Diabetes mellitus Typ 2 . Epidemiologie und neue Therapiestrategien

Die Zeitschrift Lancet widmete im Juni ein ganzes Heft dem Thema Diabetes mellitus Typ 2 (DM2), parallel zur 70. Tagung der American Diabetes Association vom 26.-29. Juni 2010 in Orlando, Florida. In einem einleitenden Editorial (1) wird bedauert, dass in der wissenschaftlichen Diskussion dieser und anderer aktueller Kongresse die Bedeutung und praktische Durchsetzbarkeit von Änderungen des Lebensstils nicht ausreichend thematisiert wurde. Auf die modernen Leitlinien des US-Landwirtschaftsministeriums wird hingewiesen, die mehr vegetarische Kost propagieren. Im Kontrast dazu stehe, dass am selben Tag in Brüssel die Forderung nach einem Verkehrsampel-System zur orientierenden Information der Verbraucher abgelehnt wurde, da es doch offensichtlich sei, dass Überernährung, Fehlernährung und Bewegungsarmut die Hauptursachen der DM2-Epidemie sind. Die zunehmende Häufigkeit des DM2 mit allen seinen Folgeerkrankungen komme einer Bankrotterklärung öffentlicher Gesundheitsdienste gleich. „Die Medizin könnte die Schlacht um die Glukose-Kontrolle gewinnen, aber sie verliert gerade den Krieg gegen Diabetes”. Dieser Satz des Editorials wird in großen Buchstaben auf der Titelseite des Lancet zitiert. Umso mehr verwundert es, dass die dann folgenden Artikel sich doch wieder ausschließlich mit den Problemen der Glukose-Kontrolle befassen.

Ein Beitrag der Emerging Risk Factor Collaboration Group (2) befasst sich mit der Beziehung zwischen Blutzucker und DM und kardiovaskulären Erkrankungen (KVE). Anders als in den Beziehungen zwischen Blutdruck und Blutlipiden einerseits und KVE andererseits, in denen es keinen breiten Sicherheitsbereich ohne Risikosteigerung gibt, sind durchschnittliche individuelle Nüchtern-Blutzucker-Werte zwischen 3,9 und 5,6 mmol/l (70 und 101 mg/dl) bei Nicht-Diabetikern nicht mit einem steigenden KVE-Risiko verbunden. Bei Werten zwischen 5,9 und 6,1 mmol/l (106 und 110 mg/dl) ist das Risiko im Vergleich mit letzterem Bereich bereits signifikant, aber vielleicht nicht relevant, erhöht (Hazard ratio = HR: 1,11; CI: 1,04-1,18), stärker noch bei Werten zwischen 6,1 und 7 mmol/l (110 und 126 mg/dl) Nüchten-Blutzucker (HR: 1,17; CI: 1,08-1,26). Diese Berechnungen beruhen auf einer Metaanalyse von 8,49 Mio. Personenjahren aus 102 prospektiven Studien.

Bei Patienten mit der Diagnose DM2 ist im Vergleich mit dem Blutzuckerbereich 3,9-5,6 mmol/l (70-101 mg/dl) die HR für Koronare Herzkrankheit mit 2,0, für ischämischen Schlaganfall mit 2,27 und für hämorrhagischen Schlaganfall mit 1,56 hoch-signifikant erhöht, übrigens bei Frauen viel deutlicher als bei Männern. Wir verweisen auf unseren Artikel, in dem die Beziehungen zwischen dem HbA_1c-Wert und der prospektiven Inzidenz von KVE mitgeteilt wurden (3).

In einem Kommentar zu diesem Artikel von H.C. Gerstein aus Kanada (4) wird wohl zu Recht bezweifelt, dass es hauptsächlich die Dysglykämie selbst ist, die die Kreislauferkrankungen verursacht, ohne dass aber die Jahrtausendfrage nach der komplexen Pathogenese diabetischer Gefäßveränderungen beantwortet werden kann.

Die weiteren Artikel und Kommentare in diesem Lancet-Heft befassen sich wieder mit speziellen Methoden zur Senkung des Blutzuckers bei DM2, obwohl der auf der Titelseite des Heftes zitierte Satz diese Forschungsrichtung als unergiebig charakterisiert hat.

Exenatid (Byetta^®) ist ein Peptid, das die durch Nahrungszufuhr ausgelöste Sekretionssteigerung von Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) aus dem Dünndarm nachahmt und die Insulinsekretion auf hämatogenem Weg stimuliert (5). Die nicht retardierte Substanz muss zweimal am Tag s.c. injiziert werden. Eine unangenehme UAW bei vielen Patienten ist Übelkeit, die zusätzlich zu einer durch die Substanz verursachten verzögerten Magenentleerung zu einer erwünschten Gewichtsabnahme beiträgt. Es besteht Verdacht auf die Auslösung akuter Pankreatitiden durch Exenatid (6). In der neuen Studie DURATION-3 (7) wurde extrem retardiertes Exenatid, das in einer Dosierung von 2 mg nur einmal pro Woche s.c. injiziert wird, mit dem lang wirkenden Insulin-Analogon Glargin (individuelle titrierte Dosierung, einmal abends s.c.) bei DM2-Patienten verglichen, die unter Therapie mit Metformin oder Metformin plus einem Sulfonylharnstoff einen mittleren HbA_1c-Wert von 8,3% hatten. In der Studie über 26 Wochen fiel das Körpergewicht unter Depot-Exenatid um ca. 2,5 kg, während es unter Glargin um ca. 1,5 kg anstieg. Der Abfall des HbA_1c war nach Exenatid ca. 1,5%-Punkte, nach Glargin ca. 1,3%-Punkte. Hypoglykämien waren unter Exenatid angeblich deutlich seltener als unter Glargin. 13% vs. 1% der Patienten klagten über Übelkeit und bei einem von 162 Exenatid-Patienten trat eine ödematöse Pankreatitis auf.

Diese Studie wird von A. Misra und S. Joshi aus Indien (8) kritisch besprochen. Nach Ansicht der Kommentatoren kommt Depot-Exenatid in erster Linie für adipöse Diabetiker mit Hypoglykämie-Problemen unter Insulintherapie infrage mit völlig offener Ergebnislage bei längerer Behandlung.

Über zu den Mahlzeiten inhalierbares Insulin (besonders für Diabetiker mit Problemen bei oder Angst vor Injektionen) haben wir früher berichtet (9). Wegen geringer Verkaufsraten bei sehr eingeschränkter Indikation und umständlicher Anwendungstechnik hat Pfizer das Präparat Exubera^® im Oktober 2007 wieder vom Markt genommen (6). In einer neuen, von der Firma MannKind, USA, gesponserten Multicenter-Studie wurde bei insgesamt 678 DM2-Patienten mit schlecht „eingestelltem” Blutzucker und HbA_1c (letzteres im Mittel 8,7%), die zuvor mit Insulin und oralen Antidiabetika behandelt worden waren, eine neue Formulierung von inhalierbarem humanem Insulin (Technosphere inhaled insulin = T-I) getestet (10). Im Gegensatz zu Exubera^®, von dem ein erheblicher Prozentsatz nach Übertritt aus den Lungenalveolen in die Kapillaren im Lungengewebe verbleibt, wird die neue Formulierung angeblich bis auf < 1% ins Blut aufgenommen. Darum muss das T-I im Vergleich mit s.c. verabreichtem Insulin auch weniger hoch dosiert werden als Exubera^®. Das inhalierte T-I flutet wesentlich schneller an als s.c. injiziertes nicht-retardiertes Humaninsulin und eignet sich nur für die Bolus-Therapie zu den Mahlzeiten. Die Studienpatienten wurden in zwei Gruppen eingeteilt: T-I zusammen mit dem Insulin-Analogon Glargin zur Nacht (A) oder T-I zusammen mit zweimal täglich Insulin Biaspart (70% retardiertes und 30% nicht-retardiertes Insulin-Analogon Aspart in einer Ampulle = B). In dieser 52-Wochen-Studie war die Senkung des HbA_1c in beiden Gruppen fast gleich. Patienten der Gruppe A nahmen weniger an Gewicht zu und hatten weniger Hypoglykämien als die der Gruppe B. Erstaunlicherweise klagten 33% der A-Patienten, aber nur 6% der B-Patienten über Husten. Fast ein Drittel der Studienteilnehmer in beiden Gruppen brach die Studie ab. Für eine Langzeittherapie mit inhaliertem Insulin wird ein karzinogenes Risiko gesehen, da Insulin über eine Stimulierung des IGF1-Rezeptors Tumore der Lunge und Bronchien initiieren oder stimulieren könnte. In dieser relativ kurzen Studie waren Neoplasmen sehr selten.

Auch diese Studie wird im Lancet kritisch kommentiert. C.J. Bailey und A.H. Barnett aus Birmingham (11) haben Sicherheitsbedenken für die Langzeitanwendung bei den relativ wenigen für diese Therapie infrage kommenden Patienten und empfehlen für die nächsten Studien: Proceed with caution!

