literatur

1. ACC/AHA 2007 Guidelines on Perioperative Cardiovascular Evaluation and Care for Noncardiac Surgery: Circulation 2007, 116, e418. Erratum: Circulation 2008, 117, e154 und 2008,118, e143.
2. Vicenzi, M.N., et al.: Br. J. Anaesth. 2006, 96, 686.
3. van Kuijk, J.P., et al.: Am. J. Cardiol. 2009, 104, 1229.
4. Möllmann, H., et al.: Clin. Res. Cardiol. 2009, 98, 8.
5. Chou, S., et al.: Rev. Cardiovasc. Med. 2009, 10, 209.
6. Iakovou, I., et al.: JAMA 2005, 293, 2126.

Schlagworte zum Artikel:

Acetylsalicylsäure, Angina pectoris, Arzneimittel, Azetylsalizylsäure, Blutungsrisiko, Bridging, Clopidogrel, Eptifibatid, GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten, GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Blocker, Heparin, Herzinfarkt, Koronare Herzkrankheit, Medikamente, Myokardinfarkt, Operationen, Operationen, Prasugrel, Stents, Thrombozytenaggregationshemmer, Tirofiban,

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Jahrgang 46 Nr. 01 Januar 2012

• Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010
• Niedermolekulares Heparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus – keine Senkung der Letalität
• Akute infektive Endokarditis mit Herzklappenfehler und Herzinsuffizienz: früher chirurgischer Klappenersatz?
• Biosimilars aus China und Indien
• Notfall-Hospitalisierungen wegen unerwünschter Arzneimittelereignisse
• Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Bewertung neuer Arzneimittel
• Leserbrief: Lungenkrebs-Screening mit Niedrigdosis-CT bei Risikopatienten?
• In eigener Sache
• Klinikärzte und Hausärzte – ein verrücktes Paar?

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Niedermolekulares Heparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus – keine Senkung der Letalität

Venöse Thromboembolien sind eine gefürchtete Komplikation bei Patienten, die im Krankenhaus behandelt werden (1). Es wird geschätzt, dass ohne medikamentöse Thromboseprophylaxe 10-20% der internistischen und 40-60% der Patienten nach größeren orthopädischen Eingriffen eine tiefe Beinvenenthrombose entwickeln (2). Bei beiden Patientengruppen kann diese Komplikation durch eine medikamentöse Thromboseprophylaxe vermindert werden (2, 3), bei chirurgischen Patienten darüber hinaus auch Lungenembolien und Todesfälle unterschiedlicher Ursachen (4). Eine Metaanalyse von fünf Studien ergab Hinweise, dass durch die medikamentöse Thromboseprophylaxe bei internistischen Patienten zwar die Zahl von Lungenembolien gesenkt werden kann, nicht aber die der Todesfälle (5). Trotz dieser nicht eindeutigen Datenlage empfehlen die meisten Richtlinien eine Thromboseprophylaxe bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus (2, 6). In einer aktuellen Studie wurde nun der wichtigen Frage nachgegangen, ob durch eine medikamentöse Thromboseprophylaxe bei akut kranken internistischen Krankenhauspatienten Todesfälle verringert werden (7).

Hierzu wurden multizentrisch 8.307 internistisch kranke Patienten in zwei Gruppen randomisiert und doppeltblind prospektiv mit dem niedermolekularen Heparin Enoxaparin (40 mg/d s.c.) plus Kompressionstrümpfen bzw. mit Plazebo plus Kompressionsstrümpfen 10 ± 4 Tage lang behandelt. Die Patienten waren 40 Jahre oder älter und lebten in China, Indien, Korea, Malaysia, Mexiko, den Philippinen und Tunesien. Sie litten an dekompensierter Herzinsuffizienz, schweren systemischen Infektionen aber auch Krebserkrankungen. Der primäre Endpunkt der Studie war Tod während 30 Tagen nach Beginn der Teilnahme. Der primäre Sicherheitsendpunkt der Intervention war das Auftreten großer Blutungen während der Behandlung bis zu 48 Stunden danach.

