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Unerwünschte Wirkungen von Zytostatika

Dennis Hoppe — Thu, 01 Jul 1999 10:01:00 +0000

(Fortsetzung unseres Hauptartikels AMB 1999, 33, 41)

Tabelle 2C

Spätschäden von Zytostatika (Monate bis Jahre nach Applikation)

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Unerwünschte Wirkungen von Zytostatika

Dennis Hoppe — Tue, 01 Jun 1999 10:01:00 +0000

Die heute in der Tumortherapie eingesetzten zytostatisch wirksamen Medikamente entstammen unterschiedlichen Substanzgruppen. Neben der Einteilung nach Substanzklassen mit Untergruppen und Einzelsubstanzen (s. Tab. 1) werden Zytostatika auch eingeteilt nach ihrer Wirkung auf den Zellzyklus in phasenspezifische (wirken nur während bestimmter Phasen des Zellzyklus), zyklusspezifische (erfassen alle Phasen des Zellzyklus außer der G₀-Phase) und zyklusunspezifische (erfassen auch Zellen in der G₀-Phase) Wirkstoffe bzw. nach ihren Wirkungen auf ”kritische Zielmoleküle“ (DNS, DNS-Synthese, RNS, Protein) (1).

Zytostatika sind Medikamente mit sehr geringem therapeutischem Index. Häufigkeit und Schweregrad ihrer unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) werden von verschiedenen Faktoren (z.B. Dosisintensität, d.h. applizierte Dosis pro Zeiteinheit, Applikationsform, zeitliche Abfolge der Applikation, Applikation als Mono- oder Polychemotherapie, Patientenmerkmale) bestimmt. Genaue Kenntnisse sind eine wichtige Voraussetzung, um UAW zu vermeiden bzw. zu verringern und somit Zytostatika in optimaler Dosierung sicher einzusetzen; diese betreffen die pharmakokinetischen (insbesondere Biotransformation und Elimination) sowie pharmakodynamischen Eigenschaften der Zytostatika (2-5), ihre möglichen Interaktionen mit gleichzeitig verabreichten Pharmaka (6, 7), aber auch die Berücksichtigung von Patientenmerkmalen, z.B. Leber- und Nierenfunktion, Knochenmarkreserve, vorausgegangene Chemo- und/oder Strahlentherapie, Begleiterkrankungen und die weitere Medikation (8, 9). Allerdings sind viele UAW der Zytostatika prinzipiell nicht zu vermeiden, da sie aus den pharmakologischen Wirkungen resultieren, z.B. zytotoxische Effekte durch Beeinträchtigung der DNS-, RNS- und/oder Proteinsynthese, Hemmung der Zellteilung, Auslösung von Apoptose. Die UAW können anhand ihres zeitlichen Auftretens unterteilt werden in sofort, früh, verzögert auftretende UAW und Spätschäden, die sich in der Regel erst nach Monaten bis Jahren manifestieren (4, 10; vgl. AMB 1983, 17, 57). In den Tab. 2A bis 2C sowie Tab. 3 sind die häufigen UAW zusammengestellt und zusätzlich seltene dann erwähnt, wenn sie eine besondere klinische Bedeutung haben (11). Wegen des großen Umfangs der Daten werden die Tab. 2C und 3 in der nächsten Ausgabe des AMB veröffentlicht. Myelosuppression und Schädigung der Schleimhäute im Bereich der Mundhöhle (Stomatitis) bzw. des Gastrointestinaltrakts (Mukositis) sind Folgen der antiproliferativen Wirkungen von Zytostatika auf normale Körperzellen mit hoher Teilungsrate (Tab. 2A). Schweregrad und Dauer dieser früh auftretenden UAW bestimmen die Intervalle, in denen Zytostatika verabreicht werden können. Sie sind abhängig vom Wirkungsmechanismus und Angriffspunkt der Zytostatika im ZeIlzyklus. So gibt es schnell einsetzende und rasch reversible Schädigungen nach S-Phase-spezifischen Zytostatika (z.B. Antimetaboliten) bzw. verzögert auftretende und gelegentlich lang anhaltende Schädigungen nach zyklusunspezifischen Zytostatika, die auch Zellen in der G₀-Phase erfassen (z.B. Alkylsulfonate). Bei den verzögert auftretenden UAW sind insbesondere toxische Effekte auf spezielle Organe (z.B. Kardio-, Neuro-, Nephro- und pulmonale Toxizität; Tab. 2B) zu beachten (12-17), die neben der Myelosuppression häufig dosislimitierend sind und bei Überschreiten einer kumulativen Gesamtdosis des jeweiligen Zytostatikums schwere, mitunter irreversible Organschäden zur Folge haben. Bei allen Zytostatika muß aufgrund des Wirkungsmechanismus mit embryotoxischen Wirkungen gerechnet werden. Eine Chemotherapie muß im 1. Trimenon der Schwangerschaft grundsätzlich vermieden werden und sollte bei Tumorerkrankungen, bei denen primär eine Chemotherapie indiziert ist, erst im 2. Trimenon begonnen werden (18).

