Hydroxycarbamid Archives - Der Arzneimittelbrief

Ruxolitinib zur Behandlung von Patienten mit Polycythaemia vera

Hiwot — Wed, 26 Aug 2015 18:08:30 +0000

AMB 2015, 49, 58

Ruxolitinib zur Behandlung von Patienten mit Polycythaemia vera

Fazit: In einer offenen, randomisierten kontrollierten Studie wurde bei vorbehandelten Patienten mit Polyzythaemia vera (PV) der JAK1/JAK2-Inhibitor Ruxolitinib verglichen mit einer vom behandelnden Arzt ausgewählten „besten verfügbaren Therapie“ (BAT). Ruxolitinib führte zu einer signifikant besseren Kontrolle des Hämatokrit-Werts, zur Abnahme der Milzgröße und Reduktion der Aderlässe sowie subjektiv beeinträchtigender Symptome, wie Juckreiz, Nachtschweiß und abdominelle Beschwerden. Die bei längerer Einnahme von Ruxolitinib auftretenden Nebenwirkungen, insbesondere das Risiko infektiöser Komplikationen, müssen künftig gründlich untersucht werden… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

Schlagworte zum Artikel

RESPONSE-Studie, Ruxolitinib, Hydroxycarbamid, Hydroxyurea, Polycythaemia vera,

Alle Artikel zum Schlagwort: Ruxolitinib & Polycythaemia vera,

Beschlüsse des gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung von Arzneimitteln 2015, 49, 15b

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2013, 47, 30b

Neues onkologisches Arzneimittel: Ruxolitinib (Jakavi®) zur Behandlung der Myelofibrose 2012, 46, 93

Wirksamkeit und Sicherheit niedrigdosierter Azetylsalizylsäure bei Polycythaemia vera 2004, 38, 38

Diagnostik und Therapie bei Polycythaemia vera: Vorgehen amerikanischer Hämatologen/Onkologen 2002, 36, 60a

Leserbrief: Erythrozytapherese bei Polycythaemia vera 1997, 31, 40b

Neue Aspekte in der medikamentösen Therapie der Polycythaemia vera 1997, 31, 07

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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Wirksamkeit und Sicherheit einer langfristigen Gabe von Hydroxyurea bei jüngeren Patienten mit essentieller Thrombozythämie

Dennis Hoppe — Mon, 01 Dec 2003 11:08:00 +0000

Die optimale Behandlung von jungen Patienten mit essentieller Thrombozythämie (ET) und hohem Risiko für thrombotische Komplikationen (z.B. persistierende Thrombozytenwerte > 1500 · 10⁹/l, Thrombosen in der Vorgeschichte, Nikotinabusus) ist unbekannt. Auf derzeit vorhandene Therapieoptionen haben wir wiederholt hingewiesen, wobei häufig Anagrelid, eine Substanz mit hemmender Wirkung auf die Megakaryozytenreifung, bei jüngeren Patienten empfohlen wird (vgl. 1, 2). Anagrelid ist im März 1997 von der FDA in den USA und im Juli 2003 von der europäischen Arzneimittelbehörde (EMEA) für die Behandlung von Patienten mit ET zugelassen worden. Zugelassene Anwendungsgebiete sind die Reduktion erhöhter Thrombozytenwerte bei Patienten mit ET, bei denen ein Risiko für thrombotische oder hämorrhagische Komplikationen besteht und die andere Therapien nicht vertragen haben oder keine ausreichende Reduktion der Thrombozyten zeigten. Eine vor zwei Jahren publizierte unkontrollierte Studie bei 35 jüngeren Patienten mit ET hatte eine gute Verträglichkeit einer langfristigen Therapie mit Anagrelid ergeben, jedoch waren Thrombosen (20%), Blutungskomplikationen (20%) und Anämie (24%) häufiger als bei Therapie mit Hydroxyurea (Hydroxycarbamid = Litalir, Syrea; vgl. 2). Gegen die Therapie jüngerer Patienten mit Hydroxyurea spricht in erster Linie das nicht auszuschließende leukämogene Risiko dieser Substanz, wobei die Angaben hierzu in der Literatur jedoch widersprüchlich sind (vgl. 3, 4). Eine italienische Arbeitsgruppe, die sich seit vielen Jahren mit der Behandlung der ET beschäftigt, hat kürzlich über ihre Erfahrungen in der Behandlung jüngerer ET Patienten (medianes Alter 42 Jahre) mit Hydroxyurea berichtet (5). Bei insgesamt 25 Patienten wurde vor dem 1. Januar 1997 im Rahmen einer Kohortenstudie mit der Gabe von Hydroxyurea begonnen. Indikationen für Hydroxyurea waren persistierende Thrombozytenwerte > 1500 · 10⁹/l (n = 12) oder vaskuläre Komplikationen (n = 13), wie ischämischer Schlaganfall, Myokardinfarkt, arterielle oder venöse Thrombosen. Die Patienten erhielten zusätzlich Azetylsalizylsäure (100 mg/d) bei arteriellen bzw. Warfarin (Zielwert: International Normalized Ratio: 2,5) bei venösen Thrombosen. Ziel der Behandlung waren Thrombozytenwerte < 600 · 10⁹/l bzw. < 400 · 10⁹/l bei Patienten mit Thrombose. Diese Zielwerte wurden bei 20 Patienten (80%) erreicht (Median der Thrombozyten: 450 · 10⁹/l). Nach einer medianen Behandlungsdauer von 8 Jahren trat nur bei einem Patienten eine transiente ischämische Attacke, jedoch keine ernsten Thrombosen oder Blutungskomplikationen auf. Kein Patient mußte die Therapie mit Hydroxyurea wegen Unverträglichkleit beenden, und bei keinem Patienten wurde eine leukämische Transformation oder eine andere Neoplasie beobachtet. Als Vorteil von Hydroxyurea wird von den Autoren die myelosuppressive Wirkung nicht nur auf die Thrombo-, sondern auch auf die Granulo- und Erythropoese angesehen. Insbesondere abnorme Interaktionen zwischen neutrophilen Granulozyten und Endothel, die zu Störungen der Mikrozirkulation und vaskulärer Schädigung führen, können möglicherweise durch Hydroxyurea verhindert werden.

