Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz 2012. Aktualisierte europäische Leitlinie

Zusammenfassung: Diagnostik und Therapie bei systolischer Herzinsuffizienz, die sich an Leitlinien orientieren, senken die Letalität und Morbidität und verbessern Leistungsfähigkeit und Lebensqualität. Seit Mai 2012 liegt eine durch die Europäische Gesellschaft für Kardiologie aktualisierte Fassung der Leitlinie vor. Wichtige Neuerungen betreffen: Empfehlung von Ivabradin, Erweiterungen der Indikationen für Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten und für die kardiale Resynchronisationstherapie, revaskularisierende Maßnahmen bei koronarer Herzkrankheit und Herzinsuffizienz sowie den Einsatz von Kreislauf-Unterstützungssystemen. Erstmals wird auch detaillierter zu Bedeutung und Management der Komorbiditäten Stellung genommen. Da das Herzinsuffizienz-Syndrom sehr komplex ist, gilt unverändert, dass Diagnostik und Therapie immer an die individuelle Situation und Bedürfnisse des Patienten angepasst werden müssen.

Einleitung: Hohe Prävalenz und krankheitsbedingte Kosten machen die Herzinsuffizienz zu einer wichtigen medizinischen und sozioökonomischen Aufgabe. Von den Über-70-Jährigen hat in den Industrienationen heute jeder zehnte eine Herzinsuffizienz. Diagnostik und Behandlung nach Leitlinien vermindern die Zahl der Krankenhauseinweisungen und die Letalität. Die Europäische Gesellschaft für Kardiologie legte im Mai 2012 – vier Jahre nach der letzen Überarbeitung – eine aktualisierte Fassung der Leitlinie vor (1). Wesentliche Änderungen gegenüber der Vorversion aus 2008 werden im Folgenden dargestellt und kommentiert. Zwei Schemata integrieren Neues und Etabliertes in Diagnostik und Therapie. Unverändert bleibt die Verantwortung des behandelnden Arztes, die stufenweise Eskalation der Diagnostik und der pharmakologischen, interventionellen und chirurgischen Therapieoptionen nicht nur der Schwere der Erkrankung, sondern auch den individuellen Umständen, Bedürfnissen und Wünschen des Patienten anzupassen. Selbstverständlich kann und soll die Leitlinie nur als Richtschnur dienen.

Diagnose: Herzinsuffizienz ist anhand klinischer Symptome nur ungenau zu diagnostizieren, da die Leitsymptome Leistungsminderung, Dyspnoe und Ödeme unspezifisch sind. Selbst schwere kardiale Funktionsstörungen können lange Zeit nur wenig Symptome verursachen. Ohne objektivierende Diagnostik kann die Herzinsuffizienz unbemerkt bleiben oder in ihrem Schweregrad unterschätzt werden. Die Leitlinien fordern deshalb, strukturelle oder funktionelle kardiale Anomalien grundsätzlich zu objektivieren. Eine Klassifizierung nach Ätiologie, Schweregrad und Art der Funktionsstörung ist essentiell. Die Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (= HF-REF mit LVEF < 40-50%) bzw. mit erhaltener linksventrikulärer Ejektionsfraktion (= HF-PEF mit LVEF > 50%) werden heute als unterschiedliche Manifestation eines komplexen Krankheitsgeschehens gesehen. Die verfügbare Evidenz und die Therapieempfehlungen beziehen sich aber weiterhin im Wesentlichen auf die systolische Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (HF-REF).

Für die Diagnose HF-REF werden typische Symptome und Befunde gefordert sowie der Nachweis einer eingeschränkten linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF). Zusätzlich ist der Nachweis einer strukturellen Herzerkrankung notwendig (z.B. Hypertrophie des linken Ventrikels, Vergrößerung des Vorhofs und/oder linksventrikuläre diastolische Funktionsstörung). Abb. 1 veranschaulicht das empfohlene Vorgehen bei Verdacht auf Herzinsuffizienz. Die Leitlinie zeigt 2012 erstmals, dass auch ein alternativer Diagnoseweg gewählt werden kann mit Messung der natriuretischen Peptide (NP), falls die Echokardiographie nicht unmittelbar verfügbar ist.

Diese Biomarker können eine Herzinsuffizienz weitgehend ausschließen. Wenn sie erhöht sind, entscheidet die Echokardiographie. BNP (B-Typ Natriuretisches Peptid) und NT-proBNP (N-terminales Pro-BNP) werden als diagnostisch gleichwertig eingestuft. Wichtig ist, dass bei akuter Symptomatik andere Grenzwerte gelten als bei nicht-akuten Beschwerden. Ferner ist zu bedenken, dass die Plasmakonzentrationen durch viele Faktoren, wie Alter, Geschlecht, Niereninsuffizienz und andere Komorbiditäten sowie auch durch das Körpergewicht verändert werden. Bei erhöhten NP-Konzentrationen sind die diagnostischen Aussagen weniger sicher als bei niedrigen.

Therapie: Kausaltherapeutische, nicht-pharmakologische und pharmakologische Maßnahmen müssen bei der Behandlung der Herzinsuffizienz zusammenwirken. In weiter fortgeschrittenen Stadien und bei älteren Patienten sind Teilnahme an Betreuungsprogrammen, Anleitung zur Selbstüberwachung, Förderung der Behandlungstreue und gesunder Lebensstil (Trinkmenge, Bewegung) nicht nur zu empfehlen, sondern auch zu organisieren. Technik-basierte Telemedizin kann ein solches individualisiertes und an den Bedürfnissen des Patienten orientiertes „Coaching” – auch durch nicht-ärztliches Fachpersonal – nicht ersetzen. Die Ziele sind:

• Prävention bzw. Kontrolle von Krankheiten, die mit kardialer Dysfunktion einhergehen und – nach klinischer Manifestation der Herzinsuffizienz – die Prognose beeinflussen,
• die Lebensqualität zu bewahren bzw. zu verbessern,
• Beschwerden zu lindern,
• stationäre Behandlungen zu vermeiden,
• die Lebenszeit zu verlängern.

Abb. 2 zeigt die aktualisierten Behandlungsoptionen bei chronischer symptomatischer Herzinsuffizienz, also in den Stadien II-IV nach der New York Heart Association (NYHA).

