Neuere hormonale Kontrazeptiva und Brustkrebs-Risiko

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Ischämischer Schlaganfall, Myokardinfarkt und venöse Thromboembolie unter hormonalen Kontrazeptiva

Zusammenfassung: Während unter Ethinylestradiol (EE)-haltigen oralen Kontrazeptiva (OK) mit den Gestagenen Desogestrel, Gestoden und Drospirenon das Risiko venöser Thromboembolien im Vergleich mit Levonorgestrel-haltigen OK höher zu sein scheint, ergab eine dänische nationale Register-Studie ein annähernd gleich gesteigertes Risiko um den Faktor 1,5-2 hinsichtlich ischämischer Schlaganfälle und Myokardinfarkte, unabhängig vom Gestagen in der „Pille”. Reine Gestagen-Kontrazeptiva sind nicht mit solch erhöhten Risiken assoziiert. Das absolute Risiko für Schlaganfälle, Myokardinfarkte und VTE ist bei Frauen über 40 Jahren generell deutlich höher als bei jüngeren Frauen und wird durch OK weiter gesteigert. Frauen über 40 Jahre und solche mit Hypertonie sollten deshalb keine EE-haltigen OK einnehmen.

Wir haben zuletzt vor drei Jahren über die Assoziation zwischen der Einnahme oraler Kontrazeptiva (OK) und der Inzidenz venöser Thromboembolien (VTE) berichtet (1). Dass venöse, aber auch arterielle thrombotische Ereignisse bei Frauen während der Einnahme von OK häufiger als spontan auftreten, ist bereits seit den 1960er Jahren bekannt. Damals enthielten die „Pillen” viel höhere Dosen Ethinylestradiol (EE) als heute. EE ist sicher die wichtigste prothrombotische Komponente der OK. Es fördert durch den Einfluss auf die Leber die plasmatische Gerinnung, aber auch die Fibrinolyse.

In den letzten 15 Jahren galt die Aufmerksamkeit vermehrt der Rolle der Gestagene in den OK. Sie modifizieren wahrscheinlich die prothrombotischen Effekte von EE. In unserem Artikel von 2009 (1) wurde auch eine umfangreiche „National cohort study” aus Kopenhagen, Dänemark, besprochen. Von 1995 bis 2005 wurden in dieser Studie durch Zusammenführung verschiedener nationaler Register VTE während etwa 10,4 Millionen „Frauenjahren” (FJ) erfasst, davon 3,3 Millionen FJ unter Einnahme von OK (2). Updates dieser Register wurden kürzlich im BMJ publiziert (3, 4). Die aktuellen Daten bezüglich Relativer Risiken (RR = 1,0 = Inzidenz ohne Einnahme von OK), adjustiert nach Alter, Kalenderjahr und Bildungsgrad, sind der Tab. 1 zu entnehmen.

Kürzlich erschien von derselben dänischen Arbeitsgruppe im N. Engl. J. Med. eine methodisch ähnliche Studie, in der die Inzidenz arterieller Ereignisse – ischämischer Schlaganfälle und Myokardinfarkte – bei Frauen mit und ohne Einnahme von OK unter Berücksichtigung der EE-Dosis und der verschiedenen Gestagene in den OK verglichen wurde (5). In dieser Studie wurden insgesamt etwas mehr als 14 Millionen Frauenjahre ausgewertet. Etwa 9 Millionen FJ entfielen auf Frauen, die keine OK eingenommen hatten, die anderen auf Frauen mit OK unterschiedlichen Gehalts an EE und mit verschiedenen Gestagenen oder auch Nur-Gestagen-OK. In der Zeit von 1995 bis 2009 ereigneten sich bei diesen Frauen im Alter von 15 bis 49 Jahren insgesamt 3311 ischämische Schlaganfälle (21,4/100.000 FJ) und 1725 Myokardinfarkte (10,1/100.000 FJ). Die Inzidenz beider Ereignisse stieg altersabhängig etwa um den Faktor 10 von der jüngsten (15-19 Jahre) bis zur ältesten (45-49 Jahre) Altersgruppe an. Dies muss bei der Gesamtbewertung unbedingt beachtet werden.