Fazit: Diese Kohortenstudie mit allerdings kleiner Patientenzahl spricht dafür, daß Hydroxyurea bei jüngeren Patienten mit ET und hohem Risiko für thrombohämorrhagische Komplikationen eine wirksame und sichere Therapiealternative ist. Randomisierte kontrollierte Studien zum Vergleich der verschiedenen Therapieoptionen bei ET sind dringend notwendig, werden jedoch vorrangig Fragen zur kurzfristigen Wirksamkeit (Verhinderung vaskulärer Komplikationen) und Toxizität beantworten. Das leukämogene Risiko kann vermutlich nur anhand von Kohortenstudien mit ausreichend langer Beobachtungszeit beurteilt werden.

Literatur

AMB 1998, 32, 29.
AMB 2001, 35, 29.
AMB 1996, 30, 86.
AMB 1998, 32, 39.
Finazzi, G., et al.: Blood 2003, 101, 3749.

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Diagnostik und Therapie bei Polycythaemia vera: Vorgehen amerikanischer Hämatologen/Onkologen

Dennis Hoppe — Thu, 01 Aug 2002 10:01:00 +0000

Bei der Polycythaemia vera (PV), einer klonalen Stammzell-Erkrankung, kommt es zu einer gesteigerten Proliferation aller 3 hämatopoetischen Zellreihen (Granulo-, Erythro- und Megakaryopoese), wobei die Hyperplasie der Erythropoese im Vordergrund steht und das klinische Bild bestimmt. Hauptziele der Therapie der PV sind neben der Kontrolle subjektiver Symptome (z.B. Hautjucken, plethorabedingte Beschwerden) die Reduktion von Thromboembolien und die Beeinflussung des natürlichen Krankheitsverlaufs (Verzögern oder Vermeiden von Myelofibrose bzw. Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie; 1). Leider beruhen die Therapieempfehlungen für die PV nur zum Teil auf größeren randomisierten Studien, insbesondere der ”Polycythemia Vera Study Group”(PVSG; vgl. AMB 1997, 31, 7), und für neuere Therapieansätze (z.B. Anagrelid, Interferon-alfa) liegen Ergebnisse prospektiver randomisierter Studien bisher nicht vor. Die ”American Society of Hematology” (ASH) hat kürzlich die interessanten Ergebnisse einer Umfrage unter ihren Mitgliedern zur Diagnostik sowie Behandlung der Erythro- bzw. Thrombozytose bei PV veröffentlicht (2). Ein einseitiger anonymer Fragebogen wurde an insgesamt 3000 zufällig ausgewählte ASH-Mitglieder verschickt und von 1006 (33,5%) niedergelassenen (etwa zwei Drittel) bzw. in akademischen Krankenhäusern tätigen Hämatologen und/oder Onkologen beantwortet. Als wichtigste diagnostische Tests wurden von mehr als 70% der Hämatologen/Onkologen die Bestimmung der Erythrozytenmasse, der Erythropoietinkonzentration im Serum und der arteriellen Blutgase genannt. Häufig (30-50%) wurden jedoch auch Untersuchungen angegeben, die bei individuellen Patienten informativ sein können, aber in der initialen diagnostischen Abklärung der PV nicht routinemäßig eingesetzt werden sollten (z.B. alkalische Leukozytenphosphatase, Vitamin-B₁₂-Konzentration im Serum, Zytogenetik, CT des Abdomens). Mehr als zwei Drittel der antwortenden Hämatologen/Onkologen empfehlen die Aderlaßbehandlung als initiale Therapiestrategie bei PV, wobei allerdings fast 16% als anzustrebenden Hämatokrit-Zielwert 0,50 angaben. Dieser Wert liegt deutlich über dem heute empfohlenen Wert von < 0,45 (Männer) bzw. < 0,42 (Frauen), jenseits dessen das Risiko für thromboembolische Komplikationen deutlich ansteigt. Als bevorzugte Alternative zur Aderlaßbehandlung wurde die Gabe von Hydroxycarbamid (Litalir, Syrea) alleine oder zusammen mit Aderlässen genannt. Sehr unterschiedlich waren die Antworten hinsichtlich der Behandlung von Thrombozytosen bei PV. 82% der Hämatologen/Onkologen hielten eine Behandlung nur bei Thrombozytenwerten > 1000 x 10⁹/l oder bei Vorliegen von Symptomen für notwendig. Hydroxycarbamid (63%) oder Anagrelid (35%; vgl. AMB 1998, 32, 29) wurden als Medikamente bevorzugt, und ≤ 10% der Ärzte würden bei Thrombozytose Azetylsalizylsäure (ASS) oder Interferon alfa einsetzen. Bei Patienten > 60 Jahre oder thrombotischen Komplikationen wird heute neben Aderlässen eine myelosuppressive Therapie mit Hydroxycarbamid (Zielwerte für Thrombozyten: < 400 x 10⁹/l und für Leukozyten: > 3 x 10⁹/l ) empfohlen. Patienten mit vasomotorischen Symptomen und/oder kardio- bzw. zerebrovaskulären Erkrankungen sollten zusätzlich niedrig-dosiert ASS erhalten.