Die letzte hier zu besprechende Studie betrifft Dapagliflozin, einen Hemmer des Natrium (Sodium)-Glukose-Transporters 2 (SGLT2), der bei Gesunden die komplette Rückresorption von Glukose aus dem Primärharn im proximalen Nierentubulus bewirkt. Das entspricht ca. 180 g Glukose am Tag. C.J. Bailey et al. (12) behandelten in einer ersten Phase-III-Studie nach Randomisierung vier Gruppen von insgesamt 534 Patienten mit DM2, die mit einer Metformin-Monotherapie (1500 mg/d Metformin oder mehr) noch HbA_1c-Mittelwerte von 7,92% bis 8,17% hatten, in 80 Diabetes-Praxen entweder mit Plazebo oder mit 2,5 mg/d, 5 mg/d oder 10 mg/d Dapagliflozin in Einzeldosen. Das Ergebnis war eine erhebliche Zunahme der Glukosurie, eine osmotische Diurese mit leichtem Anstieg des Hämatokritwerts und ein gradueller dosisabhängiger Abfall von HbA_1c und Körpergewicht in den Verum-Gruppen. Nach 24 Wochen (Endpunkt der Studie) waren die Änderungen der HbA_1c-Werte unter Plazebo bzw. steigender Dosis des Verums wie folgt: -0,33%-Punkte bzw. -0,99%-, -1,19%-, -1,30%-Punkte. Das mittlere Körpergewicht änderte sich um: -0,9 kg bzw. -2,2 kg, -3,0 kg, -2,9 kg. Ein unerwarteter Nebeneffekt war eine Abnahme der Serum-Harnsäure um ca. 10-15% in den Verum-Gruppen. Harnwegsinfektionen waren in den Verum-Gruppen nicht häufiger als unter Plazebo, jedoch genitale Infektionen mit 8-13% vs. 5%. Die Studie wurde gemeinsam von Bristol-Myers Squibb und AstraZeneca gesponsert.

Auch diese Studie wird durch einen Kommentar gewürdigt. M. Hanefeld und T. Forst aus Dresden (13) halten Dapagliflozin für einen in der „Add-on”-Therapie zu Metformin geeigneten Kandidaten und empfehlen die weitere klinische Entwicklung unter sorgsamer Beachtung von UAW, die in Kurzzeitstudien nicht ausreichend beurteilt werden können.

Die drei vorgestellten Therapiestudien zur Kontrolle der Glykämie bei DM2 repräsentieren kleine innovative Schritte in der Behandlung des DM2. Die Höhe des nüchternen und postprandialen Blutzuckers bei Diabetikern und der Integralwert HbA_1c sind mitbestimmend für die mikrovaskulären Komplikationen bei DM2 und DM1. Wieweit sich eine gute Kontrolle der Glykämie auf eine Reduktion makrovaskulärer Ereignisse auswirkt, ist weniger klar. Die Ergebnisse der ultralangen UKPDS-Folgestudien (14) ermutigen, die Ergebnisse der ACCORD-Studie (15) bremsen die Bemühungen, den Blutzucker gemeinsam mit Blutdruck und Blutlipiden bei DM2-Patienten möglichst dicht an die oberen Normgrenzen heranzuführen. Das am Anfang dieses Artikels angesprochene epidemiologische Problem der durch komplexe kulturelle und nichtkulturelle Veränderungen verursachten DM2-Epidemie ist mit Arzneimitteln allein nicht in den Griff zu bekommen, liegt aber nicht außerhalb der ärztlichen Zuständigkeit.

Literatur

1. Editorial: Lancet 2010, 375, 2193.
2. The Emerging Risk Factors Collaboration: Lancet 2010, 375, 2215.
3. AMB 2010, 44, 43.
4. Gerstein, H.C.: Lancet 2010, 375, 2195.
5. AMB 2007, 41, 50.
6. AMB 2007, 41, 88.
7. Diamant, M., et al. (DURATION-3 = Diabetes therapy Utilization: Researching changes in A1C, weight and other factors Through Intervention with exenatide ONce weekly-3): Lancet 2010, 375, 2234. S.a. AMB 2009, 43, 06.
8. Misra, A., und Joshi, S.: Lancet 2010, 375, 2198.
9. AMB 2006, 40, 18.
10. Rosenstock, J., et al.: Lancet 2010, 375, 2244.
11. Bailey, C.J., und Barnett, A.H.: Lancet 2010, 375, 2199.
12. Bailey, C.J., et al.: Lancet 2010, 375, 2223.
13. Hanefeld, M., und Forst, T.: Lancet 2010, 375, 2196.
14. AMB 2008, 42, 94.
15. AMB 2010, 44, 29a. und AMB 2010, 44, 66.

Schlagworte zum Artikel:

Apoplektischer Insult, Dapagliflozin, Diabetes mellitus Typ 2, Diabetes mellitus Typ 2, Diabetes mellitus, Diabetes mellitus, DURATION-3-Studie, Exenatid, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Hypertonie, Insulin, Koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Technosphere inhaled insulin, T-I,

Alle Artikel zum Schlagwort: Insulin

Diabetes mellitus Typ 2. Epidemiologie und neue Therapiestrategien 2010, 44, 65

Metformin versus Insulin zur Behandlung des Gestationsdiabetes 2008, 42, 61

Therapie der schweren Sepsis: Intensivierte Insulin-Therapie und HES-Lösungen vermehren die Komplikationen 2008, 42, 55

Neue Antidiabetika: UAW-Warnung für Byetta®, Marktrücknahme von Exubera® 2007, 41, 88

Leserbrief: Nochmals: Richtlinien zur Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 2002, 36, 95

Diabetes mellitus Typ 2: Unterschiedliche Richtlinien zur Behandlung 2002, 36, 73

Humaninsulin inhaliert versus injiziert beim Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 2001, 35, 22b

Vergleich von Glibenclamid mit Insulin beim Gestationsdiabetes 2000, 34, 85

Fortschreiten von Retinopathie/Nephropathie bei Patienten mit Typ-1-Diabetes und konventioneller versus intensivierter Insulintherapie 2000, 34, 30b

Intensivierte versus konventionelle Insulintherapie bei Diabetes mellitus in der Schwangerschaft 2000, 34, 30a

Wie viele Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 können mit Diät allein oder mit medikamentöser Monotherapie gut eingestellt werden? Die UKPDS 49 1999, 33, 54b

Therapie des Diabetes mellitus Typ 2. Neue wichtige Ergebnisse der UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) 1998, 32, 81

Therapie des Diabetes mellitus mit dem Insulin-Analogon LisPro 1997, 31, 09

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Unrichtig in diesem Artikel ist auch, daß sich der behandelnde Arzt an die Therapierichtlinien halten muß, was zu einer „bürokratischen Einschränkung der Therapiefreiheit“ führt. Dies würde dem Grundprinzip der evidenzbasierten Medizin widersprechen, nach der unter Berücksichtigung der externen Evidenz der Arzt zusammen mit dem Patienten die individuell richtige Entscheidung im Einzelfall trifft. Diese Entscheidung kann niemals von einer Verordnung, einer Richt- oder Leitlinie vorweggenommen werden. Darüber hinaus handelt es sich bei der Anlage 1 zu §§ 28 b bis g (1) weder um ärztliche Therapierichtlinien, noch sind diese Texte für den behandelnden Arzt verpflichtend. Im Gegenteil, die therapeutische Freiheit des Arztes im individuellen Behandlungsfall wird ausdrücklich durch die Anlage 1 zu §§ 28 b bis g nicht eingeschränkt (1).

Ich möchte nachfolgend inhaltlich detailliert und konkret auf einige weitere Unrichtigkeiten des o.g. Artikels eingehen:

1. Die diabetologische Expertise der Arbeitsgruppe Diabetes mellitus des Koordinierungsausschusses kam nicht „von einem einzigen Berater aus Köln“; neben mir waren an der Erarbeitung der Inhalte mehrere Ärztinnen und Ärzte, davon sechs Diabetologen, beteiligt. Der Beschluß der inhaltlichen Empfehlung des Koordinierungsausschusses an das Bundesministerium für Gesundheit wurde von allen Mitgliedern der Arbeitsgruppe „Diabetes mellitus“ getragen. Erst lange nach Abschluß der Beratungen rückten Herr Prof. Dr. A. Gries und Herr Prof. Dr. J. Schulze von den von ihnen ursprünglich mitgetragenen Empfehlungen ab.

2. Die Nationale Versorgungsleitlinie (2) empfiehlt als Therapieziel für alle Patienten mit Diabetes unabhängig vom Alter einen HbA_1C-Zielwert unter 6,5%. Dazu werden z.T. kontraindizierte bzw. nicht zugelassene Medikamentenkombinationen, wie Glitazone plus Insulin vorgeschlagen (2).

3. Bei dem im Januar veranstalteten Symposium in Frankfurt (3) wurden keine Empfehlungen herausgegeben. Professor Rodney Hayword vom Veterans Affairs Medical Centre in Ann Arbor, USA, hat die Ergebnisse seiner Forschungen (3) dargestellt, wonach Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus von einer HbA_1C-Wert-Senkung unter 8,5-9,0% kaum bezüglich der Reduktion der Morbidität und Mortalität profitieren.

4. Es gab zu keinem Zeitpunkt einen Entwurf der Arbeitsgruppe des Koordinierungsausschusses, der eine Empfehlung gegen eine HbA_1C-Wert-Senkung vorsah. Demnach spielte in diesem Zusammenhang nie irgendeine Intervention der Deutschen Diabetes Gesellschaft oder einer anderen Institution eine Rolle.