Die Letalität innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Intervention war 4,9% in der Enoxaparin- und 4,8% in der Plazebo-Gruppe (Risiko-Ratio = RR: 1,0; 95%-Konfidenzintervall = CI: 0,8-1,2; p = 0,83). Große Blutungen traten bei 0,4% der Patienten in der Enoxaparin- und bei 0,3% in der Plazebo-Gruppe auf (RR: 1,4; CI: 0,7-3,1; p = 0,35). Durch Enoxaparin konnte also die Letalität bei diesen akut kranken internistischen Krankenhauspatienten nicht gesenkt werden.

Die Studie hat allerdings einen Schwachpunkt. Die Teilnehmerzahl wurde auf eine erwartete Letalität von 7% berechnet. Tatsächlich betrug sie aber nur 5%. Dadurch verringerte sich die „statistische Power” auf nur noch 77%, um eine 25%ige Reduktion der Letalität durch die Intervention zu entdecken. Allerdings war die Letalität an den Tagen 14, 30 und 90 in beiden Gruppen gleich hoch, was doch dafür spricht, dass das niedermolekulare Heparin die Gesamtletalität nicht beeinflusst hat. Tatsächlich konnten nur ein Todesfall in der Kontroll- und zwei in der Enoxaparin-Gruppe auf eine Lungenembolie zurückgeführt werden. Möglicherweise werden durch Heparin bei internistischen Patienten nicht so sehr Lungenembolien, sondern eher Myokardinfarkte verhindert. Dies könnte den Vorteil von Heparin in anderen Studien erklären (4). Unterschiede in der Inzidenz von Lungenembolien zwischen Asiaten und Europäern könnten ebenfalls theoretisch zu diesem Ergebnis beigetragen haben, obwohl in neueren Untersuchungen kein großer Unterschied gefunden wurde (8, 9). Das Ziel dieser Studie war es allerdings nicht, zu widerlegen, dass Enoxaparin bei asymptomatischen tiefen Beinvenenthrombosen die Inzidenz von Lungenembolien verringert (3, 12). Ein möglicher positiver Effekt von Heparin bei diesen Patienten auf eventuelle spätere Komplikationen, z.B. postthrombotisches Syndrom oder thromboembolisch verursachte pulmonale Hypertonie, wurden in dieser Studie nicht untersucht.

Die Wirksamkeit des Tragens von Kompressionsstrümpfen allein zur Thromboseprophylaxe sollte nicht unterschätzt werden. In mehreren Studien wurden tiefe Beinvenenthrombosen auch bei chirurgischen Patienten mit moderatem Risiko für Thrombosen dadurch reduziert (10, 11).

Fazit: In dieser großen prospektiven plazebokontrollierten Studie (LIFENOX) konnten s.c. Injektionen des niedermolekularen Heparins Enoxaparin (zehn Tage lang je 40 mg/d) die 30-Tage-Letalität bei akut kranken internistischen Krankenhauspatienten nicht senken.

Literatur

1. Anderson, F.A. Jr., et al.: Arch.Intern. Med. 1992, 152, 1660. 
2. Geerts, W.H., et al.:Chest 2008, 133 (6 Suppl.), 381S. 
3. Samama, M.M., et al. (MEDENOX = MEDical Patients with ENOXaparin):N. Engl. J. Med. 1999, 341, 793. 
4. Collins, R., et al.: N.Engl. J. Med. 1988, 318, 1162. 
5. Dentali, F., et al.: Ann.Intern. Med. 2007, 146,278. 
6. Nicolaides, A.N., et al.:Int. Angiol. 2006, 25, 101. 
7. Kakkar, A.K., et al. (LIFENOX = Study to evaluate the mortalityreduction of Enoxaparin in hospitalized acutely Ill medical receivingENOXaparin): N. Engl. J. Med. 2011, 365, 2463. 
8. Leizorovicz, A., etal. (SMART = Surgical Multinational Asian Registryin Thrombosis): J.Thromb. Haemost. 2005, 3, 28. 
9. Leizorovicz, A., etal. (SMART = Surgical Multinational Asian RegistryinThrombosis):Haematologica 2007, 92, 1194. 
10. Clagett, G.P., und Reisch, J.S.:Ann. Surg. 1988, 208, 227.
11. Sachdeva, A., et al.:Cochrane Database Syst. Rev. 2010, 7, CD001484. 
12. Leizorovicz, A., etal. (PREVENT = PRospective EValuation of dalteparin Efficacyfor preveNtion of VTE in immobilized patients Trial): Circulation 2004, 110, 874. 