Die OK, die von den meisten Frauen eingenommen wurden, enthielten 30-40 µg EE/d. Über eine Million FJ entfielen aber auch auf Frauen, die OK mit nur 20 µg EE/d eingenommen hatten. Die wichtigsten Daten ergeben sich jedoch aus der Gruppe mit 30-40 µg EE/d. In einer großen Tabelle dieser neuen dänischen Veröffentlichung werden die Rohdaten zur Inzidenz der Ereignisse in Abhängigkeit von der EE-Dosis und vom Typ der Gestagene mitgeteilt. Für die Adjustierung nach Alter, Kalenderjahr, Bildungsgrad und Risikofaktoren werden nur die Relativen Risiken (RR) dargestellt. In unserer Tab. 1 geben wir daher nach den Inzidenzraten bei Frauen ohne OK nur diese RR wieder.

Schlaganfall: Bei Frauen ohne OK-Einnahme war die Inzidenz 24,2/100.000 FJ. Bei Frauen mit OK, die 30-40 µg EE/d enthielten, war das RR mit dem Gestagen Levonorgestrel (LNG) 1,65. LNG gilt bisher als das Gestagen mit dem geringsten prothrombotischen Effekt. Nur OK mit Norethisteron und Desogestrel sind mit einem etwas höheren RR assoziiert, während Norgestimat, Gestoden, Drospirenon und Cyproteronazetat etwa gleich mit LNG sind.

OK mit 20 µg EE/d plus Desogestrel oder Gestoden als Gestagen haben etwa das gleiche RR wie 30-40 µg EE/d plus LNG, während OK 20 µg EE/d plus Drospirenon mit einem geringeren RR für Schlaganfall assoziiert sind.

Alle OK, die nur Gestagene enthalten, sowie die mit LNG beschichtete Intrauterin-Schleife Mirena^® sind im Vergleich mit Nicht-Anwenderinnen mit keinem erhöhten Schlaganfall-Risiko assoziiert. Das EE-haltige kontrazeptive Pflaster Evra^® und der ebenfalls EE-haltige intravaginale Nuva^®-Ring sind mit einem höheren Schlaganfall-Risiko als alle OK mit 30-40 µg EE/d assoziiert!

Myokardinfarkt: Bei Frauen ohne OK-Einnahme war die Inzidenz 13,2/100.000 FJ. Bei einem EE-Gehalt der OK von 30-40 µg/d plus LNG fand sich das RR auf 2,02 erhöht. Für alle anderen Gestagene in dieser Östrogengruppe bis auf Norethisteron (RR: 2,28) war das RR ähnlich wie für LNG oder niedriger. Ähnlich wie beim Schlaganfall war keines der reinen Gestagen-Kontrazeptiva mit einem erhöhten Myokardinfarkt-Risiko assoziiert. Für Evra^® (kein Myokardinfarkt registriert) und den Nuva^®-Ring (RR nicht signifikant erhöht) war die Zahl der Anwenderinnen gering.

Es ist auffällig, dass in den beiden dänischen Studien die Inzidenz ischämischer Schlaganfälle und VTE nur gering unterschiedlich ist (24,2 versus 37/100.000 FJ), während die Inzidenz von Myokardinfarkten in dieser Altersgruppe mit 13,2 versus 37/100.000 FJ deutlich geringer ist (3, 4, 5). In unserem Beitrag von 2009 haben wir bereits darauf aufmerksam gemacht, dass die berichteten oder angenommenen Inzidenzraten von VTE bei Frauen im OK-Alter, die keine Hormone einnehmen, extrem unterschiedlich sind (1). In der einzigen bisher veröffentlichten prospektiven, wenn auch von einer Pharmafirma geförderten Studie, in der die Frauen genau auf VTE untersucht wurden, war die Inzidenz ohne Anwendung von Hormonen bei ca. 44/100.000 FJ. Alle OK mit dem gleichen EE-Gehalt und verschiedenen Gestagenen waren mit einer ähnlichen Steigerung des VTE-Risikos assoziiert, etwa um den Faktor 2 (6). Der Inzidenz von 44 VTE/100.000 FJ kommt das Basisrisiko in der dänischen Studie (37/100.000 FJ) recht nahe. In vielen anderen Studien liegt das Risiko jedoch deutlich niedriger. Vermutlich ist der Grund hierfür, dass Venenthrombosen, die sich nur im Unterschenkel ereigneten, unterschiedlich berücksichtigt worden sind. In der jetzigen VTE-Studie von Lidegaard et al. (3) galten 72-83% der Thrombosen als gesichert (Behandlung mit Cumarinen). Bei den diagnostisch so gesicherten VTE war das RR auch für OK mit LNG als Gestagen deutlich höher als ohne diese Sicherung (RR: 3,21 vs. 2,37), was aber auch auf andere OK zutrifft.