5. Es liegen keine Studien vor, die zeigen, daß eine Senkung der Blutzucker- und HbA_1C-Werte eine Reduktion der kardio- bzw. zerebrovaskulären Morbidität und Mortalität zeigt. Es liegt keine Studie vor, die zeigen würde, daß eine Senkung der Blutzucker- und HbA_1C-Werte bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus zu einer Reduktion der Dialyse- bzw. Erblindungsrate führt. Die UKPD-Studie hat nicht gezeigt, daß eine HbA_1C-Wert-Senkung von ca. 8% auf ca. 7% zu einer Reduktion von makro- und mikrovaskulären Komplikationen führt (4). Eine Studie bei schlanken Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus im mittleren Alter von ca. 50 Jahren hat gezeigt, daß eine HbA_1C-Wert-Senkung von im Mittel 9,4% auf im Mittel 7,1% zu einer Reduktion der Rate mikrovaskulärer Komplikationen führt (5).

6. Zum Effekt der Senkung des Blutdrucks im normotonen Bereich (unter 140/90 mm Hg) auf die Progression der Nierenschädigung existieren vier randomisierte Studien (6-9). Alle vier Studien belegen, daß diese extreme Blutdrucksenkung nicht zu einer Hemmung der Progression der Nephropathie (gemessen an dem Dialyserisiko, Änderung des Serumkreatinins oder der glomerulären Filtrationsrate) führt. Kalziumantagonisten können bei Patienten mit Diabetes mellitus im Vergleich zur konventionellen blutdrucksenkenden Therapie zu einer Steigerung der Rate kardiovaskulärer Komplikationen führen (10). Daher sind die Ergebnisse der s.g. HOT-Studie, in der alle Patienten den Kalziumantagonisten Felodipin erhielten und die eine geringere Komplikationsrate bei Patienten mit Diabetes mellitus und niedrigeren Blutdruckzielwerten gezeigt hat, sehr wahrscheinlich nicht durch niedrigere Blutdruckwerte, sondern durch die häufigere zusätzliche Verwendung wirksamer antihypertensiver Medikation, wie Diuretika, Betablocker und ACE-Hemmer in den Gruppen mit niedrigeren Blutdruckwerten bedingt (11).

7. Zur Frage der spezifischen (also über die Blutdrucksenkung hinausgehenden) protektiven Wirkung von ACE-Hemmern auf die Progression der diabetischen Nephropathie existieren mehrere randomisierte prospektive Studien (Übersicht in 12). Keine dieser Studien zeigt, daß mit ACE-Hemmern eine stärkere Hemmung der Progression der Nephropathie möglich ist als mit konventioneller antihypertensiver Medikation mit Diuretika und Betablockern. Dies gilt auch für Angiotensin-II-Rezeptor-1-Antagonisten (Übersicht in 13). In der s.g. REIN-Studie wurde im Vergleich zur konventionellen antihypertensiven Therapie bei Patienten mit Nephropathie und Diabetes mellitus Typ 2 mit dem ACE-Hemmer Ramipril sogar eine geringere Nephroprotektion erreicht (14). <<

Literatur

1. www.bmgesundheit.de
2. Nationale Versorgungsleitlinie Diabetes mellitus. Diabetes und Stoffwechsel 2002, 11, 185.
3. Berger, M., Sawicki, P.T., Schmacke, N. Stichwort: Diabetes. Kompart Verlag, Bonn 2002.
4. Ewart, R.M.: Brit. Med. J. 2001, 323, 854.
5. Okhubo, Y., et al. Diab. Res. Clin. Pract. 1995, 28, 103.
6. Lewis, J., et al.: Am. J. Kidney Dis. 1999, 34, 809.
7. Estacio, R.O., et al.: Diabetes Care 2000, 23 Suppl 2, B54.
8. ESPRIT Study Group: Diabetes 2001, 50, 843.
9. Schrier, R.W., et al.: Kidney Int. 2002, 61, 1086.
10. Pahor, M., et al.: Lancet 1998, 351, 689.
11. Avanzini, F., et al.: Lancet 1998, 352, 571.
12. Sawicki, P.T.: Diabetologia 1998, 41, 598.
13. Halbekath, J. , et al.: Diabetes und Stoffwechsel 2002, 11, 97.
14. Ruggenenti, P., et al.: Am. J. Kidney Dis. 2000, 35, 1155.
15. Wir halten es vielmehr für absolut notwendig, auch die wirtschaftliche Effektivität einer Therapie zu bedenken, d.h. für einen Preis möglichst viel „Gesundheit“ zu bekommen. Andererseits sehen wir keine wissenschaftlich haltbaren Belege, keine Evidenz, daß die augenblicklichen Möglichkeiten der Pharmakotherapie zu Todesfällen, Amputationen u.s.w. führen, die allein durch eine neue Leitlinie vermeidbar wären. Vielleicht können diabetische Spätschäden verzögert werden, wenn es gelingt, Ärzte und Patienten dazu zu bringen, daß sie wirklich tun, was sie heute schon wissen: weniger essen, mehr körperlich bewegen und weniger verordnen.
16. Er muß sich an die Paragraphen halten. Die individuelle Therapie-Entscheidung und -Vermittlung bleibt nach unserem Verständnis im Rahmen der Paragraphen trotzdem unabdingbar. Ein solcher Rahmen kann aber auch eine Hilfe sein.
17. DER ARZNEIMITTELBRIEF hat immer wieder betont, daß er bisher keine Vorteile sieht in der aggressiven oralen Pharmakotherapie zur Senkung des Blutzuckers beim Diabetes mellitus Typ 2. Eine Auseinandersetzung über einzelne Interventionspunkte ist daher müßig. Dies gilt auch für die Behandlung der arteriellen Hypertonie. Es ist nach Datenlage u.E. wichtiger, den Bluthochdruck zu senken als eine spezielle Substanzgruppe von Antihypertensiva zu bevorzugen.
18. <<

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Hier können nur die Empfehlungen zur medikamentösen Blutzuckersenkung, zur antihypertensiven und ”renoprotektiven” Therapie bei DM2 abgehandelt werden, also zu Themen, zu denen sich der ARZNEIMITTELBRIEF in den letzten Jahren bereits in vielen Einzelmitteilungen kritisch geäußert hat (4-12).

In allen Leitlinien wird selbstverständlich die Notwendigkeit der Ernährungsumstellung, der vermehrten körperlichen Aktivität, der Gewichtsreduktion als Basistherapie des DM2 sowie die systematische Schulung und Ernährungsberatung in den Vordergrund gestellt.

Blutzuckersenkung: Die NL empfiehlt bei HbA_1C-Werten > 7% drei Monate nach Beginn der Basistherapie den Beginn der medikamentösen Therapie mit Glibenclamid (Euglucon u.v.a.) oder, bei Übergewicht, mit Metformin (Glucophage u.v.a.). Ist nach nochmals drei Monaten unter dieser Therapie der HbA_1C-Wert weiter > 7%, wird ein zweites orales Antidiabetikum empfohlen, und zwar bei vorheriger Sulfonylharnstoff (SH)-Therapie (in alphabetischer Reihenfolge) ein Alpha-Glukosidase-Hemmer (z.B. Acarbose = Glucobay) oder ein Glitazon (z.B. Pioglitazon = Actos oder Rosiglitazon = Avandia). Eine im Mai 2002 erschienene Richtlinie der DDG (13) enthielt an dieser Stelle noch Metformin. Bei Vorbehandlung mit Metformin wird (in alphabetischer Reihenfolge) die Zweittherapie mit Acarbose oder Glinid (z.B. Repaglinid = NovoNorm oder Nateglinid = Starlix) oder Glitazon oder SH empfohlen. In einer fett gedruckten Note des Therapieschemas der NL ist vermerkt: ”Die Kombination von Glibenclamid und Metformin wird zur Zeit häufig angewendet. Neuere Studien (gemeint ist UKPDS 33; 10) ergeben Hinweise auf negative Auswirkungen dieser Kombinationstherapie auf die Gesamtmortalität und die Diabetes-bezogene Mortalität”. Bei nach drei Monaten weiterhin auf über 7% erhöhten HbA_1C-Werten wird empfohlen, abends ein Verzögerungsinsulin in das Therapieschema einzubeziehen oder auf eine reine Insulintherapie überzugehen.

Die im Druck befindliche Leitlinie der AkdÄ wendet einen resriktiveren Evidenzbegriff an und markiert die Pharmaka, die besonders gut in ihrer Wirkung auf Symptomatik und Komplikationen belegt sind: Sulfonylharnstoffe, Metformin und Insulin. Aber auch die Medikamente der zweiten Wahl werden kritisch wertend besprochen und die Warnung vor der Kombination SH plus Metformin hinterfragt. Es gibt ein umfangreiches Literaturverzeichnis.

Der Koordinierungsausschuß ist weniger ausführlich. Er empfiehlt nach unzureichender Wirkung der Basistherapie die Behandlung mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen oder einem Biguanid, wobei nur noch Metformin in Frage kommt. Die Ausschließlichkeit dieser Empfehlung wird jedoch durch folgende Aussage eingeschränkt: ”Vorrangig sollen unter Berücksichtigung der Kontraindikationen und der Patientenpräferenzen Medikamente zur Blutzuckersenkung verwendet werden, deren positiver Effekt und deren Sicherheit im Hinblick auf die Erreichung … (erwünschter) Therapieziele in prospektiven randomisierten kontrollierten Langzeit-Studien nachgewiesen wurde”. Auf dieses Kriterium wird selbstverständlich in allen Empfehlungen großer Wert gelegt.