Pharmakotherapie: Grundpfeiler sind und bleiben Diuretika, ACE-Hemmer (ACE-H; bei Unverträglichkeit: Sartane), Betablocker (BB), ggf. Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten (MR-Antagonisten). Eine wesentliche Neuerung der Leitlinie 2012 betrifft die erweiterten Indikationen für MR-Antagonisten (Spironolacton, Eplerenon = Inspra^®; vgl. 14): Wenn unter ACE-H- bzw. Sartan- plus BB-Therapie die Symptome fortbestehen, profitieren nicht nur Patienten mit LVEF < 40% nach Myokardinfarkt, sondern – nach der EMPHASIS-HF-Studie (2) – auch Patienten mit anderer Ätiologie einer HF-REF ab NHHA II von einem MR-Antagonisten. Mögliche UAW wie Hyperkaliämie und Verschlechterung der Nierenfunktion erfordern regelmäßiges Kontrollieren der Elektrolyte und der Retentionswerte.

Auch der neue Wirkstoff Ivabradin (Procorolan^®) wird in der Leitlinie erwähnt. Er inhibiert die I_f-Ionenkanäle, d.h. die Ionenströme des Sinusknotens (f steht für funny). Einziger bisher klinisch geprüfter pharmakologischer Effekt ist die Senkung der Herzfrequenz bei Sinusrhythmus. Bei Vorhofflimmern wird die Kammerfrequenz nicht beeinflusst. Die Senkung der Herzfrequenz mit Ivabradin ist ein zusätzliches Therapieprinzip bei Herzinsuffizienz. Die BEAUTIFUL-Studie hatte an insgesamt > 10.000 Patienten mit koronarer Herzkrankheit und linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF < 40%) im Behandlungs- wie auch im Plazebo-Arm die prognostisch ungünstige Bedeutung einer erhöhten Herzfrequenz sowie die Sicherheit von Ivabradin gezeigt (3). Die Ergebnisse bezüglich des primären Endpunkts waren allerdings nicht überzeugend. Die SHIFT-Studie (4) schloss über 6000 vorbehandelte Patienten in den NYHA-Stadien II-IV und Ruheherzfrequenz ≥ 70/Min. ein. Hier reduzierte Ivabradin zusätzlich zur Standardtherapie hochsignifikant (-18%; p = 0,0001) das relative Risiko beim kombinierten primären Endpunkt kardiovaskulärer Tod und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz. Diese Reduktion war aber allein auf die selteneren Krankenhausaufnahmen zurückzuführen, die kardiovaskuläre Letalität blieb unverändert (p = 0,128). Die Patienten hatten zu Beginn eine auffällig hohe Herzfrequenz (80/Min.), waren also wahrscheinlich unzureichend mit z.B. BB behandelt. Ob Ivabradin bei ausreichender Vorbehandlung auch eine solch günstige Wirkung gehabt hätte, ist unklar. Den Autoren der Leitlinie reicht aber diese Evidenz l, um bei HF-REF, Sinusrhythmus, Herzfrequenz ≥ 70/Min. und fortbestehenden Symptomen der Herzinsuffizienz trotz Behandlung mit ACE-H (AT-II-RB) + BB + MR-Antagonisten zusätzlich Ivabradin zu erwägen. Ivabradin ist allerdings erst ab Herzfrequenzen > 75 /Min. zugelassen. Daher wird es nur bei wenigen Patienten in Betracht kommen.

Interventionelle Therapie: Die Indikation zur Implantation eines Kardioverter-Defibrillators (ICD-Therapie) soll 2012 unverändert immer dann geprüft werden, wenn die LVEF, insbesondere nach Myokardinfarkt, dauerhaft, d.h. nach mindestens drei Monaten optimaler Pharmakotherapie, bei ≤ 35% liegt. Der ICD dient der Prävention des Plötzlichen Herztods (11, vgl. auch 12, 13). Ventrikuläre Arrhythmien sind medikamentös nur unzureichend zu behandeln und verursachen bei solchen Patienten etwa die Hälfte aller Todesfälle. Die Indikation gilt auch für asymptomatische Patienten! Neue Evidenz hat dagegen zur Erweiterung der Indikationen für die kardiale Resynchronisationsbehandlung (CRT) geführt: Die MADIT-CRT- (5) und die RAFT-Studie (6) haben belegt, dass Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA II, einer LVEF ≤ 30%, einem Linksschenkelblock mit QRS-Dauer ≥ 150 msec und mit Sinusrhythmus dann von der CRT-Therapie profitieren, wenn sie in klinisch gutem Zustand sind und eine Lebenserwartung von mehr als einem Jahr haben. Bei Rechtschenkelblock oder Vorhofflimmern ist die Evidenz weiterhin gering.

Auch zur Indikation der koronaren Revaskularisation wurden neue Erkenntnisse gewonnen. In der STICH-Studie (7) wurden Patienten mit Zwei- oder Drei-Gefäßerkrankung mit oder ohne Angina pectoris, einer LVEF von ≤ 35% und einem vergleichsweise niedrigen mittleren Lebensalter von nur 60 Jahren eingeschlossen. Eine Gruppe mit Bypasschirurgie wurde mit einer Gruppe mit ausschließlich medikamentöser Therapie verglichen. Es fand sich in der Gruppe mit Bypasschirurgie eine relative Risikoreduktion von 19% hinsichtlich kardiovaskulärem Tod und von 26% für Tod jeder Ursache oder Krankenhausaufnahmen aus kardiovaskulären Ursachen. Jedoch wurde der primäre Endpunkt – Tod jeglicher Ursache – nicht signifikant reduziert. Die Studie spricht dafür, bei entsprechenden Patienten revaskularisierende Maßnahmen in Betracht zu ziehen. Die Entscheidung, ob im Einzelfall der Bypasschirurgie oder einer perkutanen Koronarintervention der Vorzug zu geben ist, sollte interdisziplinär von einem Herzteam inklusive Herzinsuffizienz-Spezialisten gefällt werden. Dabei sollten Ausprägung/Schweregrad der Koronarerkrankung, die jeweils erreichbare Vollständigkeit der Revaskularisierung, eventuell zusätzliche Klappenerkrankungen sowie Komorbiditäten berücksichtigt werden.

Die Prävalenz von Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz nimmt zu, aber die Zahl der Organspenden stagniert. Die aktualisierte Leitlinie weist deshalb auf die zunehmende Bedeutung mechanischer Systeme zur Kreislaufunterstützung als Langzeittherapie hin (LVAD = linksventrikuläres Assist-Device, BiVAD = biventrikuläres Assist-Device).

Aggregate mit kontinuierlichem Blutfluss sind bei sorgfältiger Auswahl der Patienten einer rein medikamentösen Therapie hinsichtlich des Überlebens nach zwei bis drei Jahren deutlich überlegen (8). Die Differenzialindikationen dieser Methoden können in diesem Zusammenhang nicht besprochen werden. Nach wie vor bleibt die Herztransplantation der Goldstandard der Herzersatz-Therapie.

Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HF-PEF): Es gibt weiterhin keine hinsichtlich Letalität und Morbidität effektive Therapie bei HF-PEF. Das ist auch das Ergebnis der großen Studie mit Irbesartan (9). Bei hohen Füllungsdrücken und pulmonaler Stauung können durch Nitrate und Diuretika die Symptome gebessert werden. Es ist hinsichtlich der Prognose dieser Patienten vorteilhaft, die Erkrankungen, die zur HF-PEF führen können, z.B. hypertensive oder koronare Herzkrankheit, prophylaktisch oder therapeutisch anzugehen. Günstige Effekte auf kardiale Funktion und klinische Symptome werden bei HF-PEF auch durch körperliches Training erzielt. Die Ergebnisse zweier randomisierter Therapiestudien zur Wirkung von Aldosteronantagonisten bei HF-PEF sind in Kürze zu erwarten.

Komorbiditäten: In den neuesten Herzinsuffizienz-Leitlinien werden Komorbiditäten in ihrer Bedeutung für Prognose und Management der Herzinsuffizienz ausführlicher behandelt. Dies betrifft z.B. arterielle Hypertonie, Anämie, Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Kachexie, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Störungen des Lipid-Stoffwechsels, Depression und schlafbezogene Atemstörungen. Erstmals wird in dieser Kategorie, unabhängig davon, ob eine Anämie besteht, auch ein funktioneller Eisenmangel als relevante Gesundheitsstörung erwähnt. Komorbiditäten können den Einsatz wichtiger Arzneistoffe erschweren (z.B. ACE-H bei Patienten mit Niereninsuffizienz) oder sogar unmöglich machen. Andererseits können bei Komorbiditäten eingesetzte Therapeutika auch die Herzinsuffizienz ungünstig beeinflussen (z.B. nicht-steroidale Antiphlogistika). Arzneimittel, die zur Behandlung von Komorbiditäten eingenommen werden, können zudem in ungünstiger Weise mit Herzmedikamenten interagieren (z.B. Beta-Sympathomimetika bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung und BB). Da Komorbiditäten (z.B. Depression, Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus) die klinischen Symptome, die Progression und damit die Prognose bei Patienten mit Herzinsuffizienz negativ beeinflussen, werden zunehmend Therapiestudien durchgeführt mit dem Ziel, das Herzinsuffizienzsyndrom durch Behandlung dieser Komorbiditäten zu bessern. Die Datenlage ist bisher jedoch dürftig.

Die Zahl der Komorbiditäten nimmt mit dem Lebensalter zu. Daraus resultiert häufig eine Polypharmakotherapie mit hohem Risiko für Interaktionen und mangelnde Therapieadhärenz. Veränderungen der Pharmakokinetik und -dynamik sind bei älteren Patienten zu beachten und Arzneimittel-Dosierungen entsprechend anzupassen.

Multidisziplinäre Betreuung: Die Therapie der Herzinsuffizienz ist komplex und in der Alltagsroutine schwer umzusetzen. Bei stetig zunehmenden Krankenhausaufenthalten wegen Herzinsuffizienz und wachsenden Kosten besteht hier dringender Handlungsbedarf, ganzheitliche Versorgungsansätze zu entwickeln und umzusetzen, die Probleme an Schnittstellen zwischen verschiedenen Versorgungsebenen (z.B. nach Krankenhausentlassung) zu vermeiden, Krankheitsverständnis und Selbstverantwortung der Patienten zu stärken, Multimorbidität bei der Betreuung zu berücksichtigen und eine langzeitige Betreuung zu gewährleisten. Dazu kann es keine beweisenden, randomisierten, kontrollierten Studien geben. Aber auch die Leitlinie empfiehlt, die pharmakologische und interventionelle Therapie in kardiologisch-allgemeinmedizinischer Zusammenarbeit zu praktizieren. Die kürzlich publizierte Studie des Interdisziplinären Netzwerks Herzinsuffizienz Würzburg (INH; 10) zeigt, dass auf diese Weise auch innerhalb des deutschen Gesundheitssystems die Letalität herzinsuffizienter Patienten gesenkt sowie Morbidität und Lebensqualität verbessert werden können.

Literatur

1. McMurray, J.V., etal.: Eur. Heart J. 2012, 33, 1787.
2. Zannad, F., et al.(EMPHASIS-HF = Eplerenone in Mild Patients Hospitalization AndSurvIval Study in Heart Failure): N. Engl. J. Med. 2011, 364, 11. AMB 2011, 45, 50.
3. Fox, K., et al.(BEAUTIFUL = MorBidity-mortality EvAlUaTionof the I(f) inhibitor ivabradine in patients with coronarydisease and left ventricULar dysfunction): Lancet 2008, 372, 807 und 817.  AMB 2008, 42, 87 ; AMB 2010, 44, 83.
4. Swedberg, K., et al.(SHIFT = Systolic Heart failure treatment withthe If inhibitor ivabradine Trial): Lancet 2010, 376, 875.  AMB 2010, 44, 83.
5. Moss, A.J., et al.(MADIT-CRT = Multicenter Automatic DefibrillatorImplantation Trial with Cardiac Resynchronization Therapy): N. Engl. J. Med. 2009, 361, 1329.
6. Tang, A.S., et al. (RAFT= Resynchronization-defibrillation for Ambulatoryheart Failure Trial):N. Engl. J. Med. 2010, 363, 2385.
7. Velazquez, E.J., et al.(STICH = Surgical Treatment for IschemiCHeart failure): N. Engl.J. Med. 2011, 364, 1607.
8. Slaugther, M.S., et al.(HeartMate II): N. Engl. J. Med. 2009, 361, 2241.
9. Massie, B.M., et al.(I-PRESERVE = Irbesartan in heart failure with PRESERVEdsystolic function): N. Engl. J. Med. 2008, 359, 2456.
10. Angermann, C.E., et al.(INH = Interdisciplinary Network for Heart failure): Circ.Heart Fail. 2012, 5, 25.
11. AMB 2003, 37,33.
12. AMB 2012, 46,22a.
13. AMB 2012, 46,40.
14. AMB 2003, 37,35.    AMB 2006, 40, 02.  AMB 2011,46, 50.