Schlagworte zum Artikel:

Beinvenenthrombose, Enoxaparin, Heparin, Kompressionsstrümpfe, LIFENOX-Studie, Lungenembolie, Thromboembolie, Thrombose, Thromboseprophylaxe,

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*Beinvenenthrombose, Enoxaparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus, keine Senkung der Letalität, LIFENOX-Studie *Enoxaparin, Enoxaparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus, keine Senkung der Letalität, LIFENOX-Studie *Heparin, Enoxaparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus, keine Senkung der Letalität, LIFENOX-Studie *Kompressionsstrümpfe, Wirksamkeit zur Thromboseprophylaxe *LIFENOX-Studie, Enoxaparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus, keine Senkung der Letalität *Lungenembolie, Enoxaparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus, keine Senkung der Letalität, LIFENOX-Studie *Thromboembolie, Enoxaparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus, keine Senkung der Letalität, LIFENOX-Studie *Thrombose, Enoxaparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus, keine Senkung der Letalität, LIFENOX-Studie *Thromboseprophylaxe, Enoxaparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus, keine Senkung der Letalität, LIFENOX-Studie

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Auf die PROWESS-Studie mit aktiviertem Protein C sind wir ausführlich eingegangen (3, 4). Im Jahre 2001 ist eine weitere wichtige Studie zum Thema Sepsis erschienen (5). In dieser Studie wurden 2314 Patienten mir schwerer Sepsis doppeltblind, plazebokontrolliert, randomisiert, multizentrisch entweder mit 30000 I.U. Antithrombin III (AT III) behandelt oder mit Plazebo. Der Gebrauch von Heparin in niedriger Dosierung (< 10000 I.U.) war in beiden Gruppen freigestellt. Endpunkt war die Letalität nach 28 Tagen. Insgesamt hatten die mit AT III behandelten keine bessere Prognose als die unbehandelten Patienten (38% bzw. 39% im Vergleich zu 37% bzw. 44%; Tab. 1). In der Untergruppe der (zufällig) nicht gleichzeitig mit Heparin behandelten Patienten allerdings war die Letalität unter AT III geringer: 38% vs. 44% in der Plazebo-Gruppe. Hier schien AT III wirksam zu sein. Beim Vergleich der mit und ohne Heparin behandelten Patienten der Plazebo-Gruppe sieht es so aus, als ob Heparin wirksam wäre: Letalität mit Heparin 37%, ohne Heparin 44%. Ist ein zusätzlicher Effekt des AT III zur Wirkung von Heparin nicht möglich? Aber das sind unzulässige Analysen von vorher (leider) nicht definierten Untergruppen. Sie scheinen anzudeuten, daß AT III nicht besser wirkt als Heparin. Die Blutungsrate ist erwartungsgemäß am höchsten bei der Kombination beider Antikoagulanzien. Insgesamt fand sich also keine additive Wirkung von AT III auf die 28-Tage-Letalität bei schwerer Sepsis.