Positiv ist zu bewerten, daß unter den oralen Antidiabetika Sulfonylharnstoffe und Metformin die erste Therapiestufe sein sollen. In der NL ist nicht ganz verständlich, warum Acarbose, Glinide und Glitazone bei der Kombinationstherapie besser bewertet werden als die Kombination von Sulfonylharnstoffen mit Metformin. Zwar liegen zu dieser Kombination Meldungen über negative Trends hinsichtlich der Letalität aus einer UKPDS-Studie (10) vor, die Risiken bei der Kombination von Therapiestufe 1 mit den neuen Medikamenten sind aber überhaupt noch nicht bekannt. Über den sehr zweifelhaften Nutzen von Glitazonen haben wir erst in diesem Jahr ausführlich berichtet (11). Aus unserer Sicht gibt es nur sehr wenige Patienten mit DM2, denen nach Versagen einer Therapie mit SH, Metformin oder einer Kombination dieser Substanzen eine (wie immer geartete) Therapie mit Insulin erspart bleibt, wenn man es mit dem Therapieziel der Euglykämie-nahen Einstellung bei jüngeren Patienten ernst nimmt. Insofern favorisieren wir mehr die Empfehlungen des Koordinierungsauschusses und die wertende Darstellung der AkdÄ. Jedoch besteht der Eindruck, daß der Koordinierungsausschuß in seinen Empfehlungen die Therapiekosten (alle empfohlenen Medikamente sind kostengünstiger als die neuen oralen Antidiabetika) sehr in den Vordergrund gestellt hat. Hat ein Arzt einen Patienten in ein „Disease-Management-Programm“ eingeschleust, sollten ihm die Krankenkassen keinesfalls einen Regreß-Strick daraus drehen, wenn er einem Diabetiker ausnahmsweise mit guter Begründung eines der neueren, in seiner Langzeitwirkung auf Morbidität und Letalität noch nicht zu beurteilenden Medikamente verschrieben hat.

Den jetzt vorliegenden Empfehlungen des Koordinierungsausschusses ging ein vorbereitendes Symposium in Frankfurt/Main voraus, bei dem offenbar empfohlen wurde, sich bei DM2-Patienten mit dem Erreichen von HbA_1C-Werten in der Größenordnung von 8,5-9% zu begnügen und nur bei den angeblich sehr wenigen jüngeren Patienten eine normnahe Blutzuckereinstellung anzustreben. Auch diese Tendenz läßt wieder den Verdacht zu, daß das DMP für DM2 der Kostensenkung dienen sollte, obwohl die Empfehlung durch frühere UKPDS-Studien teilweise belegt werden kann (10). Nach Intervention der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (14) und anderer Institutionen wurden diese restriktiven Empfehlungen aber wieder fallengelassen. Es liegen nämlich auch Studien vor, die zeigen, daß eine nachhaltige Verbesserung der Blutzucker- und HbA₁-Situation das Ausmaß von diabetischen Folgeerkrankungen reduziert. Immerhin bleibt festzuhalten, daß bei sehr alten DM2-Patienten die Symptomfreiheit oft ein ausreichendes Ziel der Blutzuckereinstellung ist.

Blutdrucksenkung und Nephroprotektion: Die Normalisierung des Blutdrucks ist bei DM2 genau so wichtig wie die normnahe Einstellung des Blutzuckers (9). Die NL empfiehlt zur Blutdrucksenkung (Ziel-RR: < 130/< 80 mm Hg) in erster Linie ACE-Hemmer, bei diabetischer Nephropathie ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-(Typ 1)-Rezeptor-Blocker. Zu weiteren Kombinationen (in erster Linie wohl mit Diuretika) finden sich keine Empfehlungen.

Der Koordinierungsausschuß empfiehlt bei erhöhtem Blutdruck eine Senkung der Werte auf < 140/90 mm Hg mittels Basistherapie (wenig Kochsalz, Gewichtsabnahme, viel Bewegung) und als Medikamente in erster Linie Thiazid- oder Kombinations-Diuretika, kardioselektive Betarezeptoren-Blocker oder ACE-Hemmer (Captopril, Enalapril, Ramipril). Hinsichtlich Nephroprotektion werden ACE-Hemmer, gestützt auf die Ergebnisse einer UKPDS-Studie (9), im Vergleich mit einem Beta-Blocker (Atenolol) als nicht vorrangig empfehlenswert eingestuft. Angiotensin-II-(Typ1)-Rezeptor-Blocker werden zur antihypertensiven und nephroprotektiven Therapie als nicht gleichrangig mit ACE-Hemmern angesehen.

Hier halten wir die Empfehlungen der NL für überzeugender. Wenn Diabetiker nicht ohnehin aus kardialer Indikation (z.B. Zustand nach Herzinfarkt) Beta-Blocker nehmen sollten, ist für die Blutdrucksenkung und zur Retardierung einer Nephropathie ein lange bewährter ACE-Hemmer mit abgelaufener Patentfrist (z.B. Enalapril) wohl das Mittel der ersten Wahl. Bei ACE-Hemmer-typischen Nebenwirkungen (Husten und Angioneurotisches Ödem, die als UAW oft lange verkannt werden) sollte ein Angiotensin-II-(Typ1)-Rezeptor-Blocker verwendet werden. Wir sind der Ansicht, daß die renoprotektive Wirkung der UAW-armen Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker gesichert ist (12).

Die angeführten Beispiele zeigen, daß auch ”Evidenz-basierte” Leitlinien dem Ermessen der an ihrer Erarbeitung Beteiligten großen Spielraum lassen. Die Verantwortung der betreffenden Gremienmitglieder und Gutachter ist erheblich. Sie sollten daher versuchen, ihre Köpfe frei zu halten von Abhängigkeiten von Interessenverbänden, wie Pharmaindustrie oder Versicherungen. Ganz wird das wohl nie gelingen, aber viel spricht doch für eine schlanke Behandlungsweise, die sich mit der Therapie der ersten Wahl begnügt, weil mehr Aufwand und Kosten wahrscheinlich nicht mehr Wohlbefinden und Gesundheit für den Patienten bringen. „Wer immer strebend sich bemüht”…

Literatur

1. Z. ärztl. Fortbild. Qualitätssicherung 2002, 96 Suppl. II, 1 und Nationale Versorgungs-Leitlinie Diabetes mellitus Typ 2: Diabetes und Stoffwechsel 2002, 11, 185.
2. Arzneiversorgung in der Praxis (AVP) 2002, Sonderheft.
3. www.bmgesundheit.de (► Rechtsvorschriften ► Gesetzliche Krankenversicherung ► 4. Verordnung Risikostrukturausgleich)
4. AMB 1995, 29, 29.
5. AMB 1996, 30, 81.
6. AMB 1997, 31, 23b.
7. AMB 1997, 31, 72b.
8. AMB 1997, 31, 96.
9. AMB 1998, 32, 76a.
10. AMB 1998, 32, 81.
11. AMB 2002, 36, 17.
12. AMB 2002, 36, 1.
13. Häring, H.U., und Matthaei, S.: Diabetes und Stoffwechsel 2002, 11, 9.
14. Vorstand der DDG: Diabetes und Stoffwechsel 2002, 11, 122.

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Ergebnisse: In dieser nur 12 Wochen dauernden Studie waren die HbA_1C-Werte am Ende 7,9% in der Inhalations- und 7,7% in der Injektions-Gruppe. Die Häufigkeit von leichten und schweren Hypoglykämien war in beiden Gruppen gleich. Die Blutzuckerkurven über 3 Stunden nach Einnahme einer Testmahlzeit bei Beginn und am Ende der Studie waren in beiden Gruppen kaum zu unterscheiden. Das inhalierte Insulin wurde gut vertragen, und die spirometrischen Daten (Lungenvolumina, FEV₁ etc.) änderten sich nicht.

Über eine gleich gute Wirksamkeit und über gute pulmonale Verträglichkeit wird in einer anderen, drei Monate dauernden und ebenfalls von Pfizer unterstützten Studie mit 26 insulinpflichtigen Typ-2-Diabetikern berichtet (2). Auch diese Patienten spritzten zur Nacht zusätzlich ein lang wirkendes Insulin s.c.

In einem die zuerst referierte Studie begleitenden Editorial (3) werden die Ergebnisse zwar nüchtern, aber doch mit einem gewissen Enthusiasmus besprochen. Für Diabetiker, die häufig spritzen müssen, ergebe sich jetzt die Perspektive, nach Marktreife des inhalativen Insulins auf mehrere Injektionen/d, jedoch nicht auf die Injektion eines lang wirkenden Insulins (in den Studien wurde Insulin Ultralente verwendet) verzichten zu können. Die vorliegenden Daten seien schon seit etwa zwei Jahren bekannt, jedoch ziele die Pfizer GmbH, die das inhalierbare Insulin und das Inhalationssystem entwickelt habe, auf Typ-2-Diabetiker ab. Da nur etwa 5% des inhalierten Insulins in der Blutbahn landet, müßte ein Patient, der etwa 18 I.E. Insulin spritzt, 350 I.E. inhalieren. Hieraus und aus den Kosten des vermutlich erst kürzlich patentierten Inhalationsgeräts läßt sich bereits ableiten, daß die inhalative Insulintherapie, wenn sie auf den Markt kommt, viel teurer sein wird als Insulininjektionen. Trotz dieser Überlegungen, die den Einsatz des inhalierbaren Insulins noch für längere Zeit limitieren werden, ist der Kommentator der Meinung, daß es sich hier um einen wichtigen Fortschritt in der Therapie einer der häufigsten gut behandelbaren Krankheiten handelt.