Fazit: Eine Umfrage unter Hämatologen/Onkologen in den USA ergab deutliche Unterschiede im diagnostischen und therapeutischen Vorgeben bei der PV, wobei insbesondere die von 16% der Spezialisten angegebenen, zu hohen Hämatokrit-Zielwerte und das nicht einheitliche Vorgehen bei Thrombozytosen auffielen. Diese Ergebnisse, die in Deutschland sicherlich nicht günstiger aussähen, verdeutlichen die Notwendigkeit randomisierter klinischer Prüfungen zum Stellenwert diagnostischer und neuer (z.B. Anagrelid, Interferon-alfa) therapeutischer Strategien bei PV.

Literatur

Lengfelder, E. und Hehlmann, R.: Dtsch. Med. Wschr. 2000, 125, 1243.
Streiff, M.B., et al.: Blood 2002, 99, 1144.

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Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Hydroxycarbamid an der Haut

Dennis Hoppe — Sat, 01 Jul 2000 10:08:00 +0000

Hydroxycarbamid (Hydroxyurea = Litalir, Syrea) ist ein Antimetabolit, der durch Inaktivierung der Ribonukleosiddiphosphat-Reduktase die DNS-Synthese zellzyklusspezifisch in der S-Phase hemmt. Die Substanz wird vorwiegend zur Behandlung chronischer myeloproliferativer Syndrome, aber auch zur raschen Zytoreduktion bei akuten Leukämien, bei schmerzhaften Krisen im Rahmen der Sichelzellenanämie, in der Behandlung der Psoriasis und als „Radiosensitizer“ bei soliden Tumoren eingesetzt (vgl.AMB 1997, 31, 7 und 69).

Langfristige unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) von Hydroxycarbamid auf die Haut wurden erstmals 1975 mitgeteilt (1). Sie umfassen neben Entzündungen und verstärkter Pigmentierung in zuvor bestrahlten Hautarealen, auch eine partielle Alopezie, Hyperpigmentierung der Haut und Nägel, makulopapulöse Exantheme, Trockenheit und Atrophie der Haut (2) sowie Ulzera im Bereich der Beine, die vorwiegend oberhalb der Malleoli auftreten und sehr schmerzhaft sein können (3). In den letzten Jahren wurde häufiger über eine Pseudo-Dermatomyositis oder „Hydroxyurea-Dermatopathie“ (4-6) nach langjähriger Therapie mit Hydroxycarbamid berichtet, die sich meistens mit Teleangiektasien, Atrophie, Schuppung, Erythem und Pigmentverschiebungen im Bereich der Handrücken und dorsalen Finger manifestiert. Hauttumoren (häufig multiple Plattenepitelkarzinome und Basaliome; 4-11) sind ebenfalls nach mehrjähriger Therapie mit Hydroxycarbamid, seltener auch nach relativer kurzer Gabe (2 Jahre; 10) oder Monate bis mehrere Jahre nach Absetzen von Hydroxycarbamid (8, 11) mitgeteilt worden. Die Plattenepithelkarzinome traten bevorzugt, aber nicht ausschließlich (6), bei hellhäutigen Patienten in lichtexponierten Hautarealen auf und waren häufig mit aktinischen Keratosen und anderen durch Hydroxycarbamid (s.o.) ausgelösten Hautveränderungen assoziiert. Obwohl diese Berichte eine Assoziation zwischen Hydroxycarbamid und dem Auftreten maligner Hauttumoren suggerieren, kann der Kausalzusammenhang nicht endgültig beurteilt werden (10, 11), da von dieser UAW meistens ältere Patienten betroffen waren, bei denen Hauttumoren im Bereich chronisch lichtexponierter Areale generell häufiger auftreten. Angesichts der häufigen Gabe von Hydroxycarbamid zur Behandlung chronischer myeloproliferativer Syndrome und der für diese Substanz experimentell nachgewiesenen mutagenen bzw. karzinogenen Wirkungen (vgl. AMB 1998, 32, 39a) in vitro (u.a. chromosomale Veränderungen, Hemmung von DNS-Reparaturvorgängen in UV-bestrahlten epidermalen Zellen) sollte bei Patienten während, aber auch nach Absetzen der Therapie mit Hydroxycarbamid, die Haut regelmäßig untersucht und bei Auftreten von Hauttumoren die Gabe von Hydroxycarbamid sofort beendet werden (10, 11). Dieser Hinweis sollte auch in die Fachinformation für Hydroxycarbamid (vgl. Litalir) aufgenommen werden, in der bisher unter Nebenwirkungen an der Haut nur erwähnt wird, daß „in Einzelfällen Hautveränderungen im Sinne eines Hautkarzinoms berichtet wurden“.