Im Juli 2003 erschien die bisher letzte Studie zur Wirkung eines neuen gentechnisch hergestellten antikoagulatorischen Eiweißes (Tifacogin) bei Sepsis (6). In diese randomisierte, doppeltblinde, plazebokontrollierte, multizentrische Studie wurden insgesamt 1754 Patienten mit schwerer Sepsis und Gerinnungsstörung (INR > 1) eingeschlossen und entweder mit Tifacogin oder Plazebo behandelt. Auch hier war die Gabe von Heparin freigestellt. Endpunkt war die Sterblichkeit nach 28 Tagen. Sie war mit und ohne Tifagogin 34%. In einem zweiten Teil der Studie wurden 201 Patienten mit INR < 1 eingeschlossen. In dieser nachgeschobenen, kleineren Gruppe der insgesamt leichter kranken Patienten war die Letalität nach Plazebo 23% und nach Tifacogin 12%. Hier war Tifacogin also offenbar wirksam. Die Bedeutung der Heparin-Therapie, die wie in den anderen Studien freigestellt war, konnte auch hier gezeigt werden (s. Tab. 2), denn in der Plazebo-Gruppe war die Letalität der Patienten mit Heparin 30%, ohne Heparin 43%. Tifacogin ist offenbar nicht wesentlich wirksamer als Heparin. Es senkt nach diesen Zahlen die Letalität auf 34%. Die Kombination beider Antikoagulanzien bringt keinen Gewinn (Letalität ebenfalls 34%). Die Blutungskomplikationen sind bei Kombinationstherapie allerdings in den meisten Vergleichsgruppen häufiger.

Fazit: AT III und Gewebefaktor-Inhibitor senken nicht die Letalität von Patienten mit septischem Schock. Es ist bedauerlich, daß bei der Konzeption der hier vorgestellten Studien der Bedeutung der Heparin-Therapie so wenig Beachtung geschenkt wurde. So müssen weitere Studien entscheiden, ob bei optimaler Heparin-Therapie die neuen antikoagulatorischen Eiweiße überhaupt einen zusätzlichen Nutzen bringen können.

Literatur

1. Lasch, H.G.: Verh. Dtsch. Ges. Inn. Med. 1968, 74, 352.
2. Neuhof, H., und Lasch, H.G.: Dtsch. Med. Wochenschr. 1970, 95, 1937.
3. Bernard, G.R., et al. (PROWESS = Recombinant human activated PROtein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis): N. Engl. J. Med. 2001, 344, 699.
4. AMB 2004, 38, 17.
5. Warren, B.L., et al. (KyberSept Trial): JAMA 2001, 286, 1869.
6. Abraham, E., et al. (OPTIMIST = Optimized Phase 3 Tifacogin In Multicenter International Sepsis Trial): JAMA 2003, 290, 238.

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Es besteht derzeit keine Übereinkunft, wie chronisch antikoagulierte Patienten (z.B. wegen Vorhofflimmerns) für den Zeitraum um eine Herzkatheter-Untersuchung weiter antikoaguliert werden sollen. Hierbei handelt es sich um eine recht häufige Situation. Aus praktischen Erwägungen heraus wird vielerorts überlappend LMWH injiziert. Der praktische Vorteil von LMWH gegenüber unfraktioniertem Heparin ist, daß eine feste Dosis angesetzt werden kann und üblicherweise keine Gerinnungskontrollen durchgeführt werden.

Im Northwestern Memorial Hospital Chicago erhalten chronisch antikoagulierte Herzkatheter-Patienten nach Pausieren des oralen Antikoagulanz die volle Dosis Enoxaparin (Clexane ; 2 mal 1 mg/kg KG s.c.) bis zum Abend vor der Untersuchung. 12-24 h nach der Untersuchung wird Enoxaparin dann weiter verabreicht, wenn die Punktionsstelle keine bedeutsame Nachblutung zeigt.

In einer Kohortenstudie über einen Zeitraum von 6 Monaten traten bei 5/119 (= 4,2%) derartig behandelter Patienten schwere, teils lebensbedrohliche Nachblutungen oder Gefäßkomplikationen (Pseudoaneurysmen) auf. Eigentlich sollte die Häufigkeit solcher Komplikationen 2% nicht überschreiten. Interessanterweise traten die beobachteten Komplikationen nicht unmittelbar, sondern erst 3-11 Tage nach der Untersuchung auf. Vielleicht liegt dies daran, daß der zur Abdichtung des Stichkanals gebildete Thrombus nicht stabil ist.

Diese wichtige Beobachtung deckt sich auch mit den Erfahrungen anderer invasiv tätiger Kardiologen. Daher sollten chronisch antikoagulierte Patienten derzeit aus Sicherheitsgründen bei Herzkatheter-Untersuchungen möglichst nur unfraktioniertes Heparin erhalten.