Um UAW frühzeitig zu erkennen und ggf. die Dosierung von Zytostatika rechtzeitig individuell anpassen zu können, sind Kontrolluntersuchungen erforderlich (Blutbild mit Leukozyten, Differentialblutbild, Thrombozyten, Erythrozyten; Überprüfen der Leber-/Nierenfunktion, Elektrolyte, Harnsäure und ggf. auch Gerinnungsparameter). Der Umfang begleitender Untersuchungen (z.B. Echokardiographie, Lungenfunktion, Audiometrie, neurologische Untersuchung) richtet sich nach der Art der Behandlung und der spezifischen Toxizität der verwendeten Substanzen.

Basierend auf den langjährigen Erfahrungen mit Zytostatika wurden supportive Therapiekonzepte entwickelt (19-23), z.B. antiemetische Therapie (s. AMB 1997, 31, 93b und Tab. 3), Behandlung der Chemotherapie-induzierten Diarrhö (s. AMB 1998, 32, 1), empirische antimikrobielle Therapie bei Neutropenie mit Fieber (s. AMB 1996, 30, 9) sowie Prä- und Posthydratation kombiniert mit osmotischer Diurese bei Cisplatin. Diese Maßnahmen haben ebenso wie das Beachten spezieller Organtoxizitäten und das Einhalten kumulativer Gesamtdosen wesentlich dazu beigetragen, die UAW zu verringern und die Akzeptanz der Chemotherapie durch den Patienten zu verbessern. Die Intensivierung der Standard-Chemotherapie und der zunehmende Einsatz der Hochdosis-Chemotherapie haben das Interesse verstärkt auf zytoprotektive sowie sog. ”Rescue“-Substanzen gelenkt (s. AMB 1998, 32, 21a und 1999, 33, 6). Durch sie sollen normale Zellen, nicht aber die Tumorzellen, vor zytotoxischen Effekten geschützt und dadurch die Chemotherapie in der geplanten Dosisintensität bzw. in den gewünschten Zeitintervallen ermöglicht werden. Als etablierte zytoprotektive bzw. ”Rescue“-Substanzen gelten heute hämatopoetische Wachstumsfaktoren, Mesna und Kalziumfolinat (24-28). Andere Substanzen (z.B. Amifostin, Dexrazoxan) befinden sich noch in klinischer Erprobung (14, 28).