Literatur

1. Kennedy, B., et al.: Arch. Dermatol. 1975, 111, 183.
2. Ludwig, W.-D.: Zytostatika. In: Müller-Oerlinghausen, B., Lasek, R., Düppenbecker, H., Munter, K.-H. (Hrsg.): Handbuch der unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Urban & Fischer, München, Jena 1999. S. 504.
3. Best, P.J., et al.: Ann. Intern. Med. 1998, 128, 29.
4. Bahadoran, P., et al.: Br. J. Dermatol. 1996, 134, 1161.
5. Daoud, M.S., et al.: J. Am. Acad. Dermatol. 1997, 36, 178.
6. De Simone, C., et al.: Eur. J. Dermatol. 1998, 8, 114.
7. Disdier, P., et al.: Dermatologica 1991, 183, 47.
8. Papi, M., et al.: J. Am. Acad. Dermatol. 1993, 28, 485.
9. Angeli-Besson, C., et al.: Dermatology 1995, 191, 321.
10. Callot-Merlot, C., et al.: Arch. Dermatol. 1996, 132, 1395
11. Best, P.J.M., und Petitt, R.M.: Mayo Clin. Proc. 1998, 73, 961.

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Unerwünschte Wirkungen von Zytostatika

Dennis Hoppe — Thu, 01 Jul 1999 10:01:00 +0000

(Fortsetzung unseres Hauptartikels AMB 1999, 33, 41)

Tabelle 2C

Spätschäden von Zytostatika (Monate bis Jahre nach Applikation)

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Unerwünschte Wirkungen von Zytostatika

Dennis Hoppe — Tue, 01 Jun 1999 10:01:00 +0000

Die heute in der Tumortherapie eingesetzten zytostatisch wirksamen Medikamente entstammen unterschiedlichen Substanzgruppen. Neben der Einteilung nach Substanzklassen mit Untergruppen und Einzelsubstanzen (s. Tab. 1) werden Zytostatika auch eingeteilt nach ihrer Wirkung auf den Zellzyklus in phasenspezifische (wirken nur während bestimmter Phasen des Zellzyklus), zyklusspezifische (erfassen alle Phasen des Zellzyklus außer der G₀-Phase) und zyklusunspezifische (erfassen auch Zellen in der G₀-Phase) Wirkstoffe bzw. nach ihren Wirkungen auf ”kritische Zielmoleküle“ (DNS, DNS-Synthese, RNS, Protein) (1).

Zytostatika sind Medikamente mit sehr geringem therapeutischem Index. Häufigkeit und Schweregrad ihrer unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) werden von verschiedenen Faktoren (z.B. Dosisintensität, d.h. applizierte Dosis pro Zeiteinheit, Applikationsform, zeitliche Abfolge der Applikation, Applikation als Mono- oder Polychemotherapie, Patientenmerkmale) bestimmt. Genaue Kenntnisse sind eine wichtige Voraussetzung, um UAW zu vermeiden bzw. zu verringern und somit Zytostatika in optimaler Dosierung sicher einzusetzen; diese betreffen die pharmakokinetischen (insbesondere Biotransformation und Elimination) sowie pharmakodynamischen Eigenschaften der Zytostatika (2-5), ihre möglichen Interaktionen mit gleichzeitig verabreichten Pharmaka (6, 7), aber auch die Berücksichtigung von Patientenmerkmalen, z.B. Leber- und Nierenfunktion, Knochenmarkreserve, vorausgegangene Chemo- und/oder Strahlentherapie, Begleiterkrankungen und die weitere Medikation (8, 9). Allerdings sind viele UAW der Zytostatika prinzipiell nicht zu vermeiden, da sie aus den pharmakologischen Wirkungen resultieren, z.B. zytotoxische Effekte durch Beeinträchtigung der DNS-, RNS- und/oder Proteinsynthese, Hemmung der Zellteilung, Auslösung von Apoptose. Die UAW können anhand ihres zeitlichen Auftretens unterteilt werden in sofort, früh, verzögert auftretende UAW und Spätschäden, die sich in der Regel erst nach Monaten bis Jahren manifestieren (4, 10; vgl. AMB 1983, 17, 57). In den Tab. 2A bis 2C sowie Tab. 3 sind die häufigen UAW zusammengestellt und zusätzlich seltene dann erwähnt, wenn sie eine besondere klinische Bedeutung haben (11). Wegen des großen Umfangs der Daten werden die Tab. 2C und 3 in der nächsten Ausgabe des AMB veröffentlicht. Myelosuppression und Schädigung der Schleimhäute im Bereich der Mundhöhle (Stomatitis) bzw. des Gastrointestinaltrakts (Mukositis) sind Folgen der antiproliferativen Wirkungen von Zytostatika auf normale Körperzellen mit hoher Teilungsrate (Tab. 2A). Schweregrad und Dauer dieser früh auftretenden UAW bestimmen die Intervalle, in denen Zytostatika verabreicht werden können. Sie sind abhängig vom Wirkungsmechanismus und Angriffspunkt der Zytostatika im ZeIlzyklus. So gibt es schnell einsetzende und rasch reversible Schädigungen nach S-Phase-spezifischen Zytostatika (z.B. Antimetaboliten) bzw. verzögert auftretende und gelegentlich lang anhaltende Schädigungen nach zyklusunspezifischen Zytostatika, die auch Zellen in der G₀-Phase erfassen (z.B. Alkylsulfonate). Bei den verzögert auftretenden UAW sind insbesondere toxische Effekte auf spezielle Organe (z.B. Kardio-, Neuro-, Nephro- und pulmonale Toxizität; Tab. 2B) zu beachten (12-17), die neben der Myelosuppression häufig dosislimitierend sind und bei Überschreiten einer kumulativen Gesamtdosis des jeweiligen Zytostatikums schwere, mitunter irreversible Organschäden zur Folge haben. Bei allen Zytostatika muß aufgrund des Wirkungsmechanismus mit embryotoxischen Wirkungen gerechnet werden. Eine Chemotherapie muß im 1. Trimenon der Schwangerschaft grundsätzlich vermieden werden und sollte bei Tumorerkrankungen, bei denen primär eine Chemotherapie indiziert ist, erst im 2. Trimenon begonnen werden (18).