Fazit: In einer „Proof-of-concept“-Studie konnte bei Typ-1- und in einer anderen Studie bei Typ-2-Diabetikern gezeigt werden, daß mit einem speziellen Spacer vor den Mahlzeiten inhaliertes Normalinsulin (bei weiterhin abendlicher s.c. Injektion eines lang wirkenden Insulins) zu einer gleich guten Kontrolle des Blutzuckerprofils und des HbA_1C-Werts führen kann wie eine mehrmalige s.c. Injektion von Normalinsulin.

Literatur

1. Skyler, J.S., et al.: Lancet 2001, 357, 331.
2. Cefalu, W.T., et al.: Ann. Intern. Med. 2001, 134, 203.
3. Gale, E.A.M.: Lancet 2001, 357, 324.

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Die Ausgangswerte beider Gruppen, z.B. Alter, Körpergewicht, mittlere Nüchtern-Blutzucker oder mittlere Blutzucker im Ein- bis Drei-Stunden-Wert im 100 g-Glukose-Belastungs-Test waren in den beiden Gruppen gleich. Unter Therapie waren die Blutzuckerwerte nüchtern, präprandial mittags, postprandial und im Tagesdurchschnitt nicht signifikant verschieden. Der mittlere Blutzucker war unter Glibenclamid 105 ± 16 mg/dl, unter Insulin 105 ± 18 mg/dl. Allerdings waren diese Werte nur etwa um 10 mg/dl niedriger als die Tagesmittelwerte während der Testwoche vor Behandlungsbeginn. Hypoglykämien waren unter Glibenclamid etwas häufiger als unter Insulin. Acht Patientinnen aus der Glibenclamid-Gruppe (4%) mußten auf Insulin umgestellt werden. Zwölf Prozent der Neugeborenen in der Glibenclamid-Gruppe und 13% in der Insulin-Gruppe waren für das Gestationsalter zu groß. Sieben Prozent bzw. 4% der Neugeborenen wogen mehr als 4000 g. Lungenkomplikationen, postnatale Hypoglykämien und die Notwendigkeit von Intensivbehandlungen waren in beiden Gruppen nicht unterschiedlich. Die Zahl der fetalen Anomalien (2% in beiden Gruppen) war gleich und unterschied sich nicht von dem Prozentsatz bei nichtdiabetischen Müttern. Die Insulinkonzentration im Nabelschnurblut war in beiden Gruppen gleich, und Glibenclamid konnte in der entsprechenden Gruppe im Nabelschnurblut nicht nachgewiesen werden.

Die Frage, ob ein leichter Gestationsdiabetes bei häufiger Blutzuckermessung überhaupt nur mit Diät behandelt werden sollte, ist noch nicht definitiv entschieden. Das Problem der Diagnostik und Therapie des Gestationsdiabetes wird im gleichen Heft des N. Engl. J. Med. (2000, 343, 1178) auch in einem Editorial von M.F. Greene aus Boston dargestellt und diskutiert. Er beglückwünscht die Autoren zu dieser gut geplanten Studie, die konventionelle Überzeugungen überwindet und zeigt, daß eine Behandlung des Gestationsdiabetes zumindest mit diesem Sulfonylharnstoff ohne gesteigertes Risiko (im Vergleich mit einer Insulin-Therapie) möglich ist. Es darf aber nicht vergessen werden, daß Patientinnen mit schwererem Gestationsdiabetes (Nüchternblutzucker > 145 mg/dl) nicht in diese Studie eingeschlossen wurden. Es wurde auch nicht mitgeteilt, ob perinatal Umstellungen auf Insulin notwendig wurden. In der Streßsituation kurz vor und während einer Geburt erscheint es zumindest nicht ratsam, ein Sulfonylharnstoff-Präparat mit relativ langer Halbwertszeit zu verordnen.

Fazit: Die vorliegende Studie zeigt, daß bei sorgfältiger Auswahl der Patientinnen mit Gestationsdiabetes eine gut überwachte Therapie mit Glibenclamid zu ähnlich günstigen Ergebnissen führen kann wie eine Therapie mit Normalinsulin. Da die Patientinnen in dieser Studie wöchentlich von speziell geschulten Schwestern gesehen wurden, sollte man unter Normalbedingungen der Schwangerenberatung die Möglichkeit der Behandlung des Gestationsdiabetes mit Glibenclamid jedoch nicht auf die leichte Schulter nehmen und zunächst nur mit wenigen, genau überwachten Patientinnen diese Therapieform einüben, bevor man sie in größerem Maße anwendet.

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Bei beiden Insulinregimen wurde nach entsprechender Schulung die Insulindosis den vor den Injektionen gemessenen Blutzuckerwerten angepaßt. Der Insulinverbrauch war in beiden Patientinnengruppen (Gestationsdiabetes bzw. präexistierender Diabetes) mit dem intensivierten Behandlungsschema um 22 bzw. 28 E/Tag höher als bei konventioneller Insulintherapie. Die mittleren Blutzucker- und die HbA_1C-Werte waren im Durchschnitt bei intensivierter Therapie niedriger als bei konventioneller Therapie, ohne daß gefährliche Hypoglykämien häufiger waren. Die Häufigkeit von Kaiserschnitten, vorzeitigen Entbindungen, Makrosomie oder niedrigem Apgar-Index waren in beiden Behandlungsgruppen (intensiviert vs. konventionell) nicht signifikant unterschiedlich. Jedoch war die Morbidität der Neugeborenen von Frauen, die mit dem intensivierten Insulinschema behandelt wurden, niedriger. Insbesondere war die Zahl der Hypoglykämien bei intensivierter Therapie sehr gering: 0,7% vs. 5,9% bei Neonaten von Frauen mit Gestationsdiabetes und 3,4% vs. 20% bei Neonaten von Frauen mit präexistierendem Diabetes. Bei Kindern von Frauen mit Gestationsdiabetes war unter intensivierter Insulintherapie die Häufigkeit einer Hyperbilirubinämie nur 11% vs. 21% bei konventioneller Therapie. Insgesamt war die neonatale Morbidität bei Gestationsdiabetes unter intensivierter Therapie mit 17% vs. 29% in der konventionellen Therapiegruppe signifikant geringer.

Fazit: Die Studie bestätigt die derzeitige Empfehlung, den Blutzucker bei diabetischen Schwangeren möglichst im euglykämischen Bereich zu halten. Sie zeigt weiterhin, daß dies mit intensivierter Insulintherapie besser gelingt als mit konventioneller und sich im Hinblick auf die Morbidität des Neugeborenen auszahlt.

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Ergebnisse: Am Ende der DCCT-Studie war HbA_1C in der Gruppe mit intensivierter Insulintherapie 7,2%, in der Gruppe mit konventioneller Therapie 9,1% (Unterschied: 1,9%). 75% der Patienten mit zuvor konventioneller Therapie entschlossen sich, zur intensivierten Insulintherapie überzugehen. Bereits nach einem Jahr war deren HbA_1C-Wert auf 8% abgefallen, während der Wert in der unverändert mit intensivierter Therapie behandelten Patienten auf etwa 7,5% angestiegen war. Nach 4 Jahren betrug das HbA_1C in der stets intensiv behandelten Gruppe 7,9% und in der früher konventionell behandelten Gruppe 8,2%. Trotz dieses nach 4 Jahren relativ geringen Unterschiedes (nur 0,3% Punkte) war der Unterschied zwischen der immer intensiv behandelten Gruppe und der erst seit 4 Jahren intensiviert behandelten Gruppe im Hinblick auf das Fortschreiten von proliferativer Retinopathie, Makulaödem und Häufigkeit von erforderlicher Lasertherapie immer noch deutlich (72% vs. 87%; p < 0,001). Der Anteil der Patienten mit zunehmender Albuminausscheidung im Urin war ebenfalls signifikant geringer in der immer intensiviert mit Insulin behandelten Gruppe. Obwohl also in den letzten 4 Jahren der Unterschied der HbA_1C-Werte (als Spiegel der glykämischen Kontrolle) zwischen den beiden Gruppen nur sehr gering war, schritten mikrovaskuläre Komplikationen bei den seit nunmehr über 10 Jahren intensiviert behandelten Diabetikern langsamer fort als bei den während der ersten 6,5 Jahre konventionell behandelten Patienten.

Fazit: Die Ergebnisse sprechen dafür, daß beim Typ1-Diabetes mellitus eine möglichst früh begonnene intensivierte Insulintherapie (die heute in westlichen Ländern weitgehend Standard ist) sich nicht nur im Hinblick auf die glykämische Kontrolle, sondern auch hinsichtlich des Vermeidens mikrovaskulärer Komplikationen lohnt.