Literatur

Osieka, R., und Efferth, T.: In: Kompendium internistische Onkologle. Schmoll, H.-J., Höffken, K., Possinger, K. (Hrsg.). Springer, Berlin, 1996.
Chabner, B.A., et al.: In: The Pharmacological Basis of Therapeutics. Hardman, J.G., Limbird, L.E., Molinoff, P.B., Ruddon, R.W., Gilman, A.G. (Hrsg.). McGraw-Hill, New York, 1996.
Powis, G.: Cancer Treat. Rev. 1982, 9, 85.
Perry, M.C.: Semin. Oncol. 1982, 9, 1.
Kintzel, P.E., und Dorr, R.T.: Cancer Treat. Rev. 1995, 21, 33.
Balis, F.M.: Clin. Pharmacokinet. 1986, 11, 223.
Illiger, H.-J., und Bornmann, L.: In: Kompendium internistische Onkologie. Schmoll, H.-J., Höffken, K., Possinger, K. (Hrsg.). Springer, Berlin, 1996.
Gurney, H.: J. Clin. Oncol. 1996, 14, 2590.
Balducci, L., und Extermann, M.: Cancer 1997, 80, 1317.
Cerny, T., et al.: Schweiz. Med. Wochenschr. 1990, 120, 1353.
Ludwig, W.-D.: In: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Müller-Oerlinghausen, B., Lasek, R., Munter, K.-H., Düppenbecker, H. (Hrsg. für Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft). G. Fischer, Stuttgart, 1999 (im Druck).
Basser, R.L., und Green, M.D.: Cancer Treat. Rev. 1993, 19, 57.
Hochster, H., et al.: Curr. Opin. Oncol. 1995, 7, 304.
Singal, P.K., und lliskovic, N.: N. Engl. J. Med. 1998, 339, 900.
Cerny, T., und Meier, C.: Schweiz. Med. Wochenschr. 1989, 119, 1137.
Patterson, W. P., und Reams, G.P.: Semin. Oncol. 1992, 19, 521.
Kreisman, H., und Wolkove, N.: Semin. Oncol. 1992, 19, 508.
Spielmann, H., et al.: Arzneiverordnung in Schwangerschaft und Stillzeit. G. Fischer, Stuttgart, 1997.
Hesketh, P.J., et al.: J. Clin. Oncol. 1997, 15, 103.
Antiemetic Subcommittee of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer: Ann. Oncol. 1998, 9, 811.
Wadler, S., et al.: J. Clin. Oncol. 1998, 16, 3169.
Solide Tumoren. In: Therapie-Empfehlungen der lnternistischen Onkologie. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) (Hrsg.). Zuckschwerdt, München, 1998.
Bokemeyer, C., et al.: In: Kompendium internistische Onkologie. Schmoll, H.-J., Höffken, K., Possinger, K. (Hrsg.). Springer, Berlin, 1996.
ASCO Ad Hoc Colony-Stimulating Factor Guidelines Expert Panel: J. Clin. Oncol. 1994, 12, 2471.
ASCO Ad Hoc Colony-Stimulating Factor Guidelines Expert Panel: J. Clin. Oncol. 1996, 14, 1957.
Schuchter, L.M.: Oncology 1997, 11, 505.
Trotti, A.: Curr. Opin. Oncol. 1997, 9, 569.
Phillips, K.-A., und Tannock, I.F.: J. Clin. Oncol. 1998, 16, 3179.
Küpfer, A., et al.: Lancet 1994, 343, 763.
Bertelli, G.: Drug Saf. 1995, 12, 245.

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Proarrhythmische Wirkung von Cisplatin und anderen Zytostatika

Dennis Hoppe — Sun, 01 Mar 1998 11:09:00 +0000

Cisplatin ist eine wichtige Substanz im Rahmen von Kombinations-Chemotherapien bei verschiedenen soliden Tumoren, wobei seine dosisabhängige, kumulative Nephro-, Neuro- und Ototoxizität gefürchtete unerwünschte Wirkungen sind. Über eine im Vergleich dazu seltene kardiale Nebenwirkung von Cisplatin berichteten kürzlich italienische Autoren (Tassinari, D., et al.: Ann. Oncol. 1997, 8, 1263). Sie beobachteten bei 3 Patienten, die wegen eines fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms mit Cisplatin und Etoposid behandelt wurden, das Auftreten von schnellem Vorhofflimmern unmittelbar nach Infusion von Cisplatin. Die supraventrikuläre Tachyarrhythmie trat jeweils am Tag 1 des ersten, vierten bzw. sechsten Zyklus der Chemotherapie auf. Bei keinem der Patienten war eine kardiale Vorerkrankung oder eine Perikardmanifestation des Bronchialkarzinoms bekannt, und die vor Beginn der Chemotherapie durchgeführten kardiologischen Untersuchungen (u.a. EKG, Echokardiographie) hatten normale Befunde ergeben. Als auslösenden Faktor für die Tachyarrhythmie diskutieren die Autoren Elektrolytstörungen, in erster Linie eine Hypomagnesiämie als Folge der durch Cisplatin ausgelösten tubulären Nierenschädigung. Obwohl nur bei einem der 3 Patienten die Magnesiumkonzentration im Serum erniedrigt war, konnte bei 2 Patienten eine Erniedrigung der Magnesiumkonzentration in Erythrozyten, die vermutlich den zellulären Magnesiumstoffwechsel besser widerspiegelt als die Serumkonzentration, nachgewiesen werden. Für die pathogenetische Bedeutung von Magnesium spricht nach Ansicht der Autoren auch die bei einem Patienten ohne Gabe anderer Antiarrhythmika beobachtete Kardioversion zum Sinusrhythmus nach Infusion von Magnesiumsulfat.