Um UAW frühzeitig zu erkennen und ggf. die Dosierung von Zytostatika rechtzeitig individuell anpassen zu können, sind Kontrolluntersuchungen erforderlich (Blutbild mit Leukozyten, Differentialblutbild, Thrombozyten, Erythrozyten; Überprüfen der Leber-/Nierenfunktion, Elektrolyte, Harnsäure und ggf. auch Gerinnungsparameter). Der Umfang begleitender Untersuchungen (z.B. Echokardiographie, Lungenfunktion, Audiometrie, neurologische Untersuchung) richtet sich nach der Art der Behandlung und der spezifischen Toxizität der verwendeten Substanzen.

Basierend auf den langjährigen Erfahrungen mit Zytostatika wurden supportive Therapiekonzepte entwickelt (19-23), z.B. antiemetische Therapie (s. AMB 1997, 31, 93b und Tab. 3), Behandlung der Chemotherapie-induzierten Diarrhö (s. AMB 1998, 32, 1), empirische antimikrobielle Therapie bei Neutropenie mit Fieber (s. AMB 1996, 30, 9) sowie Prä- und Posthydratation kombiniert mit osmotischer Diurese bei Cisplatin. Diese Maßnahmen haben ebenso wie das Beachten spezieller Organtoxizitäten und das Einhalten kumulativer Gesamtdosen wesentlich dazu beigetragen, die UAW zu verringern und die Akzeptanz der Chemotherapie durch den Patienten zu verbessern. Die Intensivierung der Standard-Chemotherapie und der zunehmende Einsatz der Hochdosis-Chemotherapie haben das Interesse verstärkt auf zytoprotektive sowie sog. ”Rescue“-Substanzen gelenkt (s. AMB 1998, 32, 21a und 1999, 33, 6). Durch sie sollen normale Zellen, nicht aber die Tumorzellen, vor zytotoxischen Effekten geschützt und dadurch die Chemotherapie in der geplanten Dosisintensität bzw. in den gewünschten Zeitintervallen ermöglicht werden. Als etablierte zytoprotektive bzw. ”Rescue“-Substanzen gelten heute hämatopoetische Wachstumsfaktoren, Mesna und Kalziumfolinat (24-28). Andere Substanzen (z.B. Amifostin, Dexrazoxan) befinden sich noch in klinischer Erprobung (14, 28).

Literatur

Osieka, R., und Efferth, T.: In: Kompendium internistische Onkologle. Schmoll, H.-J., Höffken, K., Possinger, K. (Hrsg.). Springer, Berlin, 1996.
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Powis, G.: Cancer Treat. Rev. 1982, 9, 85.
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Kintzel, P.E., und Dorr, R.T.: Cancer Treat. Rev. 1995, 21, 33.
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Essentielle Thrombozythämie (ET): Leukämogenes Risiko nach Behandlung mit Hydroxycarbamid

Dennis Hoppe — Fri, 01 May 1998 10:06:00 +0000

Hydroxycarbamid (= Hydroxyurea; Litalir, Syrea) ist ein Antimetabolit, der vorwiegend die DNS-Synthese durch spezifische Hemmung der Ribonukleosiddiphosphat-Reduktase inhibiert, aber auch DNS-Reparaturvorgänge beeinflußt. Diese Substanz wird heute aufgrund der gut steuerbaren und nach Absetzen rasch reversiblen Myelosuppression häufig als primäre medikamentöse Therapie bei chronischen myeloproliferativen Syndromen eingesetzt (s. AMB 1994, 28, 9; 1997, 31, 7). Zur Frage der leukämogenen Potenz von Hydroxycarbamid ist kürzlich eine wichtige Publikation erschienen, in der die lnzidenz akuter myeloischer Leukämien (AML) und myelodysplastischer Syndrome (MDS) bei insgesamt 357 Patienten mit ET nach myelosuppressiver Behandlung analysiert wurde (Sterkers, Y., et al.: Blood 1998, 91, 616). Die Behandlung dieser Patienten erfolgte zwischen 1970 und 1991 in zwei französischen Kliniken, wobei als primäre Therapie bis 1980 Busulfan oder radioaktiver Phosphor (₃₂P) und nach 1980 vorwiegend Hydroxycarbamid verabreicht wurde. Bei Patienten, die auf Hydroxycarbamid nicht ausreichend ansprachen (Thrombozyten = 500/nl), wurde Hydroxycarbamid durch Pipobroman (in Deutschland nicht zugelassen) ersetzt. Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 98 Monaten war bei 17 Patienten eine Transformation der ET in eine AML oder ein MDS aufgetreten. Von diesen 17 Patienten waren 14 mit Hydroxycarbamid (Hydroxycarbamid alleine: n =7, Hydroxycarbamid und andere myelosuppressive Behandlungsstrategien: n = 7) behandelt worden, und 3 Patienten hatten ₃₂P oder Busulfan erhalten. Das mediane Intervall zwischen der Diagnose der ET und dem Auftreten der AML oder des MDS betrug 84 Monate. Bei 7 von 13 zytogenetisch auswertbaren Patienten mit Transformation der ET in AML oder MDS fand sich eine Deletion am kurzen Arm des Chromosoms 17 (17p) sowie typische morphologische Veränderungen (Dysgranulopoese) und eine p53-Mutation. Diese Veränderungen, heute als 17p–Syndrom bezeichnet, werden bei MDS und AML beobachtet, und etwa 30% der Patienten mit 17p–Syndrom hatten zuvor wegen einer anderen Neoplasie eine Chemotherapie erhalten. Die lnzidenz der Progression in eine AML oder ein MDS in Abhängigkeit von der myelosuppressiven Behandlung ist in Tab. 1 zusammengefaßt. Die leukämogene Potenz einer alleinigen Gabe von ₃₂P, Busulfan, Hydroxycarbamid oder Pipobroman unterschied sich in dieser Studie nicht signifikant. Eine Progression wurde jedoch nach Gabe von Hydroxycarbamid in Kombination mit anderen Substanzen (14%) signifikant häufiger (p = 0,01) als nach alleiniger Gabe von Hydroxycarbamid (3,5%) beobachtet. Bei 31 der 357 erfolgte keine myelosuppressive Therapie, und in dieser Gruppe traten keine AML oder MDS auf. Die Ergebnisse dieser Studie unterscheiden sich von den Auswertungen einer italienischen Untersuchung zur Wirksamkeit von Hydroxycarbamid hinsichtlich der Prophylaxe thrombotischer Komplikationen bei Patienten mit ET (s. AMB 1996, 86, 86). In dieser Studie war bei keinem der 56 mit Hydroxycarbamid behandelten Patienten während des Beobachtungszeitraumes (maximal 42 Monate) eine maligne Transformation in eine akute Leukämie aufgetreten.