Anders als bei VTE hatten die mit erhöhtem Risiko behafteten Gestagene Desogestrel, Gestoden, Drospirenon und Cyproteron auf das Schlaganfall- und Herzinfarkt-Risiko keinen anderen Effekt als das „gute” LNG. Dies könnte damit zusammenhängen, dass die Entstehungsmechanismen von VTE und arteriellen thrombotischen Ereignissen unterschiedlich sind. Da die Inzidenz von VTE (3, 4) und noch mehr die von arteriellen thrombotischen Ereignissen (5) so deutlich altersabhängig ist, sind alle retrospektiven Studien über die Assoziation solcher Ereignisse mit der Anwendung von OK mit Vorsicht zu bewerten. So gründliche Adjustierungen wie in den neuen Studien von Lidegaard et al. (3-5) sind bisher nur in wenigen Studien durchgeführt worden und selbst in dieser Studie war eine Adjustierung nach Körpergewicht und Raucherstatus nicht möglich. Übergewicht und Rauchen erhöhen das Thromboserisiko.

Diese Studie wird in einem Editorial von Diana B. Petitti aus den USA kommentiert (7). Sie fasst ihr Urteil zu den OK so zusammen: Not risk-free but safe enough.

Angesichts der erheblichen Steigerung des Risikos für Schlaganfälle mit dem Alter (3,4/100.000 FJ bei Teenagern versus 64/100.000 FJ bei 45-49-Jährigen) sollten Frauen über 40 Jahre nur in Ausnahmefällen EE-haltige OK einnehmen. Petitti erinnert auch zu Recht daran, dass Frauen mit arterieller Hypertonie keine OK verordnet werden sollten und dass bei deutlicher Blutdrucksteigerung nach Beginn der OK-Einnahme das OK abzusetzen ist. Frauen, die lediglich einer Kontrazeption bedürfen, sollten OK mit 20-30 µg/d EE plus LNG verschrieben werden.

Glossar

EE = Ethinylestradiol; FJ = Frauenjahre; LNG = Levonorgestrel; OK = orale Kontrazeptiva; VTE = venöse Thromboembolien

Literatur

1. AMB 2009, 43,87.
2. Lidegaard, Ø., et al.:BMJ 2009, 339, b2890.
3. Lidegaard, Ø., et al.:BMJ 2011, 343, d6423.
4. Lidegaard, Ø., et al.:BMJ 2012, 344, e2990.
5. Lidegaard, Ø., et al.:N. Engl. J. Med. 2012, 366, 2257.
6. Dinger, J.C., et al.:Contraception 2007, 75, 344.
7. Petitti, D.B.: N.Engl. J. Med. 2012, 366, 2316.

Schlagworte zum Artikel:

Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Antikonzeptiva, Apoplektischer Insult, Arteriosklerose, Beinvenenthrombose, Cyproteron, Desogestrel, Drospirenon, Estrogene, Ethinylestradiol, Etonogestrel, Gestagene, Gestoden, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Kontrazeption, Kontrazeptiva, Koronare Herzkrankheit, Levonorgestrel, Lungenembolie, Lungenembolie, Myokardinfarkt, Norelgestromin, Norethindron, Norethisteron, Norgestimat, Orale Kontrazeptiva, Östrogene, Ovulationshemmer, Pille, Schlaganfall, Thromboembolie, Thrombose, Venenthrombose, Verhütung,

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Ischämischer Schlaganfall, Myokardinfarkt und venöse Thromboembolie unter hormonalen Kontrazeptiva

Zusammenfassung: Während unter Ethinylestradiol (EE)-haltigen oralen Kontrazeptiva (OK) mit den Gestagenen Desogestrel, Gestoden und Drospirenon das Risiko venöser Thromboembolien im Vergleich mit Levonorgestrel-haltigen OK höher zu sein scheint, ergab eine dänische nationale Register-Studie ein annähernd gleich gesteigertes Risiko um den Faktor 1,5-2 hinsichtlich ischämischer Schlaganfälle und Myokardinfarkte, unabhängig vom Gestagen in der „Pille”. Reine Gestagen-Kontrazeptiva sind nicht mit solch erhöhten Risiken assoziiert. Das absolute Risiko für Schlaganfälle, Myokardinfarkte und VTE ist bei Frauen über 40 Jahren generell deutlich höher als bei jüngeren Frauen und wird durch OK weiter gesteigert. Frauen über 40 Jahre und solche mit Hypertonie sollten deshalb keine EE-haltigen OK einnehmen.