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4075 Patienten mit neu diagnostiziertem Diabetes mellitus Typ 2 wurden in den Jahren 1977 bis 1997 in 15 englischen Diabetes-Ambulanzen in verschiedenen Gruppen unterschiedlich behandelt und jeweils alle 3 Monate bis zu 9 Jahre lang nachuntersucht. Ziel der Untersuchung war es zu ermitteln, welcher Prozentsatz der Typ-2-Diabetiker zu Beginn und im Lauf der Jahre mit Diät allein oder einer medikamentösen Monotherapie (Insulin, Sulfonylharnstoff oder Metformin) gut eingestellt werden kann. Zur Insulin-Therapie ist zu bemerken, daß zunächst ein langwirksames Insulin gegeben wurde. Falls die Tagesdosis 14 E überschritt oder der präprandiale bzw. abendliche Blutzucker > 126 mg/dl war, wurde Normal-Insulin hinzugegeben. Nach 6 bzw. 9 Jahren war die verabreichte mediane Insulindosis 28 E/d bzw. 34 E/d. Nach 9 Jahren betrug die tägliche Insulin-Dosis bei Nicht-Adipösen 24 E und bei Adipösen 53 E (Medianwerte). Als gute Einstellung wurde ein Nüchtern-Blutzucker von < 140 mg/dl und ein HbA_1C von < 7% entsprechend den Empfehlungen der American Diabetes Association definiert (Diabetes Care 1995, 18 Suppl. 1, S1). Die Patienten waren bei Randomisierung zwischen 25 und 65 Jahre alt. Ihr Nüchtern-Blutzucker betrug im Mittel 207 mg/dI (162-259), die HbA_1C-Konzentration 9,1% (7,5-10,7) und der Body-mass-Index 29 kg/m² (± 6).

Die Ergebnisse sind in Tab. 1 getrennt nach normal- plus übergewichtigen bzw. nur übergewichtigen Patienten wiedergegeben. Es fällt auf, wie gering der Prozentsatz derjenigen Patienten war, deren Nüchtern-Blutzucker bzw. deren HbA_1C mit Diät allein oder mit Insulin, Sulfonylharnstoff oder (bei Übergewichtigen) mit Metformin in einen als therapeutisch gut bewerteten Bereich gesenkt werden konnte. Die Behandlung war bereits am Ende des dritten Jahres unbefriedigend und wurde im weiteren Studienverlauf noch ineffektiver, wobei die Ergebnisse mit Diät allein zu jedem Zeitpunkt am ungünstigsten waren. Wenn offenbar auch nicht alle Möglichkeiten einer intensivierten Insulin-Therapie ausgeschöpft wurden, so war doch die Einstellung mit Insulin mit jedem Zeitpunkt – auch bei Übergewichtigen – am besten. Bei einer Analyse der am schwierigsten einzustellenden Patienten ergab sich, daß diese jünger und adipöser waren und zu Beginn der Studie bereits höhere Blutzuckerwerte hatten als der Gruppen-Durchschnitt.

Fazit: Mit einer medikamentösen Monotherapie (Diät plus Insulin, Sulfonylharnstoff oder Metformin) ist zwar ein 2- bis 3fach höherer Prozentsatz der Typ-2-Diabetiker gut einzustellen als mit Diät allein; im Lauf weniger Jahre wird diese Therapie jedoch immer ineffektiver, so daß schließlich nach 9 Jahren die Kontrolle des Diabetes nur noch bei etwa 25% der Patienten als gut einzuschätzen ist. Mit Insulin gelingt – auch bei Übergewichtigen – die Einstellung am besten. Bei der Mehrzahl der Patienten ist längerfristig eine gute Einstellung nur durch eine Mehrfachtherapie zu erreichen.

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UKPDS 24: Randomisierte, kontrollierte 6-Jahres-Studie über die Effektivität der Therapie mit Sulfonylharnstoffen, Insulin oder Metformin bei neu entdeckten Typ-2-Diabetikern, die mit Diät allein nicht kontrolliert werden konnten (3).

Die Untersuchung wurde multizentrisch in 15 Polikliniken durchgeführt. Patienten mit akuter koronarer Herzkrankheit, mit höhergradiger Niereninsuffizienz, mit schwer kontrollierbarer Hypertonie oder fortgeschrittener Retinopathie wurden von der Studie ausgeschlossen.

Von insgesamt 4075 Typ-2-Diabetikern mit im Alter von 25-65 Jahren neu entdeckter Erkrankung erwiesen sich 560 als primär nicht mit Diät allein behandelbar (Nüchtern-Blutzucker = NBZ > 15 mmol/l = > 270 mg/dl; Gruppe 1). Gruppe 2 war mit Diät gut behandelbar (NBZ < 6 mmol/l = < 108 mg/dl), während Gruppe 3 die Haupt-Randomisierungsgruppe bildete (2769 Patienten mit NBZ von 6-15 mmol/l unter Diät), die in verschiedene Behandlungsarme aufgeteilt wurde (s. Abb. 1). In dieser Studie interessiert besonders Gruppe 1, von der 458 Patienten 6 Jahre lang weiter verfolgt werden konnten. Von diesen 458 Patienten waren 171 adipös (> 120% des ldealgewichts) und 287 (etwa 63%) nicht adipös.

Von den Gruppe-1-Patienten ohne Übergewicht erhielten 56% Sulfonylharnstoffe (SH; Chlorpropamid oder Glibenclamid) und 44% Insulin (Ultralente, bei Bedarf zusätzlich Normalinsulin). Die adipösen Patienten erhielten zu 42% SH, zu 32% Insulin und zu 26% Metformin (jeweils zusätzlich zur Diabetes-Diät).

Ergebnisse: Verglichen mit der gut mit Diät kontrollierbaren Gruppe 2 waren die Patienten der Gruppe 1 (primäre Diätversager = Diät-refraktär) jünger, weniger adipös, hatten niedrigere Nüchtern-Insulinspiegel und damit eine stärker reduzierte Betazell-Funktion und waren bereits stärker von einer Retinopathie betroffen. In dieser Gruppe 1 hatten Patienten, die mit Insulin behandelt worden waren, nach 6 Jahren zwar etwas niedrigere NBZ als mit oralen Medikamenten Behandelte, die HbA_1C-Werte waren aber gleich. Bei 48% der Patienten von Gruppe 1, die SH oder Metformin einnahmen, ließ sich der HbA_1C-Wert unter 8% halten. Nach 6 Jahren benötigten 51% der Patienten, die mit Ultralente-Insulin begonnen hatten, zusätzlich Normalinsulin, um symptomfrei oder mit dem NBZ unter 15 mmol/l (270 mg/dl) zu bleiben. 66% der Patienten, die primär der SH- oder der Metformin-Gruppe zugeteilt wurden, benötigten später zusätzlich Metformin (nur bei Übergewicht) oder SH oder Insulin, um symptomfrei oder mit dem NBZ unter 15 mmol/l (270 mg/dl) zu bleiben.

Patienten, die primär Insulin bekamen, nahmen mehr an Gewicht zu und hatten häufiger schwere Hypoglykämien als Patienten des SH-Therapie-Arms. Patienten, die primär Metformin bekamen, nahmen am wenigsten zu und hatten die wenigsten Hypoglykämien. Bemerkenswerterweise war in allen Therapie-Armen (auch im lnsulin-Arm) der Gruppe 1 (primär Diät-refraktär) die Kontrolle von NBZ und HbA_1C schlechter als in der Hauptrandomisierungsgruppe 3 bei vergleichbarer Therapie.

Fazit der UKPD5-24-Autoren: Weil die initiale Insulintherapie häufiger zu Hypoglykämien und zu einer Gewichtszunahme führte als andere Medikamente ohne den Stoffwechsel deutlich besser zu kontrollieren, könnte es vernünftig sein, bei primär Diät-refraktären Typ-2-Diabetikern mit oralen Antidiabetika zu beginnen und erst dann auf Insulin überzuwechseln, wenn die Therapieziele (BZ-Kontrolle und Beschwerdefreiheit) nicht erreicht werden.

UKPDS 33: Einfluß der Behandlung mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin auf das Komplikations-Risiko bei Typ-2-Diabetes mellitus (4).

Die Kenntnis der bisher referierten UKPDS 24 erleichtert das Verständnis der nun zu besprechenden Studie. Es ist bekannt, daß eine gute BZ-Kontrolle bei Diabetes mellitus die Entwicklung oder das Fortschreiten mikrovaskulärer diabetischer Komplikationen verzögert. Der Einfluß einer guten glykämischen Kontrolle auf makrovaskuläre Komplikationen (Atherosklerose) ist jedoch unklar; zumal es Hinweise dafür gibt, daß hohe Insulinkonzentrationen die Atherombildung fördern können.