Fazit: Auch Hydroxycarbamid wirkt bei der Behandlung von Patienten mit essentieller Thrombozythämie (ET) leukämogen, und die im Rahmen der Progression der ET beobachteten AML und MDS sind häufig mit einem 17p–Syndrom assoziiert. Die Gabe von Hydroxycarbamid erhöht vermutlich die leukämogene Potenz anderer myelosuppresiver Therapien bei ET. Die Ergebnisse dieser Studie müssen in weiteren Untersuchungen bestätigt werden, mahnen jedoch bereits heute zur Vorsicht bei der Verabreichung von Hydroxycarbamid bei Patienten mit asymptomatischer ET.

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Emetogenes Potential von Zytostatika

Dennis Hoppe — Mon, 01 Dec 1997 11:06:00 +0000

Onkologen aus den USA und Italien haben mit finanzieller Unterstützung der Firma Glaxo Wellcome ein neues einfaches Klassifikationsschema vorgeschlagen, das Klinikern die Einschätzung des emetogenen Potentials von Zytostatika erleichtern und dadurch eine individuelle antiemetische Therapie ermöglichen soll (Hesketh, P.J., et al.: J. Clin. Oncol. 1997, 15, 103). Diese Klassifikation in fünf Stufen basiert auf einer mittels Medline durchgeführten Literaturauswertung zu diesem Thema und den klinischen Erfahrungen der Autoren. Vorteile der Klassifikation, die wir in Tab. 1 in gekürzter Form wiedergeben, sind u.a. die Berücksichtigung der Dosis und des Applikationsweges von Zytostatika, die Einstufung neuer antineoplastisch wirksamer Substanzen und die Entwicklung eines Algorithmus zur Einschätzung des emetogenen Potentials von Kombinationschemotherapie (Tab. 2). Die Gültigkeit dieses Algorithmus wurde anhand verschiedener plazebokontrollierter klinischer Studien zur Wirksamkeit von Antiemetika validiert. In diesen Studien erhielten Frauen mit Mammakarzinom vorwiegend Cyclophosphamid-haltige Protokolle.

Fazit: Der Algorithmus ist sicherlich hilfreich für die individuelle Planung der antiemetischen Therapie bei speziellen Kombinationschemotherapien, wobei eine gering oder mäßig emetogene Chemotherapie (Stufe 1-3) nicht unbedingt die Gabe der sehr teuren Serotoninrezeptor-Antagonisten erfordert, sondern auch mit anderen Antiemetika (z.B. Benzamid, Metoclopramid oder Alizaprid plus Dexamethason) erfolgreich behandelt werden kann. Die Gültigkeit des Algorithmus für Protokolle, die nicht Cyclophosphamid enthalten, muß noch in zukünftigen Studien überprüft werden.

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Wirksamkeit von Interferon alfa-2b (IFN-a-2b) kombiniert mit Cytarabin in der Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML)