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Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz 2012. Aktualisierte europäische Leitlinie

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*ACE-Hemmer, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *AICD, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz*Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *AT-II-Blocker, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012*Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz *Automatischer, implantierbarer Kardioverter-Defibrillator Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *BEAUTIFUL-Studie, Therapie der Herzinsuffizienz *BiVAD, biventrikuläres Assist-Device, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Biventrikuläres Assist-Device, BiVAD, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz*BNP, Diagnose der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *CRT, CRT-P, CRT-D, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Diuretika, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz*Echokardiographie, Diagnose der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Eplerenon, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Herzinsuffizienz, Diagnostik und Therapie 2012, aktualisierte europäische Leitlinie. BEAUTIFUL-, INH-, I-PRESERVE-, MADIT-CRT-, RAFT-, SHIFT-, STICH-Studie *Herztransplantation, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Hydralazin, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *ICD, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Implantierbarer Defibrillator, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012*Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz *INH-Studie, Therapie der Herzinsuffizienz *I-PRESERVE-Studie, Therapie der Herzinsuffizienz *Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz*Isosorbiddinitrat, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz*Ivabradin, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Kardiale Resynchronisationstherapie, CRT-P, CRT-D, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Linksventrikuläres Assist-Device, LAVD, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *LVAD, linksventrikuläres Assist-Device, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *MADIT-CRT-Studie, Therapie der Herzinsuffizienz *Natriuretische Peptide, Diagnose der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *NT-proBNP, Diagnose der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *RAFT-Studie, Therapie der Herzinsuffizienz *Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz*Saraten, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *Sartane, Therapie der Herzinsuffizienz, aktualisierte europäische Leitlinie 2012 *SHIFT-Studie, Therapie der Herzinsuffizienz *Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz *STICH-Studie, Therapie der Herzinsuffizienz

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Die Wirkung von Arzneimitteln kann durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme verstärkt oder abgeschwächt werden bzw. unbeeinflußt bleiben. Art und Umfang des Nahrungseinflusses auf die Bioverfügbarkeit, d.h. auf die Geschwindigkeit und das Ausmaß, mit der der Arzneistoff resorbiert wird oder am Ort der Wirkung vorliegt, hängt von seiner chemischen Struktur, der Dosis, der Formulierung, der Menge und Zusammensetzung der Nahrung und dem zeitlichen Abstand zwischen Arzneimitteleinnahme und Nahrungsaufnahme ab. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme kann die Resorption und die Elimination eines Arzneistoffs beeinflussen.

Nahrungseinfluß auf die Arzneistofft-Resorption: Nahrung kann über folgende Mechanismen die Resorption eines Arzneistoffs beeinflussen:

• Verzögerung der Magenentleerung,
• Erhöhung des Magen-pH-Wertes,
• Wechselwirkung zwischen Arzneistoff und Nahrungsbestandteilen,
• vermehrte Gallesekretion.

Nahrung bedingt in den ersten 60 bis 90 Minuten eine Erhöhung des pH-Wertes im Magen von nüchtern 1,5 bis 2,0 auf Werte zwischen 3 und 6. Eine solche pH-Erhöhung kann sich – in Abhängigkeit vom lonisationsgrad – unterschiedlich auf die Resorption, besonders von schwerlöslichen sauren oder basischen Arzneistoffen, auswirken.

Die physikalische oder chemische Stabilität mancher Arzneimittel kann durch einen Anstieg des Magen-pH verschlechtert werden. Insbesondere ist eine veränderte Arzneistoff-Freisetzung aus magensaftresistenten oder aus Retard-Arzneimitteln zu beachten. Die kontinuierliche Freisetzung aus vielen Retard-Zubereitungen während der Magen-Darm-Passage beruht auf dem pH-abhängigen Auflösungsprozeß der Hilfsstoffe, die dem Arzneimittel zugesetzt sind und die Retardierung bewirken.

Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme kann es zur Adsorption sowie zur Komplex- oder Salzbildung zwischen Arzneistoff und Nahrungsbestandteilen kommen. Meist vermindern diese Wechselwirkungen die Resorption. Das klassische Beispiel ist die Eigenschaft der meisten Tetracycline, mit mehrwertigen Kationen, z.B. den Kalziumionen der Milch, schwerlösliche Komplexe zu bilden. Ballaststoffe, wie Pektine in kohlenhydratreicher Nahrung, können Arzneistoffe adsorbieren. Eisenpräparate bilden mit den Gerbstoffen im Tee schwerlösliche Komplexe.

Vielfach wirken sich die beschriebenen Nahrungseinflüsse nur verzögernd auf die Resorption aus, wobei die insgesamt resorbierte Arzneistoffmenge jedoch häufig unverändert bleibt.

Besondere Verhältnisse können bei fettreicher Nahrung vorliegen. Gleichzeitige Aufnahme lipophiler, schwerlöslicher Arzneistoffe kann zu erhöhter Bioverfügbarkeit führen. Griseofulvin z.B. wird bei Nüchterneinnahme unvollständig resorbiert. Fettreiche Nahrung hemmt die Magen-Darm-Motilität. Dadurch kann sich bereits im Magen eine größere Menge des lipophilen Griseofulvins im Fett der Nahrung lösen. Außerdem stimuliert fettreiche Nahrung die Produktion von Galleflüssigkeit. Gallensäuren fördern durch ihre benetzende Wirkung zusätzlich die Löslichkeit schwerlöslicher Arzneistoffe und erhöhen damit deren Resorption und Bioverfügbarkeit (s. Tab. 1 C).

Nahrungseinflüsse auf die Arzneistoff-Elimination: Die Eliminationskinetik kann durch Nahrung infolge pH-Änderung des Harns und Einfluß auf den Metabolismus des Arzneistoffs verändert werden.

Eiweißreiche Nahrung säuert den Urin an. Als Folge werden schwache Säuren – z.B. Nitrofurantoin, Salizylsäure und Sulfonamide – wegen verstärkter Reabsorption in den Tubuli der Niere langsamer ausgeschieden. Vorwiegend pflanzliche Nahrung ergibt einen mehr alkalischen Harn, und schwache Arzneistoffbasen – z.B. Amphetamin, Procain, Chinin und Chloroquin – werden in ihrer Ausscheidung gehemmt.

Über den Einfluß der Nahrung auf den Arzneistoff-Metabolismus liegen nur begrenzte Untersuchungen vor. Bei Arzneistoffen mit hohem „First pass“-Effekt ergibt sich teilweise eine erhöhte Bioverfügbarkeit, z.B. bei Propranolol, Metoprolol, Hydralazin. Die Leberenzyme werden durch die gleichzeitige Metabolisierung von Nahrungsbestandteilen so in Anspruch genommen, daß der Metabolismus des Arzneistoffs gehemmt wird.

Vereinzelt werden in der Literatur auch entgegengesetzte Effekte beschrieben, z.B. daß Nahrungsbestandteile die Aktivität von Leberenzymen steigern, was zu einer niedrigeren Bioverfügbarkeit führt.