Wir haben zuletzt vor drei Jahren über die Assoziation zwischen der Einnahme oraler Kontrazeptiva (OK) und der Inzidenz venöser Thromboembolien (VTE) berichtet (1). Dass venöse, aber auch arterielle thrombotische Ereignisse bei Frauen während der Einnahme von OK häufiger als spontan auftreten, ist bereits seit den 1960er Jahren bekannt. Damals enthielten die „Pillen” viel höhere Dosen Ethinylestradiol (EE) als heute. EE ist sicher die wichtigste prothrombotische Komponente der OK. Es fördert durch den Einfluss auf die Leber die plasmatische Gerinnung, aber auch die Fibrinolyse.

In den letzten 15 Jahren galt die Aufmerksamkeit vermehrt der Rolle der Gestagene in den OK. Sie modifizieren wahrscheinlich die prothrombotischen Effekte von EE. In unserem Artikel von 2009 (1) wurde auch eine umfangreiche „National cohort study” aus Kopenhagen, Dänemark, besprochen. Von 1995 bis 2005 wurden in dieser Studie durch Zusammenführung verschiedener nationaler Register VTE während etwa 10,4 Millionen „Frauenjahren” (FJ) erfasst, davon 3,3 Millionen FJ unter Einnahme von OK (2). Updates dieser Register wurden kürzlich im BMJ publiziert (3, 4). Die aktuellen Daten bezüglich Relativer Risiken (RR = 1,0 = Inzidenz ohne Einnahme von OK), adjustiert nach Alter, Kalenderjahr und Bildungsgrad, sind der Tab. 1 zu entnehmen.

Kürzlich erschien von derselben dänischen Arbeitsgruppe im N. Engl. J. Med. eine methodisch ähnliche Studie, in der die Inzidenz arterieller Ereignisse – ischämischer Schlaganfälle und Myokardinfarkte – bei Frauen mit und ohne Einnahme von OK unter Berücksichtigung der EE-Dosis und der verschiedenen Gestagene in den OK verglichen wurde (5). In dieser Studie wurden insgesamt etwas mehr als 14 Millionen Frauenjahre ausgewertet. Etwa 9 Millionen FJ entfielen auf Frauen, die keine OK eingenommen hatten, die anderen auf Frauen mit OK unterschiedlichen Gehalts an EE und mit verschiedenen Gestagenen oder auch Nur-Gestagen-OK. In der Zeit von 1995 bis 2009 ereigneten sich bei diesen Frauen im Alter von 15 bis 49 Jahren insgesamt 3311 ischämische Schlaganfälle (21,4/100.000 FJ) und 1725 Myokardinfarkte (10,1/100.000 FJ). Die Inzidenz beider Ereignisse stieg altersabhängig etwa um den Faktor 10 von der jüngsten (15-19 Jahre) bis zur ältesten (45-49 Jahre) Altersgruppe an. Dies muss bei der Gesamtbewertung unbedingt beachtet werden.

Die OK, die von den meisten Frauen eingenommen wurden, enthielten 30-40 µg EE/d. Über eine Million FJ entfielen aber auch auf Frauen, die OK mit nur 20 µg EE/d eingenommen hatten. Die wichtigsten Daten ergeben sich jedoch aus der Gruppe mit 30-40 µg EE/d. In einer großen Tabelle dieser neuen dänischen Veröffentlichung werden die Rohdaten zur Inzidenz der Ereignisse in Abhängigkeit von der EE-Dosis und vom Typ der Gestagene mitgeteilt. Für die Adjustierung nach Alter, Kalenderjahr, Bildungsgrad und Risikofaktoren werden nur die Relativen Risiken (RR) dargestellt. In unserer Tab. 1 geben wir daher nach den Inzidenzraten bei Frauen ohne OK nur diese RR wieder.