Dennis Hoppe — Mon, 01 Sep 1997 10:03:00 +0000

Die derzeit etablierten therapeutischen Optionen zur Behandlung der chronischen Phase der CML umfassen die konventionelle Chemotherapie mit Hydroxyurea oder Busulfan, die Gabe von lFN-a sowie als einzige potentiell kurative Behandlungsform die allogene Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen (vgl. AMB 1994, 28, 9). Verschiedene randomisierte multizentrische Studien haben in den zurückliegenden Jahren die Behandlungsergebnisse des lFN-a mit den konventionellen zytostatischen Therapien verglichen (s. AMB 1994, 28, 38), und in den meisten dieser Studien konnte eine signifikante Verlängerung des Überlebens durch IFN-a gezeigt werden (Übersicht in 1). Diese Aussage wird auch durch eine kürzlich erfolgte gemeinsame Auswertung von 7 randomisierten Studien zum Vergleich von lFN-a mit konventioneller zytostatischer Therapie bestätigt (2). Das Überleben der mit lFN-a behandelten Patienten war signifikant besser (57% nach 5 Jahren) als bei Patienten, die ausschließlich zytostatisch behandelt worden waren (42%; p < 0,001). Die Ergebnisse einer interessanten neuen Therapie für Patienten mit CML wurden jetzt in einer Studie der französischen „CML Study Group“ mitgeteilt (3). In dieser Studie erhielten unbehandelte oder ausschließlich mit Hydroxyurea vorbehandelte Patienten mit CML nach Randomisierung entweder Hydroxyurea (50 mg/kg Körpergewicht/d) plus lFN-a-2b (5 Mio. E./m₂Körperoberfläche/d) oder Hydroxyurea plus lFNA-a-2b (jeweils in der zuvor genannten Dosierung) und zusätzlich monatliche Therapiezyklen mit Cytarabin (20 mg/m₂/d 10 Tage lang). Die Dosierung von Hydroxyurea und IFN-a-2b wurde den Granulozyten- und Thrombozytenwerten angepaßt. Die Therapie mit Hydroxyurea wurde in beiden Gruppen bis zum Erreichen einer kompletten hämatologischen Remission, die mit Cytarabin bis zum Nachweis eines kompletten zytogenetischen Ansprechens (s. Legende Tab. 1) fortgesetzt. Die Verabreichung von lFN-a-2 b erfolgte kontinuierlich und wurde nur bei schweren Nebenwirkungen beendet. Patienten in der lFN-a-2b-Gruppe, die keine komplette hämatobgische Remission erreichten, konnten nach 6 Monaten zusätzlich Cytarabin erhalten. Als Endpunkte der Studie wurden das Überleben, der Nachweis eines hämatologischen Ansprechens nach 6 Monaten bzw. eines zytogenetischen Ansprechens nach 12 Monaten gewählt. Insgesamt 745 Patienten wurden eingeschlossen, wobei die für die statistische Auswertung verwendete sequentielle Analyse nach 5jähriger Laufzeit der Studie in der lFN-a-2b-Gruppe signifikant mehr Todesfälle im Vergleich zur lFN-a-2 b plus Cytarabin-Gruppe ergab und die Studie daraufhin beendet wurde. Hämatologische und zytogenetische Ansprechraten sind in Tab. 1 zusammengefaßt. Sowohl hinsichtlich des Erreichens einer kompletten hämatologischen Remission als auch hinsichtlich des zytogenetischen Ansprechens wiesen Patienten, die mit IFN-a-2b und Cytarabin behandelt wurden, einen signifikanten Vorteil auf. Auch das Überleben war für die zusätzlich mit Cytarabin behandelten Patienten signifikant besser (85,7% nach 3 Jahren) im Vergleich zur lFNA-a-2b-Gruppe (79,1%; p = 0,02). Die bekannten, z.T. sehr belastenden Nebenwirkungen der IFN-Therapie (u.a. Gewichtsverlust, körperliche Schwäche, grippeähnliche Symptome, Depression) führten bei 97 Patienten in der lFN-a-2b-Gruppe und bei 94 Patienten in der lFN-a-2b-plus-Cytarabin-Gruppe zum Absetzen von IFN. Die durch die zusätzliche Gabe von Cytarabin ausgelösten Nebenwirkungen umfaßten Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Mukositis sowie Thrombozytopenie und führten bei 85 Patienten zur vorzeitigen Beendigung der Therapie mit Cytarabin.

Trotz einiger Kritikpunkte an dieser Studie (z.B. mediane Beobachtungsdauer nur 3 Jahre, Beendigung der Therapie mit lFN-a-2b bzw. Cytarabin bei vielen Patienten wegen Toxizität, deshalb hinsichtlich der tatsächlich erhaltenen Therapie sehr heterogene Patientenuntergruppen, Stellenwert des zytogenetischen Ansprechens als Surrogat-Marker für das klinische Therapieergebnis noch unklar), auf die in einem begleitenden Editorial hingewiesen wird (4), sprechen die Ergebnisse dieser Studie für eine additive Wirksamkeit von Cytarabin in der Behandlung der CML.

Fazit: Die Ergebnisse der französischen Studie zeigen, daß eine zusätzliche Gabe von Cytarabin nach lnduktionstherapie mit Hydroxyurea und lFN-a-2b bei Patienten mit CML in chronischer Phase zu einer Verbesserung der hämatologischen und zytogenetischen Ansprechraten sowie zu einer Verlängerung des Überlebens im Vergleich zur alleinigen Therapie mit IFN-a-2b führt. Eine Bestätigung dieser Ergebnisse durch die derzeit laufenden randomisierten Studien ist jedoch notwendig.

Literatur

1. Kantarjian, H.M., et al.: Blood 1996, 87, 3069.
2. CML Trialists Collaborative Group: J. Natl. Cancer lnst., im Druck.
3. Guilhot, F., et al.: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 223.
4. Goldman, J.M.: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 270.