Ein die Kinetik der Arzneistoff-Verteilung beeinflussender Effekt wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von eiweißreicher Nahrung mit Levodopa gefunden. Hier kommt es zu einer geringeren Wirksamkeit, da infolge der Kompetition des Levodopa mit Nahrungs-Aminosäuren um das für die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke verantwortliche Transportsystem weniger Arzneistoff in das Gehirn gelangt.

Bedeutung der Einnahmeflüssigkeit: Menge und Zusammensetzung der Einnahmeflüssigkeit können die Bioverfügbarkeit beeinflussen. Ein Arzneimittel sollte mit viel Flüssigkeit (150 bis 200 ml) eingenommen werden. Dies bedingt eine bessere Auflösung schwerlöslicher Arzneistoffe, einen schnelleren Transport in den Dünndarm und häufig eine bessere Verträglichkeit.

Die Zusammensetzung der Einnahmeflüssigkeit kann bedeutsam sein. Wasser ist indifferent. Bekannt sind die mit Milch und Milchprodukten auftretenden Probleme einiger Arzneistoffe. Die in Milch enthaltenen Kalziumionen bilden z.B. mit den meisten Tetracyclinen – außer Doxycyclin und Minocyclin – schwer resorbierbare Komplexe; daraus resultieren um 50 bis 80% niedrigere Serumspiegel. Zuckerreiche, osmotisch wirksame Getränke verzögern die Magenentleerung. Keinesfalls sollten säureinstabile Arzneistoffe, wie Ampicillin, Cloxacillin oder Erythromycin-Base mit Fruchtsäften eingenommen werden.

Für mehrere Arzneistoffe, wie Terfenadin, Triazolam, Ciclosporin, werden z.T. beträchtliche Erhöhungen der Bioverfügbarkeit bei Einnahme mit Grapefruitsaft gefunden. Hier muß vor unfreiwilligen Überdosierungen gewarnt werden. Mit Coca-Cola wurde eine erhöhte Bioverfügbarkeit z.B. von Ketoconazol und Riboflavin gefunden.

Die Vermeidung alkoholhaltiger Einnahmeflüssigkeiten sollte insbesondere wegen der vielfachen Wechselwirkungen mit Arzneistoffen selbstverständlich sein.

Folgerungen: Den schnellsten Wirkungseintritt und für den Patienten die beste Voraussetzung für eine standardisierte Einnahme und Wirkung bei chronischer Verabreichung ermöglicht die Nüchtern-Einnahme. Sie ist auch bei Arzneistoffen angezeigt, bei denen die Bioverfügbarkeit unter Nahrungsaufnahme abnimmt. In Tab. 1 A sind einige Arzneistoffe als Beispiele aufgeführt.

Eine nicht unerhebliche Zahl von Arzneistoffen kann – besonders bei chronischer Verabreichung – Magen-Darm-Unverträglichkeit, Erbrechen, Übelkeit oder unerwünschte Plasma-Spitzenkonzentrationen verursachen. Hier ist eine Einnahme während oder unmittelbar nach der Mahlzeit angezeigt. Dabei muß unter Umständen auch eine verringerte Bioverfügbarkeit in Kauf genommen werden (s. Tab. 1 B).

Einnahme einer besonders fettreichen Mahlzeit kann bei den in Tab. 1 C aufgeführten Arzneistoffen zu einer deutlich erhöhten Bioverfügbarkeit führen.

Viele Arzneistoffe können unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden (s. Tab. 1 D).

Um den noch vielfach mangelhaften Kenntnissen Rechnung zu tragen, aber den Nahrungseinfluß dennoch bei chronischer Verabreichung von Medikamenten so gering wie möglich zu halten, sollten Patienten angewiesen werden, Arzneimittel jeweils unter gleichen Bedingungen einzunehmen. Dazu gehören:

• je nach Vorschrift Nüchtern-Einnahme bzw. Einnahme mit/unmittelbar nach einer Mahlzeit,
• bei Nüchtern-Einnahme jeweils gleicher zeitlicher Abstand zur vorangegangenen oder nächsten Mahlzeit,
• sofern bekannt ist, daß Nahrung einer bestimmten Zusammensetzung die Arzneistoffkinetik erheblich beeinflussen kann, muß dies beachtet werden,
• es sollten jeweils die gleiche Einnahmeflüssigkeit und -menge (in der Regel Wasser) verwendet werden.

1. Merkus, F.W.H.M.: Arzneimittel vor; während oder nach der Mahlzeit? Ein Leitfaden für Ärzte und Apotheker Wissenschaftl. Verlagsges. mbH, Stuttgart 1984.
2. Pfeifer, S.; Einfluß von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Arzneistoffen. Pharmazie 1993, 48, 3.
3. Williams, L., et al.: The influence of food on the absorption and metabolism of drugs: an update. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokin. 1996, 21, 201.
4. Ameer, B., und Weintraub, R.A.: Drug lnteractions with Grapefruit Juice. Clin. Pharmacokinet. 1997, 33, 103.

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Zur Prävention der Erstblutung: Zur Prävention der ersten Blutung bei endoskopisch gesicherten Varizen mit Zeichen erhöhter Blutungsbereitschaft ist konservatives Vorgehen Therapie der Wahl. Eine Behandlung mit Beta-Blockern senkt den intravarikösen und den Druck in der Pfortader (7). Das Risiko für die erste ÖVB wird unter dieser Prophylaxe im Vergleich zu unbehandelten Patienten halbiert (Pooled Odds Ratio = POR: 0,54). Die Letalität konnte aber nicht signifikant gesenkt werden. Da diese Therapie relativ nebenwirkungsarm ist, sollte sie lebenslang beibehalten werden. Eine Wirkungsverstärkung ist durch zusätzliche Gabe von Nitrat zu erreichen (8). Bei Unverträglichkeit bzw. Kontraindikationen gegen Beta-Blocker ist Isosorbidmononitrat (ISMN) eine wirksame Alternative. In einer Metaanalyse (1995 in Hepatology veröffentlicht; 9) wurden alle verfügbaren Studien ausgewertet, die sich mit der Beherrschung der akuten ÖVB und der Prophylaxe der Erst- und Rezidivblutung befaßten. Eine prophylaktische Sklerosierung vor der ersten ÖVB erscheint nach dieser Analyse nicht sinnvoll. Eine prophylaktische Shuntoperation ist obsolet. Sie bringt keinen Vorteil hinsichtlich der Sterblichkeit.