3867 neu entdeckte Typ-2-Diabetiker im Alter von 48-60 Jahren, die nach 3 Monaten Diättherapie (konventionelle Behandlung) symptomfrei waren und BZ-Werte zwischen 6 und 15 mmol/l (108 und 270 mg/dl) hatten, wurden mindestens 10 Jahre lang in folgenden Therapiegruppen beobachtet (s. Abb. 2): Gruppe 4: Weiterhin nur Diät. Gruppe 5: Diät plus Sulfonylharnstoff (SH, Chlorpropamid oder Glibenclamid oder Glipizid). Gruppe 6: Diät plus Insulin. In Gruppe 4 (hier konventionelle Therapie genannt) war das Therapieziel das Erreichen des bestmöglichen NBZ (< 15 mmol/l = 270 mg/dl), in den anderen Gruppen (hier intensivierte Therapie genannt) jedoch ein NBZ < 6 mmol/l (108 mg/dl). Wenn im Laufe der Jahre das Therapieziel in der Gruppe 5 nicht erreicht werden konnte, durften die Patienten zusätzlich Metformin erhalten oder auf Insulin umgestellt werden. Patienten der Gruppe 6 erhielten zunächst nur lnsulin-Ultralente, konnten aber bei unzureichender Kontrolle zusätzlich Normalinsulin zu den Mahlzeiten spritzen. Untersuchte Endpunkte waren a. alle mit Diabetes assoziierten Komplikationen (z.B. Tod durch Hyper- oder Hypoglykämie, Herzinfarkt, Glaskörperblutung, Notwendigkeit der Lichtkoagulation der Retina usw.), b. durch Diabetes direkt oder indirekt verursachter Tod und c. alle Todesfälle. Ergebnisse: In den Gruppen 5 und 6 war über 10 Jahre das HbA_1C im Mittel 7,0%, in der Diät-Gruppe 4 hingegen 7,9%. In den Gruppen 5 und 6 war das Risiko, den Endpunkt a (alle mit Diabetes assoziierten Komplikationen) zu erreichen um 12% geringer als in Gruppe 4(p = 0,029). Hierbei spielte die Reduktion mikrovaskulärer Komplikationen die größte Rolle, während die Reduktion makrovaskulärer Ereignisse nicht signifikant war. In den mit SH oder Insulin behandelten Gruppen 5 und 6 war die Wahrscheinlichkeit, am Diabetes zu sterben (Endpunkt b) oder überhaupt zu sterben (Endpunkt c) gegenüber der Diät-Gruppe 4 um 10% (p = 0,34) bzw. 6% (p = 0,44), d.h. nicht signifikant reduziert. Zwischen den mit Insulin, Chlorpropamid oder Glibenclamid behandelten Gruppen gab es hinsichtlich der Endpunkte keine wesentlichen Unterschiede.

Schwere Hypoglykämien waren bei den mit SH oder Insulin behandelten Patienten häufiger als in der Diät-Gruppe (Diät: 0,7%/Jahr, Glibenclamid: 1,4%/Jahr, lnsulin: 1,8%/Jahr). Patienten der Gruppen 5 und 6 nahmen signifikant mehr an Gewicht zu als die der Nur-Diät-Gruppe, am meisten unter lnsulin-Therapie.

Fazit der UKPD5-33-Autoren: Intensivierte BZ-Kontrolle mit Insulin oder SH vermindert das Risiko mikrovaskulärer, nicht aber makrovaskulärer Komplikationen bei Typ-2-Diabetikern. Kein medikamentöses Behandlungsregime, einschließlich Insulin, erhöhte die Zahl der kardiovaskulären Endpunkte. Sowohl SH als auch Insulin erhöhten das Hypoglykämie-Risiko und förderten eine Gewichtszunahme.

UKPDS 34: Einfluß der Metformin-Therapie bei übergewichtigen Typ-2-Diabetikern auf diabetische Komplikationen (5).

Biguanide, zu denen Metformin gehört, können zu schweren, oft tödlichen Laktatazidosen führen. Die oben erwähnte UDGP-Studie hatte bei Einsatz von Phenformin zusätzlich erhöhte Komplikationen durch makrovaskuläre Ereignisse ergeben. Daraufhin wurden in den USA zunächst alle Biguanide verboten, während Metformin in Europa auf dem Markt blieb, weil es bei Beachtung der Kontraindikationen wahrscheinlich mit weniger Nebenwirkungen behaftet war als Phenformin. Inzwischen hat Metformin in den USA eine Renaissance erlebt. Metformin führt nicht zu vermehrter Insulinsekretion und verursacht keine Hypoglykämien. Der antihyperglykämische Effekt bei Typ-2-Diabetes beruht auf einer Hemmung der Glukoneogenese (hepatische Glukoseproduktion) und auf einer Verbesserung der peripheren Glukoseutilisation. Die UKPDS 34 sollte prüfen, ob die Therapie mit Metformin bestimmte Vor- oder Nachteile für die Patienten hat.

In 15 Diabetes-Polikliniken wurden 1704 übergewichtige Patienten (> 120% des Idealgewichtes) mit neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes, die nach 3 Monaten Diät symptomfrei waren und NBZ-Werte zwischen 6 und 15 mmol/l (108 mg/dl und 270 mg/dl) hatten, in die UKPDS 34 eingeschlossen (s. Abb. 3). 735 Patienten wurden rekrutiert für einen Vergleich der Behandlung mit Diät allein (n = 411; Gruppe 7) versus Diät plus Metformin (n = 342; Gruppe 8). In der Gruppe 8 wurde versucht, den NBZ unter 6 mmol/l (108 mg/dl) zu senken. Eine zweite Analyse hatte zum Ziel, Gruppe 8 mit insgesamt 951 übergewichtigen Patienten zu vergleichen, die entweder mit Chlorpropamid (Gruppe 9) oder Glibenclamid (Gruppe 10) oder Insulin (Gruppe 11) wie in der UKPDS 33 behandelt wurden. Die geprüften Endpunkte entsprachen denen unter a., b., c. von UKPDS 33 (s.o.).

Ergebnisse: Der mittlere HbA_1C-Wert in Gruppe 8 (Metformin) war nach 10 Jahren 7,4% versus 8,0% in der Nur-Diät-Gruppe 7. Im Vergleich mit Gruppe 7 fand sich in Gruppe 8 bezüglich Endpunkt a (alle mit Diabetes assoziierten Komplikationen) eine Risikoreduktion um 32% (p = 0,002), hinsichtlich Endpunkt b (Diabetes-bedingter Tod) um 42% (p = 0,017) und hinsichtlich Endpunkt c (alle Todesfälle) um 36% (p = 0,011). Metformin war im Hinblick auf die Risikoreduktion bei adipösen Diabetikern für alle Risiken, Gesamtletalität und Schlaganfall nicht nur den Sulfonylharnstoffen, sondern auch Insulin (p = 0,017) in der zweiten Analyse überlegen. Frühe Zugaben von Metformin bei bereits mit SH behandelten übergewichtigen Patienten war allerdings mit einer erhöhten Letalität infolge diabetischer Ursachen assoziiert. Eine weitere Analyse aller norm- und übergewichtigen Patienten, die bei schlechter BZ-Kontrolle unter Insulin- oder SH-Therapie zusätzlich Metformin erhalten hatten, ergab keine Verschlechterung des Endpunkt-Risikos durch Metform in.

Fazit der UKPDS-34-Autoren: Da die BZ-Kontrolle mit Metformin das Risiko diabetischer Komplikationen offenbar vermindert und mit weniger Hypoglykämien und geringerer Gewichtszunahme assoziiert ist als die Behandlung mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin, könnte Metformin die Anfangstherapie der Wahl bei übergewichtigen Typ-2-Diabetikern sein.

Beurteilung der UKPDS-Ergebnisse und Folgerungen: Die Ergebnisse dieser UKPDS-Teilstudien sind ein wichtiger Meilenstein in der Therapie des Typ-2-Diabetes. Sie beantworten zwar nicht alle Fragen, geben uns aber nach Jahren großer Unsicherheit eine Orientierungshilfe für Therapieentscheidungen. Der Kampf zwischen den verschiedenen Lagern von Diabetologen, die sich im wesentlichen in Anhänger von Insulin bzw. Tabletten bei der Initialtherapie des Diabetes mellitus schieden, kann vielleicht nicht ganz beendet, aber doch differenzierter geführt werden. Wenn bei jüngeren, normalgewichtigen oder nur wenig übergewichtigen Typ-2-Diabetikern die nahezu euglykämische Einstellung mit Insulin vielleicht vernünftig sein mag, so ist die Insulintherapie bei älteren, übergewichtigen und hyperinsulinämischen Patienten nicht die beste Option. Wir wissen jetzt, daß mit Metformin bei Beachtung der Kontraindikationen (Nieren-, Leber- und Herzinsuffizienz) bzw. mit Sulfonylharnstoffen und bei vorsichtiger ergebnisorientierter Dosissteigerung nicht mit schlechteren Langzeitergebnissen zu rechnen ist als bei der Insulintherapie. Am wenigsten erwartet wurde wohl das relativ günstige Ergebnis bei den mit Metformin behandelten übergewichtigen Diabetikern. Basis der Diabetestherapie bleibt eine gründliche Schulung mit den therapeutischen Zielen Diätumstellung/Kalorienrestriktion und Intensivierung der körperlichen Bewegung. Bei unzureichender BZ- und HbA₁-Kon-trolle kann bei jüngeren Patienten mit Insulin oder oralen Antidiabetika begonnen werden. Bei älteren Patienten sollten Symptomfreiheit, Wohlbefinden und das Vermeiden hypo- und hyperglykämischer Komplikationen im Vordergrund stehen. Dies sind Ziele, die oft mit einer initialen oralen Therapie erreicht werden können. Bei schlechter Kontrolle bleibt die Insulintherapie immer eine Option. Bei akut kranken Patienten, auch bei solchen mit Symptomen koronarer Herzkrankheit sollte (eventuell vorübergehend) vorzugsweise auf Insulin umgestellt werden. Daß mit Studien, die vor 20 Jahren entworfen wurden, über die neueren oralen Antidiabetika (Thiazolidindione usw.) nichts ausgesagt werden kann, ist selbstverständlich.

Die medizinische Welt schuldet den britischen Kollegen, die das wahrlich dicke Brett „Therapie des Typ-2-Diabetes mellitus“ aufgebohrt haben, besonderen Dank.

Literatur

1. The University Group Diabetes Program (UPDG): Diabetes 1975, 24 Suppl.1, 65; s.a. AMB 1996, 30, 81 und 1997, 31, 72b; 96.
2. AMB 1998, 32, 76a.
3. UKPDS 24: Ann. Int. Med. 1998, 128, 165.
4. UKPDS 33: Lancet 1998, 352, 837.
5. UKPDS 34: Lancet 1998, 352, 854.