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In einer jetzt ebenfalls von T.E. Warkentin publizierten Kasuistik wird über eine verzögert auftretende HIT bei einer 44jährigen Patientin berichtet, die eine einzige Injektion eines unfraktionierten Heparins (5000 U) präoperativ erhalten hatte (5). Wegen Hämatemesis und postoperativer Verdünnungsthrombozytopenie wurde Heparin sofort abgesetzt und die Patientin am 4. postoperativen Tag entlassen. Sieben Tage nach der Operation traten Sehstörungen, okzipitale Kopfschmerzen und zwei Tage später eine Hemiparese auf. Die Thrombozyten lagen am 8. postoperativen Tag bei 23000/µl. Wiederholte CT-Untersuchungen des Kopfes zeigten eine hämorrhagische Infarzierung in der rechten supraparietalen Region. Neben der Thrombozytopenie bestand eine disseminierte intravasale Gerinnung (DIC), die interessanterweise auch in der ersten Fallserie (3) bei 3 von 12 Patienten beobachtet und auf eine verstärkte Thrombinbildung bei Fehlen von Heparin in der Zirkulation zurückgeführt wurde. Mittels Enzymimmunoassay konnten Antikörper gegen Komplexe aus Plättchenfaktor 4 und Heparin nachgewiesen werden. Diese Kasuistik verdeutlicht, daß bereits die einmalige Gabe von unfraktioniertem Heparin eine verzögert auftretende HIT, assoziiert mit zerebrovaskulärer Thrombose und DIC, auslösen kann.

Fazit: Ärzte sollten an verzögert auftretende HIT denken, wenn sich ein Patient mit Thrombosen und unklarer Thrombozytopenie ca. 1-3 Wochen nach Beendigung einer evtl. auch nur sehr kurzfristigen Heparintherapie vorstellt. Eine erneute Gabe von Heparin muß in dieser Situation unbedingt unterbleiben und bei indizierter Antikoagulation Danaparoid (Orgaran) oder Lepirudin (Refludan) gegeben werden.

Literatur

1. AMB 2001, 35, 36a.
2. Warkentin, T.E., und Kelton, J.G.: N. Engl. J. Med. 2001, 344, 1286.
3. Warkentin, T.E., und Kelton, J.G.: Ann. Intern. Med. 2001, 135, 502.
4. Rice, L., et al.: Ann. Intern. Med. 2002, 136, 210.
5. Warkentin, T.E., und Bernstein, R.A.: N. Engl. J. Med. 2003, 348, 1067.

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In die Metaanalyse wurden 14 Studien einbezogen, in denen randomisiert NMH bzw. UFH zur Therapie von Beinvenenthrombosen oder Lungenembolien untersucht worden waren. Die Ergebnisse nach Behandlung mit NMH waren im Hinblick auf Rezidivthrombosen, Embolien oder Letalität sogar eher günstiger. Die Verweildauer im Krankenhaus konnte bei Verwendung von NMH deutlich kürzer sein. In einigen Studien wurden die Patienten gar nicht stationär aufgenommen, auch dann nicht, wenn eine venöse Thrombose im Oberschenkel oder eine Lungenembolie vorlag, sondern nur, wenn es die Schwere der Symptome erforderte. Voraussetzung für eine ambulante Therapie ist jedoch, daß auch hierbei eine präzise Einstellung der Antikoagulanzientherapie mit zu Beginn täglicher Kontrolle der Gerinnungsparameter gewährleistet ist. Über 2 der 14 Studien haben wir 1997 berichtet (7). In der ersten, der COLUMBUS-Studie (10), erlitten während der ersten 12 Wochen 5,3% der Patienten, die mit NMH behandelt wurden ein Rezidiv und 4,9% der Patienten unter UFH. Die mittlere Verweildauer im Krankenhaus bei Therapie mit UFH bzw. NMH war 9,4 bzw. 6,4 Tage. In der zweiten, der THÉSÉE-Studie (11), erreichten innerhalb der ersten 8 bzw. 90 Tage 2,9% bzw. 7,1% der Patienten unter UFH versus 3% bzw. 5,9% der Patienten unter NMH mindestens einen der Endpunkte Rezidivembolie, größere Blutung oder Tod. Speziell auch aus den Studien von Levine, M., et al. (12) und Koopman, M.M.W., et al. (13) geht hervor, daß man diese Patienten sofort mobilisieren, ja gegebenenfalls sogar nach Hause schicken kann.