Zur Therapie der akuten Blutung: Zur Beherrschung der akuten Blutung hat sich die akute Sklerosierung der Varizen in Zentren mit der Möglichkeit einer notfallmäßigen Endoskopie als Methode der Wahl etabliert. Als Sklerosierungsmittel haben sich Polydocanol und Histoacryl bewährt, letzteres besonders bei schweren Blutungen und Blutungen aus Fundusvarizen. Die Erfolgsrate ist hoch; in spezialisierten Zentren liegt sie über 90%, wobei der Erfolg wesentlich durch die Geschicklichkeit des Untersuchers bestimmt wird. Komplikationen sind bei etwa 10% zu erwarten (10). Häufig treten Schleimhautulzerationen an der Injektionsstelle auf, die ihrerseits bei 20% wiederum zu Blutungen führen können. Auch Perforationen und Mediastinitis kommen vor Auf die guten Ergebnisse einer begleitenden und ergänzenden Pharmakotherapie wird im folgenden eingegangen.

Zur medikamentösen Beherrschung der akuten ÖVB war Vasopressin über 30 Jahre lang anerkannter Standard. Wegen einfacherer Handhabung hat sich das synthetische Analogon Terlipressin durchgesetzt, das eine längere Halbwertszeit mit eigener vasokonstriktorischer Wirkung hat, bis es zu Vasopressin metabolisiert wird (11). Im Gegensatz zur notwendigen kontinuierlichen i.v. Gabe von Vasopressin kann Terlipressin in vierstündigen Abständen gegeben werden. Der Wirkungsmechanismus beider Substanzen beruht auf einer Vasokonstriktion im Splanchnikusgebiet, aus der eine Abnahme des portalen Blutflusses und damit eine Abnahme des Pfortaderdrucks resultiert (7). Leider führt Vasopressin auch zu einer systemischen Vasokonstriktion mit Anstieg des peripher-arteriellen Widerstands, Abnahme der koronaren Perfusion und der kardialen Ejektionsfraktion. Somit steigt das Risiko für einen Myokard- oder Mesenterialinfarkt sowie für zerebrale Ischämien. Durch zusätzliche Gabe von Nitroglycerin können die systemischen Effekte erheblich reduziert werden. Zwar erwies sich in der oben zitierten Metaanalyse (9) Vasopressin wirksam zur Beherrschung der akuten ÖVB, es brachte aber keinen Vorteil hinsichtlich der Letalität (12). Unter Terlipressin kam es nicht nur deutlich häufiger zum akuten Stillstand der Blutung im Vergleich zu Plazebo-Behandelten (POR: 0,31), als einziges Pharmakon senkte es auch die Letalität (POR: 0,32). Im Vergleich zur Kombination von Vasopressin plus Nitroglycerin (sublingual, intravenös oder transdermal) erwies sich die Monotherapie mit Terlipressin als sicherer im Hinblick auf Butstillung und Komplikationen; die Letatät blieb unbeeinflußt (13). Im Vergleich mit der Ballontamponade zeigte sich Terlipressin als gleich wirksam (s. Tab. 1).

Somatostatin bzw. das synthetische Analogon Octreotid senken den Pfortaderdruck ohne die unerwünschte systemische Vasokonstriktion. Während akute Blutungen im Vergleich zu Vasopressin genauso gut beherrscht werden konnten (7 Studien), war die Komplikations- und Nebenwirkungsrate mit 6,5% erheblich niedriger als bei Vasopressin mit 49% (9). Bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren und Arteriosklerose kamen akute ÖVB nach Gabe von Somatostatin gleich häufig wie nach Terlipressin zum Stillstand. Es erwies sich als ebenso wirksam wie die Ballontamponade und die akute endoskopische Sklerosierung bei gleich guter Langzeitprognose (14). Auch in einer kürzlich erschienenen randomisierten Doppeltblindstudie (15), über die wir berichtet haben (16), konnte mit Somatostatin gleich häufig wie mit Terlipressin eine primäre Blutstillung erreicht werden. Die Erfolgsquote war mit über 87% bei Patienten in den Stadien Child A und B ähnlich wie bei den endoskopischen Verfahren. Bei Patienten im Stadium Child C lag die Erfolgsrate unter Terlipressin bei 60%, unter Somatostatin bei 77% (n.s.). Zu ähnlichen Ergebnissen kamen auch Walker, S., et al. (17). Unter Somatostatin wurden signifikant weniger Nebenwirkungen beobachtet. Bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung ist die Behandlung wahrscheinlich sicherer. Dem Nachteil der kontinuierlichen i.v. Applikation von Somatostatin steht der Vorteil der geringeren Kosten gegenüber. Die in den ersten Tagen nach akuter ÖVB häufigen Rezidivblutungen werden deutlich seltener, wenn Somatostatin mehrere Tage lang infundiert wird. Inwieweit diese Erfolge auch mit dem Analogon Octreotid zu erreichen sind, kann derzeit noch nicht abschließend beurteilt werden (18-20). Wegen der relativ sicheren Anwendbarkeit kann bei bekannten Ösophagusvarizen die Therapie mit Somatostatin u.U. bereits vor der Endoskopie eingeleitet werden. Diese ist zur Sicherung der Diagnose aber immer erforderlich und sollte in Zentren mit Notfallendoskopie an erster Stelle stehen.

Die Sengstaken-Blakemore-Sonde bleibt Verfahren der Wahl bei nicht beherrschbaren Blutungen. Die Erfolgsrate ist zwar zunächst hoch, jedoch bluten 50% der Patienten erneut innerhalb von 24 Stunden nach Entblocken der Sonde. Eine Ruptur der Varizen wird durch die mechanische Belastung begünstigt. Nach vorausgegangener SkIerosierungsbehandlung sind Ösophagusulzerationen besonders häufig. Auch Komplikationen wie Aspiration und Perforation sind nicht selten. Die Letatät wird im Vergleich zu anderen Verfahren nicht beeinflußt.