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Die Standardtherapie beim Typ-1-Diabetes mellitus, aber auch bei manchen Patienten mit Typ-2-Diabetes, ist heute die Intensivierte konventionelle lnsulintherapie (ICT). Hierüber und über die Kontinuierliche subkutane Insulininfusion (CSII) mittels Pumpe sowie über lnsulin-lnjektionshilfen (Pen) haben wir ausführlich berichtet (AMB 1995, 29, 33 und 35).

Kürzlich wurde in Deutschland ein Normalinsulin-(Altinsulin)-Analogon mit dem Namen LisPro zugelassen. Bei LisPro sind in der B-Kette des Insulins (das aus einer A- und einer B-Peptidkette besteht, die über zwei Disulfidbrücken verbunden sind), die Aminosäuren Lysin und Prolin in Position 28 und 29 miteinander vertauscht. Hierdurch ändert sich die Tertiärstruktur des Insulinanalogons, so daß es nach subkutaner Injektion weniger Aggregate als Normalinsulin bildet. Konzentriertes Normalinsulin bildet subkutan Hexamere, die erst am Rand der lnjektionsstelle, d.h. nach Verdünnung durch interstitielle Flüssigkeit, in Monomere zerfallen und über das Kapillarblut den Blutkreislauf erreichen. Mit anderen Worten, auch Normalinsulin hat durch diese Hexamerbildung einen gewissen Depoteffekt. Das Insulinanalogon LisPro wird schneller aus dem subkutanen Depot resorbiert als Normalinsulin. Die maximale Plasmainsulinkonzentration post injectionem und der Ausgangswert des Plasmainsulins werden früher erreicht. Dementsprechend steigt der postprandiale Blutzucker nach einer kohlenhydratreichen Standardmahlzeit weniger an als nach Normalinsulin, und spätpostprandiale Hypoglykämien sind bei Verwendung des LisPro-Analogons seltener (1). Lispro ist in Mischungen mit Depotinsulin (z.B. NPH-Insulinen) nicht stabil, darf also nicht mit ihnen gemischt werden. Es kommt europaweit nur in der U-100-Form in den Handel und sollte, um Verwechslungen mit U-40-lnsulinen zu vermeiden, nur im Pen verwendet werden.

Als Vorteile von LisPro im Vergleich mit Normalinsulin wird herausgestellt, daß wegen der schnell einsetzenden Wirkung ein Spritz-Eß-Zeitabstand nicht mehr eingehalten werden muß, daß kohlenhydratreiche Mahlzeiten besser assimiliert werden und daß wegen der kürzeren Wirkdauer von LisPro spätpostprandiale Hypoglykämien seltener sind. Trotz positiver (2) bis enthusiastischer (3) Kommentare in der Fortbildungspresse muß jedoch darauf hingewiesen werden, daß unter Berücksichtigung essentieller Therapieziele der Beweis aussteht, daß LisPro einen wesentlichen therapeutischen Fortschritt bringt. Über ein Hauptziel der Diabetes-Therapie, nämlich die Minimierung und Hinauszögerung des diabetischen Spätsyndroms, können selbstverständlich wenige Jahre nach Beginn der klinischen Prüfung noch keine Aussagen gemacht werden.

Folgende essentielle kurzfristige Therapieziele sind für die Beurteilung eines neuen Therapieregimes bei insulinpflichtigen Diabetikern maßgebend:

1. Der mittlere HbA₁– oder HbA_1C-Wert,
2. die lnzidenz schwerer Hypoglykämien und ketoazidotischer Entgleisungen,
3. Kriterien der „Lebensqualität“, z.B. Flexibilität im Lebensstil und in der Ernährung (4)

In den bisher ausführlich publizierten Studien sind trotz niedriger postprandialer Blutzuckerwerte nach LisPro bezüglich der Kriterien 1 und 2 keine signifikanten Vorteile verglichen mit Normalinsulin aufgezeigt worden. Ein Teil des Materials, das den Zulassungsbehörden vorgelegen haben mag, ist bisher nur in Abstract-Form publiziert worden, d.h., es ist einer kritischen Lektüre nicht zugänglich. Dies wird sich in Kürze ändern. Das Hauptargument für LisPro in den bisherigen Publikationen ist die verbesserte „Lebensqualität“ durch den Wegfall des Spritz-Eß-Abstandes. Die Forschergruppe um Berger in Düsseldorf betont jedoch seit Jahren, daß auch bei Verwendung von Normalinsulin ein Spritz-Eß-Abstand von mehr als 10 bis 15 Minuten eher schädlich als vorteilhaft ist, weil bei verspäteter Einnahme der Mahlzeit (im Restaurant oder durch Vergessen) Hypoglykämien auftreten können (5). Viele Diabetiker halten offenbar aus Erfahrung den vom Arzt empfohlenen Spritz-Eß-Abstand gar nicht ein oder verkürzen ihn erheblich (6). So könnte es sein, daß der in den Studien herausgestellte Gewinn an „Lebensqualität“ durch LisPro im Vergleich mit Normalinsulin zum Teil dadurch bedingt war, daß für Normalinsulin ein gar nicht notwendiger und lästiger Spritz-Eß-Abstand vorgeschrieben war, der bei Anwendung von LisPro entfiel.

Da bei der ICT mit Normalinsulin dessen verzögerte Elimination zur basalen Insulinversorgung des Organismus beiträgt, ist es möglich, daß bei Verwendung von LisPro eine relative Erhöhung der Basalinsulindosis schließlich doch zu einer Verbesserung der mittleren Plasmaglukose-Konzentration und damit des HbA₁-Wertes im Vergleich mit der ICT unter Verwendung von Normalinsulin führt. H. Rüßmann (3) berichtet über eine unkontrollierte Studie, in der dieses Ziel bei dreimaliger Injektion pro Tag von Verzögerungs-(NPH-)Insulin bei Verwendung von LisPro erreicht wurde. Ob dreimal Verzögerungsinsulin und drei- bis viermal LisPro am Tag aber dann noch als Verbesserung der „Lebensqualität“ verbucht werden kann?

Für die Praxis kann folgendes festgehalten und empfohlen werden: Die pharmakokinetischen Unterschiede von LisPro (schnellere Resorption, kürzere Wirkdauer) im Vergleich zu Normalinsulin sind eindeutig und von potentiellem Vorteil. Der Ersatz von Normalinsulin durch LisPro in der ICT führt in den bisher erprobten Therapieregimen jedoch nicht zu einer signifikanten Verbesserung des HbA₁-Wertes und der Hypoglykämierate, und auch die behaupteten Vorteile hinsichtlich „Lebensqualität“ bedürfen der kontrollierten Überprüfung. Es gibt keinen Grund, mit ICT und Normalinsulin gut eingestellte Patienten auf LisPro umzustellen. Bei schlechter Einstellung sollte sich der behandelnde Arzt fragen, ob seine eigene Qualifikation und/oder die Compliance des Patienten zu dem bisher schlechten Therapieergebnis beigetragen haben. Wegen der präprandialen Hypoglykämiegefahr bei unsachgemäßer Anwendung sollte eine Einstellung mit oder eine Umstellung auf LisPro vorerst erfahrenen Diabetologen vorbehalten bleiben.

Hierbei ist darauf zu achten, daß wegen der anderen Pharmakokinetik von LisPro evtl. auch die Versorgung mit Basalinsulin geändert werden muß. Der Patient bedarf also einer erneuten Schulung für den Umgang mit dem Insulinanalogon. LisPro ist am ehesten indiziert bei gut geschulten, verständigen Typ-1-Diabetikern, die Sport treiben und trotz guter Compliance mit einer ICT und Normalinsulin Probleme haben. Bei sportlicher Aktivität etwa 3 Stunden nach einer präprandialen LisPro-Injektion sind Hypoglykämien nur halb so häufig wie nach Normalinsulin. 40 Minuten nach der Injektion von LisPro führt Sport aber häufiger zu Hypoglykämien als nach Normalinsulin, weil zu dieser Zeit LisPro am stärksten wirkt (7). Wegen des schnellen Wirkungseintritts nach LisPro-Gabe ist dieses Insulin bei Patienten mit Magenentleerungsstörungen (Gastroparese bei autonomer diabetischer Neuropathie) kontraindiziert. Da LisPro stärker als natürliches Insulin den Rezeptor für IGF 1 (Insulin-like growth factor 1, der viele Wirkungen von Wachstumshormon vermittelt) stimuliert, besteht ein unbestimmtes Restrisiko der Entstehung oder Stimulierung des Wachstums von Tumoren.

LisPro (Humalog) ist ca. 15% teurer als Normalinsulin.

Literatur

1. Schmauß, S., und Landgraf, R.: Diab. Stoffw. 1996, 4, 117.
2. Standl, E., und Willms, B.: Diab. Stoffw. 1996, 5, 99.
3. Rüßmann, H.: Kassenarzt 1996, 37, 56.
4. Berger, M., und Heinemann, L.: Diabetologia 1997 (im Druck).
5. Mühlhauser, J., et al. in: Berger, M. (Hrsg.): Diabetes mellitus. Urban und Schwarzenberg, München 1995, S. 268.
6. Heinemann, L.: Diabetic Medicine 1995, 12, 449.
7. Tuominen, J.A., et al.: Diabetologia 1995, 38, 106.

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