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Neue Aspekte in der medikamentösen Therapie der Polycythaemia vera

Dennis Hoppe — Wed, 01 Jan 1997 11:04:00 +0000

Thromboembolische und hämorrhagische Komplikationen, die wichtigsten Ursachen der Morbidität und Letalität bei Patienten mit Polycythaemia vera (PV), bestimmen weitgehend den klinischen Verlauf in den ersten 10 Jahren nach Diagnose der Erkrankung. Die Richtlinien für die Behandlung der PV basieren auf verschiedenen, z.T. randomisierten Studien der „Polycythemia Vera Study Group“ (PVSG, 1). Die Auswertung dieser Studie hat gezeigt, daß sich die Therapie individuell am Alter der Patienten, begleitenden Erkrankungen (insbesondere vorausgegangene thrombohämorrhagische Komplikationen, kardio- und zerebrovaskuläre Erkrankungen) sowie den Blutbildwerten orientieren und aufgrund des relativ gutartigen, langen Verlaufs der Krankheit die Patienten nur wenig belasten sollte.

Initial erfolgt bei etwa zwei Dritteln der Patienten eine Behandlung mit Aderlässen, wobei 250-500 ml Blut in 2-3tägigen Abständen entnommen und Hämatokrit-Werte zwischen 40% und 45% angestrebt werden. Bei älteren Patienten mit begleitenden kardiovaskulären oder pulmonalen Erkrankungen sollte die Reduktion des Blutvolumens langsamer erfolgen (z.B. 2 Aderlässe à 250 ml/ Woche).

Als Therapieindikationen für eine myelosuppressive Therapie gelten heute eine nicht durchführbare (z. B. schlechte Venenverhältnisse, alte Patienten) oder nicht ausreichend wirksame Aderlaßbehandlung (Hämatokritwerte > 45%), eine deutliche Thrombozytose (> 1000000-1500000/µl) mit Blutungs- und/oder Thrombosekomplikationen, eine erhebliche (u.U. schmerzhafte) Splenomegalie und ein starker, gegenüber Histamin-Antagonisten refraktärer Pruritus. Für die myelosuppressive Behandlung stehen verschiedene Zytostatika (Hydroxyurea, Busulfan, Pipobroman), radioaktiver Phosphor (₃₂P) und lnterferon-alfa zur Verfügung (vgl. AMB 1986, 20, 47; 1987, 21, 63; 1991, 25, 20). Wie bei anderen chronischen myeloproliferativen Syndromen wird heute zunächst eine myelosuppressive Therapie mit Hydroxyurea (Dosierung: 30 mg/kg/d per os für eine Woche, dann 15-20 mg/kg/d; zusätzliche Aderlaßbehandlung bei Hämatokrit-Werten > 47%) empfohlen. Die Vorteile von Hydroxyurea gegenüber z.B. Busulfan sind die gute Steuerbarkeit der Myelosuppression und das vermutlich geringere leukämo- bzw. mutagene Risiko dieser Substanz. Das in Deutschland nicht zugelassene Zytostatikum Pipobroman (Vercite) wurde insbesondere in Frankreich in verschiedenen Studien für die Behandlung der PV eingesetzt und die Langzeitergebnisse mit denen nach Gabe von Hydroxyurea bzw. ₃₂P verglichen (2-4). In einer dieser Studien wurden zwischen 1980 und 1991 96 Patienten mit gesicherter PV randomisiert mit Hydroxyurea oder Pipobroman behandelt (2). Beide Zytostatika waren gut wirksam hinsichtlich des Erreichens einer kompletten Remission der PV. Während der Erhaltungstherapie mit Pipobroman kam es jedoch häufiger zu gastrointestinalen Nebenwirkungen, die u.U. ein Umsetzen der myelosuppressiven Therapie erforderlich machten. In einer weiteren Studie bei PV wurden 720 Patienten mit Pipobroman und 624 mit Hydroxyurea behandelt (3). Bei 80-100% der Patienten konnte eine komplette Remission erreicht werden, wobei interessanterweise eine Resistenz gegenüber Pipobroman auch nach > 20 Jahren Behandlung nicht beobachtet wurde. Unklar ist weiterhin, inwieweit das Risiko einer leukämogenen Transformation, das unabhängig von der Art und Dauer der Therapie etwa 5-8% bei Patienten mit PV beträgt, durch Hydroxyurea oder Pipobroman gesenkt werden kann. Wichtig für die Beantwortung dieser Frage sind die noch nicht vorliegenden Auswertungen einer weiteren französischen Studie, in der die lnzidenz von akuten Leukämien, Karzinomen und Myelofibrose bei Patienten mit PV nach Therapie mit ₃₂P und verschiedenen Chemotherapeutika analysiert wurde (4). Aufgrund der begrenzten Erfahrungen mit Pipobroman und fehlenden Zulassung dieser Substanz in Deutschland würden wir bei Patienten mit PV und Resistenz gegenüber Hydroxyurea zunächst einen Therapieversuch mit Busulfan oder lnterferon alfa empfehlen. Bei Patienten mit Thrombozytose trotz myelosuppressiver Therapie und wiederholten Thrombosen kommen zusätzliche Medikamente wie Azetylsalizylsäure (100 mg/d) und Anagrelid in Betracht. Eine Splenektomie, die allerdings wie alle größeren operativen Eingriffe bei PV-Patienten mit hoher Morbidität und Letalität verbunden ist, sollte nur bei therapierefraktärer und symptomatischer Splenomegalie oder sekundärer Panzytopenie mit Myelofibrose und Splenomegalie erwogen werden.

Literatur

1. Berk, P.-D., et al.: Semin. Hematol. 1986, 23, 132.
2. Najean, Y: Presse Med. 1992, 21, 1753.
3. Boivin, P.: Nouv. Rev. Fr. Hematol. 1993, 35, 491.
4. Najean, Y., et al.: Leuk. Lymphoma 1996, im Druck.

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