Zur sekundären Prophylaxe: konservative Maßnahmen: Zur Prävention der Rezidivblutung haben die endoskopischen Verfahren (Sklerosierung, Gummibandligatur) und die Therapie mit Beta-Blockern als supportive Maßnahme eine zentrale Bedeutung. Unter wiederholten elektiven SkIerosierungen im Abstand von 4 bis 7 Tagen wird eine Verödung der Ösophagusvarizen bei über 90% der Patienten erreicht. Regelmäßige endoskopische Kontrollen im Abstand von 3, später 6 Monaten, ggf. mit erneuter Sklerosierung, sichern den Erfolg. Die endoskopische Gummibandligatur der Varizen ist für geübte Untersucher die bevorzugte Alternative mit Vorteilen hinsichtlich der Rezidivblutung (POR: 0,49). In wiederholten Sitzungen im Abstand von 7 bis 14 Tagen werden die Varizen verödet. Die Komplikationsrate ist mit 2% sehr gering (21). Leider ist die Aspirationsgefahr größer als unter Sklerosierungsbehandlung, da eine tiefere Sedierung und längere Untersuchungszeiten erforderlich sind. In einer Multizenterstudie waren durchschnittlich vier Sitzungen nötig, um die Varizen durch Ligatur vollständig zu beseitigen, fünf dagegen, um eine Sklerotherapie abzuschließen (22). Eine kombinierte Behandlung von Varizenligatur plus Sklerosierung in einer Sitzung brachte in einer Studie von Saeed, Z., et al. keinen weiteren Vorteil (23). Unter Instillation von 1 ml Ethanolamin nach Varizengatur traten häufiger lokale KompIikationen auf. Die Erfolgsrate der akuten Blutstillung bei ÖVB betrug in der Gruppe mit Ligaturbehandung 100% (25 Patienten) und bei Kombinationsbehandlung 75% (22 Patienten; nicht signifikant).

Zur Prävention der Rezidivblutung und auch hinsichtlich der Letalität hat die 1995 erschienene Metaanalyse Vorteile ergeben für die Kombination von Sklerosierungstherapie plus Beta-Blocker-Behandlung (9). Im Vergleich zur Monotherapie mit Beta-Blockern wurde eine POR von 0,49 für das Blutungsrezidiv und 0,52 für die Letalität errechnet, d.h. die kombiniert behandelten Patienten hatten ein relatives Risiko von nur etwa 50%, ein Blutungsrezidiv zu erleiden oder innerhalb der darauffolgenden zwei Jahre an der Grunderkrankung zu sterben. Im Vergleich zur alleinigen Sklerosierungstherapie fand sich bei der Kombinationsbehandlung eine geringe, statistisch aber nicht signifikante Verbesserung hinsichtlich Rezidivblutung und Letalität. Gegenüber unbehandelten Kontrollen hatte die Monotherapie mit Beta-Blockern bereits einen Vorteil ergeben hinsichtlich der Rezidivblutungen (POR: 0,4); die Letalität konnte aber nicht gesenkt werden (POR; 0,7).

In einer 1996 im New England Journal of Medicine veröffentlichten und im AMB vorgestellten (24) spanischen Studie hatte sich die Kombination des Beta-Blockers Nadolol plus ISMN der Sklerosierungstherapie überlegen gezeigt. Während 23 von 43 Patienten nach Sklerosierung innerhalb des Beobachtungszeitraums von 18 Monaten ein Blutungsrezidiv erlitten, hatten nur 11 von 43 konservativ Behandelten eine erneute ÖVB. Die Messung des transhepatischen Druckgradienten vor und 3 Monate nach Behandlung ergab eine Senkung von im Mittel 4 mmHg in der medikamentös behandelten Gruppe. Nach Sklerosierung wurde nur eine Drucksenkung von 0,5 mmHg gemessen. Eine sklerosierte Varize ist also nur dann weniger gefährlich, wenn es gleichzeitig gelingt, den portosystemischen Druckgradienten zu senken. Eine Kombination von Sklerosierung plus Beta-Blocker plus Nitrate erscheint sinnvoll, wenn die Kreislaufparameter dies zulassen. Für Patienten mit Kontraindikationen gegen Beta-Blocker ist ISMN in einer Dosis von 2mal 40 mg/d eine wirksame Alternative.

Der transjuguIäre intrahepatische portosystemische Stent (TIPS): Der TIPS ist ein neues Verfahren zur Senkung des Pfortaderdrucks, über das wir bereits berichtet haben (25). Es ist relativ wenig invasiv und ermöglicht eine effiziente Drucksenkung auch bei Patienten, die für eine Shuntoperation nicht in Frage kommen, wie z.B. ältere und Child-C-Patienten. TIPS ist eine Alternative bei schweren Rezidivblutungen trotz endoskopischer und medikamentöser Therapie, schlecht behandelbaren Fundusvarizen sowie Begleitsymptomen wie Aszites und Nierenfunktionsstörungen. Über die V. jugularis interna wird mit einem Katheter eine Lebervene sondiert und unter sonographischer und radiologischer Kontrolle die V. portae transhepatisch kanüliert. Nach Dilatation des intrahepatischen Stichkanals wird ein Stent implantiert und durch Ballondilatation so stark aufgeweitet, daß der portosystemische Druckgradient auf optimale Zielwerte von etwa 8 mmHg sinkt (26). Neben der geringen periinvasiven Komplikationsrate von ca. 1% gegenüber 3 bis 15% bei chirurgischen Shuntanlagen liegt ein weiterer Vorteil darin, daß wesentliche anatomische Strukturen erhalten bleiben mit der erhaltenen Option einer späteren Transplantation. Wie bei allen Shuntverfahren, so besteht auch hier die Gefahr der hepatischen Enzephalopathie. Auch die häufig erforderlichen Stentrevisionen sind derzeit noch ein Problem. Bei 40 bis 50% ist eine erneute Dilatation aufgrund von Stenose oder Verschluß erforderlich, die durch eine Proliferation der Neo-Intima im Stent verursacht werden.