Schlaganfall: Bei Frauen ohne OK-Einnahme war die Inzidenz 24,2/100.000 FJ. Bei Frauen mit OK, die 30-40 µg EE/d enthielten, war das RR mit dem Gestagen Levonorgestrel (LNG) 1,65. LNG gilt bisher als das Gestagen mit dem geringsten prothrombotischen Effekt. Nur OK mit Norethisteron und Desogestrel sind mit einem etwas höheren RR assoziiert, während Norgestimat, Gestoden, Drospirenon und Cyproteronazetat etwa gleich mit LNG sind.

OK mit 20 µg EE/d plus Desogestrel oder Gestoden als Gestagen haben etwa das gleiche RR wie 30-40 µg EE/d plus LNG, während OK 20 µg EE/d plus Drospirenon mit einem geringeren RR für Schlaganfall assoziiert sind.

Alle OK, die nur Gestagene enthalten, sowie die mit LNG beschichtete Intrauterin-Schleife Mirena^® sind im Vergleich mit Nicht-Anwenderinnen mit keinem erhöhten Schlaganfall-Risiko assoziiert. Das EE-haltige kontrazeptive Pflaster Evra^® und der ebenfalls EE-haltige intravaginale Nuva^®-Ring sind mit einem höheren Schlaganfall-Risiko als alle OK mit 30-40 µg EE/d assoziiert!

Myokardinfarkt: Bei Frauen ohne OK-Einnahme war die Inzidenz 13,2/100.000 FJ. Bei einem EE-Gehalt der OK von 30-40 µg/d plus LNG fand sich das RR auf 2,02 erhöht. Für alle anderen Gestagene in dieser Östrogengruppe bis auf Norethisteron (RR: 2,28) war das RR ähnlich wie für LNG oder niedriger. Ähnlich wie beim Schlaganfall war keines der reinen Gestagen-Kontrazeptiva mit einem erhöhten Myokardinfarkt-Risiko assoziiert. Für Evra^® (kein Myokardinfarkt registriert) und den Nuva^®-Ring (RR nicht signifikant erhöht) war die Zahl der Anwenderinnen gering.

Es ist auffällig, dass in den beiden dänischen Studien die Inzidenz ischämischer Schlaganfälle und VTE nur gering unterschiedlich ist (24,2 versus 37/100.000 FJ), während die Inzidenz von Myokardinfarkten in dieser Altersgruppe mit 13,2 versus 37/100.000 FJ deutlich geringer ist (3, 4, 5). In unserem Beitrag von 2009 haben wir bereits darauf aufmerksam gemacht, dass die berichteten oder angenommenen Inzidenzraten von VTE bei Frauen im OK-Alter, die keine Hormone einnehmen, extrem unterschiedlich sind (1). In der einzigen bisher veröffentlichten prospektiven, wenn auch von einer Pharmafirma geförderten Studie, in der die Frauen genau auf VTE untersucht wurden, war die Inzidenz ohne Anwendung von Hormonen bei ca. 44/100.000 FJ. Alle OK mit dem gleichen EE-Gehalt und verschiedenen Gestagenen waren mit einer ähnlichen Steigerung des VTE-Risikos assoziiert, etwa um den Faktor 2 (6). Der Inzidenz von 44 VTE/100.000 FJ kommt das Basisrisiko in der dänischen Studie (37/100.000 FJ) recht nahe. In vielen anderen Studien liegt das Risiko jedoch deutlich niedriger. Vermutlich ist der Grund hierfür, dass Venenthrombosen, die sich nur im Unterschenkel ereigneten, unterschiedlich berücksichtigt worden sind. In der jetzigen VTE-Studie von Lidegaard et al. (3) galten 72-83% der Thrombosen als gesichert (Behandlung mit Cumarinen). Bei den diagnostisch so gesicherten VTE war das RR auch für OK mit LNG als Gestagen deutlich höher als ohne diese Sicherung (RR: 3,21 vs. 2,37), was aber auch auf andere OK zutrifft.