Verschiedene Zytostatika (s. Tab.1) können entweder durch direkte toxische Einflüsse auf das Myokard oder indirekte Wirkungen wie z.B. Elektrolytstörungen, Myokardischämie oder Auslösung einer autonomen Neuropathie zu Herzrhythmusstörungen führen (Übersicht bei Höchster, H., et al.: Curr. Opin. Oncol. 1995, 7, 304). Diese Arrhythmien treten meistens akut auf, sind nicht dosisabhängig und können klinisch gelegentlich bedrohlich verlaufen. Auch im Zusammenhang mit der Hochdosis-Chemotherapie und Retransfusion von kryopräservierten Stammzellen sind vorübergehende Arrhythmien beschrieben worden, deren Pathogenese multifaktoriell ist (u.a. Elektrolytstörungen, Freisetzung von Stoffwechselprodukten aus lysierten Zellen, kardiotoxische Effekte von Dimethylsulfoxid).

Fazit: Beim Auftreten von Herzrhythmusstörungen während oder nach der Chemotherapie muß an proarrhythmische Effekte verschiedener Zytostatika und mögliche pathogenetische Faktoren (z.B. Hypomagnesiämie, Hypokaliämie) gedacht werden.

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Emetogenes Potential von Zytostatika

Dennis Hoppe — Mon, 01 Dec 1997 11:06:00 +0000

Onkologen aus den USA und Italien haben mit finanzieller Unterstützung der Firma Glaxo Wellcome ein neues einfaches Klassifikationsschema vorgeschlagen, das Klinikern die Einschätzung des emetogenen Potentials von Zytostatika erleichtern und dadurch eine individuelle antiemetische Therapie ermöglichen soll (Hesketh, P.J., et al.: J. Clin. Oncol. 1997, 15, 103). Diese Klassifikation in fünf Stufen basiert auf einer mittels Medline durchgeführten Literaturauswertung zu diesem Thema und den klinischen Erfahrungen der Autoren. Vorteile der Klassifikation, die wir in Tab. 1 in gekürzter Form wiedergeben, sind u.a. die Berücksichtigung der Dosis und des Applikationsweges von Zytostatika, die Einstufung neuer antineoplastisch wirksamer Substanzen und die Entwicklung eines Algorithmus zur Einschätzung des emetogenen Potentials von Kombinationschemotherapie (Tab. 2). Die Gültigkeit dieses Algorithmus wurde anhand verschiedener plazebokontrollierter klinischer Studien zur Wirksamkeit von Antiemetika validiert. In diesen Studien erhielten Frauen mit Mammakarzinom vorwiegend Cyclophosphamid-haltige Protokolle.

Fazit: Der Algorithmus ist sicherlich hilfreich für die individuelle Planung der antiemetischen Therapie bei speziellen Kombinationschemotherapien, wobei eine gering oder mäßig emetogene Chemotherapie (Stufe 1-3) nicht unbedingt die Gabe der sehr teuren Serotoninrezeptor-Antagonisten erfordert, sondern auch mit anderen Antiemetika (z.B. Benzamid, Metoclopramid oder Alizaprid plus Dexamethason) erfolgreich behandelt werden kann. Die Gültigkeit des Algorithmus für Protokolle, die nicht Cyclophosphamid enthalten, muß noch in zukünftigen Studien überprüft werden.

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