Die Erfolgsquote des TIPS im Hinblick auf die Prophylaxe von erneuten ÖVB im Vergleich zur konservativen Behandlung – Varizensklerosierung plus Beta-Blocker-Therapie – wurde von Rössle, M., et al. untersucht (27). 126 Patienten wurden randomisiert; von ihnen wurden 61 mit einem TIPS versorgt, 65 Patienten erhielten nach mehrfacher endoskopischer Sklerosierung zusätzlich Propranolol (im Mittel 63 mg/d), so daß die Herzfrequenz um 25% abfiel. Zur Optimierung der Studienbedingungen konnte in der TIPS-Gruppe nach der Stentimplantation zusätzlich eine direkte Embolisierung perfundierter Varizen erfolgen. In der endoskopischen Behandlungsgruppe konnten zusätzlich Varizen ligiert werden, sofern sie nach sechs Sklerosierungsbehandlungen nicht zufriedenstellend verkleinert waren. Die Patienten wurden regelmäßig durch Endoskopien bzw. duplexsonographische Untersuchungen des TIPS kontrolliert. Eine radiologische Kontrolle bzw. Revision des Stents erfolgte bei fehlendem Fluß oder Veränderungen der Flußgeschwindigkeit in der V. portae um mehr als 50% gegenüber dem Ausgangswert. Die Nachbeobachtungszeit betrug maximal 25, im Mittel 14 Monate. Der invasiv gemessene Druckgradient konnte durch den TIPS im Durchschnitt von 22 mmHg auf 8 mmHg gesenkt werden; der mittlere Shuntdurchmesser betrug 9,1 mm. 30% der Patienten bedurften einer Shuntrevision nach durchschnittlich 7,6 Monaten. Bei 14 von 61 Patienten traten Komplikationen auf: Blutungen, Stentdislokation und Sepsis, bei weiteren 17 Patienten Fieber und abdominelle Schmerzen. Bei 29 Patienten der Sklerosierungsgruppe (45%) kam es zu insgesamt 56, bei 9 TIPS-Patienten (15%) zu 11 Rezidiven der ÖVB. Auch Blutungen aus dem oberen Gastromtestinaltrakt waren mit insgesamt 19 nach TIPS-Anlage erheblich seltener als in der Sklerosierungsgruppe mit insgesamt 100 Blutungen. Die Unterschiede waren hochsignifikant. Die Blutungsrezidive von 15% in der TIPS-Gruppe entsprechen denen nach Shuntoperationen, die TIPS-Anlage ist aber ein erheblich weniger invasiver Eingriff. Die frühe Rezidivblutung innerhalb der ersten Wochen scheint durch den TIPS im Vergleich zur Sklerosierung seltener vorzukommen. In beiden Gruppen starben 8 Patienten. Bei 9 der 65 mit Sklerosierung behandelten Patienten mußte wegen schwerster Rezidivblutungen ein TIPS implantiert werden; diese Patienten wären mit hoher Wahrscheinlichkeit gestorben. Die Ein- bzw. Zwei-Jahres-Überlebensraten waren nach TIPS-Anlage bzw. Sklerosierung nicht unterschiedlich (90% vs. 89% bzw. 79% vs. 82%). Ein Vorteil der TIPS-Behandlung war der kürzere stationäre Aufenthalt, ein Nachteil das häufigere Auftreten der hepatischen Enzephalopathe (36% vs. 18%), die aber einer medikamentösen Therapie zugänglich ist.

In einer wenig später erschienenen, kleineren, randomisierten Studie von Cello, J.P., et al. (28) wurde der Erfolg des TIPS mit dem einer Sklerosierungsbehandlung nach ÖVB verglichen. Rezidivblutungen waren in der TIPS-Gruppe mit 3 von 24 Patienten gegenüber 12 von 25 Patienten bedeutend niedriger (p = 0,012). Die Inzidenz bzw. Progredienz der Enzephalopathie war in dieser Studie nicht unterschiedlich.

Zu ähnlichen Ergebnissen kam auch eine 1996 erschienene Studie (29, 30) an insgesamt 63 Patienten mit TIPS-bzw. Sklerotherapie.

In einer weiteren 1997 veröffentlichten Studie wurde die TIPS- (41 Patienten) mit einer Sklerosierungsbehandlung (39 Patienten) verglichen (31). Der portosystemische Druckgradient der TIPS-Patienten konnte im Mittel von 23 mmHg auf 11 mmHg gesenkt werden. Im Gegensatz zu anderen Untersuchungen kam es in der TIPS-Gruppe dieser Studie häufiger zu Rezidivblutungen (ca. 25%), während sie in der Sklerosierungsgruppe (ebenfalls 25%) viel seltener als in anderen Studien waren. Das relative Risiko für Enzephalopathie betrug bei den TIPS-Patienten 2,2. Die widersprüchlichen Ergebnisse dieser Studien zeigen, daß zur definitiven Beurteilung des TIPS weitere Studien und Metaanalysen erforderlich sind, die auch Vergleiche mit operativen Shuntanlagen einschließen sollten (s. Tab. 2).

Die Letalität konnte bisher durch kein Shuntverfahren gegenüber der Sklerotherapie verbessert werden. Der TIPS ist aber eine gute Alternative, wenn die konservative Therapie mit Sklerosierung versagt. Er wirkt sich günstig auf die Häufigkeit von Rezidivblutungen aus. Eine Progredienz der Enzephalopathie muß dabei in Kauf genommen werden; diese ist aber in der Regel unter medikamentöser Therapie gut zu beherrschen. Bei Fortschreiten der Leberzellinsuffizienz sollten die Patienten rechtzeitig zur orthotopen Lebertransplantation vorgestellt werden.

Literatur

1. Garcia-Tsao, G., et al.: Hepatology 1985, 5, 419.
2. Cales, P., et al.: Gut 1990, 31, 1298.
3. de Dombal, F.T., et al.: Endoscopy 1986, 18, 6.
4. Pagliaro, L., et al.; Gastroenterology Int. 1989, 2, 71.
5. Groszmann, R.J., et al.: Gastroenterology 1990, 99, 1401.
6. Feu, F., et al.: Lancet 1995, 346, 1056.
7. Reichen, J.: Hepatology 1990, 11, 1066.
8. Garcia-Pagan, J.C., et al.: Hepatology 1990, 11, 230.
9. D Amico, G., et al.: Hepatology 1995, 22, 332.
10. Westaby, D.: In Shields, R. (Hrsg.): Portal hypertension. Bailieres Clin. Gastroenterol. 1992, 3, 465.
11. Blei, A.T.: Hepatology 1986, 6, 146.
12. Freeman, J., et al.: J. CIin. Gastroenterol. 1989, 11, 58.
13. D Amico, G.: J. Hepatol. 1994, 20, 206.
14. Planas, R., et al.: Hepatology 1994, 20, 370.
15. Feu, F., et al.: Gastroenterol. 1996, 111, 1291.
16. AMB 1997, 31, 14.
17. Walker, S., et al.: Z. Gastroenterol. 1996, 34, 692.
18. Sung, J.J., et al.: Lancet 1995, 346, 1666.
19. AMB 1996, 30, 22.
20. Burroughs, A.K.: Gut 1994, S3, 23.
21. Terblanche, J., et al.: World J. Surg. 1994, 18, 185.
22. Stiegmann, G.V., et al.: N. EngI. J. Med. 1992, 326, 1527.
23. Saeed, Z.A., et al.: Hepatology 1997, 25, 71.
24. Villanueva, C., et al.: N. EngI. J. Med. 1996, 334, 1624 und AMB 1996, 30, 60.
25. AMB 1994, 28, 61.
26. Rössle, M., et al.: N. EngI. J. Med. 1994, 330, 165.
27. Rössle, M., et al.: Lancet 1997, 349, 1043.
28. CeIIo, J.P., et al.: Ann. Intern. Med. 1997, 126, 858.
29. Cabrera, J., et al.: Gastroenterology 1996, 110, 832.
30. Conn, H.O.: Ann. Intern. Med. 1997, 126, 907.
31. Sanyal, A.J., et al.: Ann. Intern. Med. 1997, 126, 849.

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