Ein Task Force Report der European Society of Cardiology zur Diagnostik und Therapie der Lungenembolie wurde im European Heart Journal veröffentlicht (4). Es handelt sich – ebenso wie die ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy (2) – um eine sehr umfassende und kritische Darstellung der gesamten Literatur zu allen anstehenden Fragen. Ein u.a. wichtiger Punkt aus dieser Übersicht ist, daß heute die Bestimmung von Fibrin-Spaltprodukten (D-Dimeren) im Blut zur Diagnostik thromboembolischer Erkrankungen eingesetzt werden sollte. Diese Untersuchung hat eine Sensitivität von 100%. Sind die D-Dimere negativ, liegt keine Thromboembolie vor.

Die entscheidenden Untersuchungen, die im weiteren Verlauf eine Thromboembolie nachweisen oder ausschließen, sind die Doppler-Sonographie der Beinvenen, die Lungenszintigraphie und die Pulmonalisangiographie bzw. das Spiral-CT. Aus Untersuchungen ist bekannt, daß mit der Doppler-Sonographie bei ca. 50% der Patienten, bei denen eine Lungenembolie vorliegt, eine tiefe Beinvenenthrombose gefunden wird. Diesen Patienten kann die Pulmonalisangiographie erspart werden. Ein normaler Doppler-Sonographie-Befund schließt eine Lungenembolie nicht aus; in diesen Fällen ist – bei Verdacht – eine Pulmonalisangiographie bzw. ein Spiral-CT erforderlich (s. Abb. 2). Bei 25% der Patienten mit Verdacht auf Lungenembolie kann eine normale Lungenszintigraphie diese Diagnose ausschließen. Bei weiteren 25% ist – bei hohem klinischen Verdacht und typischem szintigraphischen Befund – die Diagnose so sicher, daß die Antikoagulanzientherapie eingeleitet werden kann.

Auch die Echokardiographie hat ihren Platz in der Diagnostik der Lungenembolie und zwar zur Differentialdiagnose anderer Erkrankungen, die ebenfalls thorakale Beschwerden machen können: Aortendissektion, Perikarderguß, akute Herzinsuffizienz (Klappenabriß), Herzinfarkt usw. Zur speziellen Diagnostik der Lungenembolie ist die Methode weder sensitiv noch spezifisch genug. Ob sie in der Lage ist, Patienten zu definieren, bei denen – wegen Rechtsherzbelastung – eine thrombolytische Behandlung sinnvoll ist ohne daß Hypotension oder Schock vorliegen, ist noch nicht ausreichend geklärt.

Thrombolytische Therapie ist angezeigt bei Patienten mit massiver Lungenembolie, d.h. mit Hypotension und Schock. Bei massiver Lungenembolie sind die meisten Kontraindikationen relativ. Der thrombolytischen Therapie muß allerdings eine sichere Diagnose zugrunde liegen. Bei Patienten ohne Rechtsherz-Belastung ist sie nicht angezeigt.

Eine Kontraindikation gegen die Anwendung von Heparin ist eine heparininduzierte Thrombozytopenie bei einer früheren Behandlung (14). Bei diesen Patienten ist es auch gefährlich, mit oralen Antikoagulanzien zu beginnen ohne gleichzeitige Gerinnungshemmung mit einem Medikament, das sofort wirksam ist. Als Heparinersatz bietet sich u.a. Hirudin an. Auf die Dauer der Antikoagulanzientherapie sind wir in einer früheren Übersicht ausführlich eingegangen (8).

Die Lungenembolie ist die häufigste Ursache mütterlicher Letalität in der Schwangerschaft. Die Diagnostik ist dadurch erschwert, daß die Spezifität einer erhöhten Konzentration von D-Dimeren im Blut noch geringer ist als außerhalb der Schwangerschaft. Bei Schwangeren kommen schon normalerweise häufiger Fibrinspaltprodukte vor ohne daß eine Thrombose vorliegt. Auch die Sorge der Schwangeren vor Strahlenbelastung bei der Röntgendiagnostik ist zu berücksichtigen. Ein Röntgenbild der Thoraxorgane belastet den Fötus mit weniger als 10 µGy; eine Lungenszintigraphie mit etwa 100 µGy, ein Spiral-CT mit 10-300 µGy und eine pulmonale Angiographie mit 2000-4000 µGy. Strahlenbelastungen von weniger als 50 µGy sind für den Fötus nicht schädigend (nach 4). Die Antikoagulation wird in der Schwangerschaft mit UFH oder NMH durchgeführt. Orale Antikoagulanzien sind kontraindiziert. Die Dosierungen von Heparin sind nicht anders als außerhalb der Schwangerschaft. Bei Beginn der Wehen wird die Heparintherapie unterbrochen. Manche Autoren empfehlen auch, daß die Geburt eingeleitet wird, um gezielt 24 h zuvor die Heparintherapie beenden zu können. Bei Patientinnen, die eine Lungenembolie innerhalb von drei Monaten vor der Geburt hatten, kann peripartal auch Heparin i.v. gegeben werden mit Unterbrechung 4-6 h vor der Entbindung. Eine Epiduralanästhesie bei Patient(inn)en, die während der 24 h zuvor Heparin erhalten haben, wird nicht empfohlen, obwohl das Risiko, ein epidurales Hämatom zu entwickeln, wahrscheinlich sehr niedrig ist.

Es gibt auch Berichte über thrombolytische Therapie während der Schwangerschaft; meistens wurde Streptokinase benutzt. Streptokinase passiert die Plazenta nicht aber 8% der Mütter erleiden Blutungen. Das Risiko kann man vertreten angesichts des Risikos einer massiven Lungenembolie, die ansonsten nur mit Heparin behandelt wird. Nur bei akuter Lebensgefahr kann eine thrombolytische Behandlung unter der Geburt gewagt werden.

An Hand der Literaturübersichten haben sich die Inneren Abteilungen des Krankenhauses Reinickendorf (Vivantes, Berliner Klinik GmbH) nach kritischer Diskussion und nach Anpassung an die lokalen Möglichkeiten zu einem gemeinsamen Standard der Diagnostik und Therapie von Beinvenenthrombosen und Lungenembolien entschieden (s. Abb. 1 und 2; Tab. 1-3). Er wird den Ärzten mehr oder weniger verpflichtend vorgeschlagen und ist im Intranet dieses Krankenhauses stets verfügbar. Er soll hier zur Anregung vorgestellt werden, einen ähnlichen schriftlichen Standard für den eigenen ärztlichen Bereich zu erstellen. Solche Standards können wohl am ehesten wissenschaftlich begründete Verfahrensweisen in den klinischen Alltag einbringen.

Literatur

1. Wells, P.S., et al.: Lancet 1995, 345, 1326.
2. Sixth American College of Chest Physicians (ACCP) Consensus Conference on Antithrombotic Therapy: Chest 2001, 119 Suppl.1. 1S-344S; s.a.www.chestnet.org
3. van den Belt, A.G.M., et al.: Cochrane Library 3, 2000.
4. Task Force Report. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism: Eur. Heart J. 2000, 21 , 1301.
5. AMB 1995, 29, 61.
6. AMB 1996, 30, 17.
7. AMB 1997, 31, 84.
8. AMB 1999, 33, 54a.
9. AMB 2001, 35, 7.
10. The COLUMBUS Investigators: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 657.
11. Simonneau, G., et al. (THÉSÉE Study Group = Tinzaparine ou HEparine Standard: Evaluations dans L Embolie Pulmonaire: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 663.
12. Levine, M., et al.: N. Engl. J. Med. 1996, 334, 677.
13. Koopman, M.M.W., et al.(TASMAN Study Group): N. Engl. J. Med. 1996, 334, 682.
14. Warkentin, T.E., und Kelton, J.G.: N. Engl. J. Med. 2001, 344, 1286; s.a.AMB 2001, 35, 36a.

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