Anders als bei VTE hatten die mit erhöhtem Risiko behafteten Gestagene Desogestrel, Gestoden, Drospirenon und Cyproteron auf das Schlaganfall- und Herzinfarkt-Risiko keinen anderen Effekt als das „gute” LNG. Dies könnte damit zusammenhängen, dass die Entstehungsmechanismen von VTE und arteriellen thrombotischen Ereignissen unterschiedlich sind. Da die Inzidenz von VTE (3, 4) und noch mehr die von arteriellen thrombotischen Ereignissen (5) so deutlich altersabhängig ist, sind alle retrospektiven Studien über die Assoziation solcher Ereignisse mit der Anwendung von OK mit Vorsicht zu bewerten. So gründliche Adjustierungen wie in den neuen Studien von Lidegaard et al. (3-5) sind bisher nur in wenigen Studien durchgeführt worden und selbst in dieser Studie war eine Adjustierung nach Körpergewicht und Raucherstatus nicht möglich. Übergewicht und Rauchen erhöhen das Thromboserisiko.

Diese Studie wird in einem Editorial von Diana B. Petitti aus den USA kommentiert (7). Sie fasst ihr Urteil zu den OK so zusammen: Not risk-free but safe enough.

Angesichts der erheblichen Steigerung des Risikos für Schlaganfälle mit dem Alter (3,4/100.000 FJ bei Teenagern versus 64/100.000 FJ bei 45-49-Jährigen) sollten Frauen über 40 Jahre nur in Ausnahmefällen EE-haltige OK einnehmen. Petitti erinnert auch zu Recht daran, dass Frauen mit arterieller Hypertonie keine OK verordnet werden sollten und dass bei deutlicher Blutdrucksteigerung nach Beginn der OK-Einnahme das OK abzusetzen ist. Frauen, die lediglich einer Kontrazeption bedürfen, sollten OK mit 20-30 µg/d EE plus LNG verschrieben werden.

Glossar

EE = Ethinylestradiol; FJ = Frauenjahre; LNG = Levonorgestrel; OK = orale Kontrazeptiva; VTE = venöse Thromboembolien

Literatur

1. AMB 2009, 43,87.
2. Lidegaard, Ø., et al.:BMJ 2009, 339, b2890.
3. Lidegaard, Ø., et al.:BMJ 2011, 343, d6423.
4. Lidegaard, Ø., et al.:BMJ 2012, 344, e2990.
5. Lidegaard, Ø., et al.:N. Engl. J. Med. 2012, 366, 2257.
6. Dinger, J.C., et al.:Contraception 2007, 75, 344.
7. Petitti, D.B.: N.Engl. J. Med. 2012, 366, 2316.

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Ischämischer Schlaganfall, Myokardinfarkt und venöse Thromboembolie unter hormonalen Kontrazeptiva

Während unter Ethinylestradiol (EE)-haltigen oralen Kontrazeptiva (OK) mit den Gestagenen Desogestrel, Gestoden und Drospirenon das Risiko venöser Thromboembolien im Vergleich mit Levonorgestrel-haltigen OK höher zu sein scheint, ergab eine dänische nationale Register-Studie ein …

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*Akutes Koronarsyndrom, kardiovaskuläre Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Angina pectoris, kardiovaskuläre Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Antikonzeptiva, hormonale, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen *Apoplektischer Insult, kardiovaskuläre Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Ischämischer Schlaganfall*Arteriosklerose, kardiovaskuläre Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Beinvenenthrombose, venöse thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Cyproteron, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Desogestrel, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Ischämischer Schlaganfall*Drospirenon, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Estrogene, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Ethinylestradiol, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Etonogestrel, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Gestagene, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Gestoden, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Herzinfarkt, kardiovaskuläre Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Hirninfarkt, kardiovaskuläre Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Kontrazeption, hormonale, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen von Kontrazeptiva *Kontrazeptiva, hormonale, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen *Koronare Herzkrankheit, kardiovaskuläre Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Levonorgestrel, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Lungenembolie, venöse thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Lungenembolie, venöse thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Ischämischer Schlaganfall*Myokardinfarkt, kardiovaskuläre Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Norelgestromin, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Norethindron, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Norethisteron, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Norgestimat, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Orale Kontrazeptiva, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Östrogene, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Ovulationshemmer, hormonale, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen *Pille, hormonale, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen *Schlaganfall, kardiovaskuläre Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Thromboembolie, venöse thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Thrombose, venöse thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Venenthrombose, venöse thromboembolische Nebenwirkungen hormonaler Kontrazeptiva *Verhütung, hormonale, kardiovaskuläre und thromboembolische Nebenwirkungen von Kontrazeptiva

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Im N. Engl.J.Med. (3) erschien kürzlich unter der Rubrik „Clinical Practice” ein Übersichtsartikel von Carolyn Westhoff aus New York zur „Emergency Contraception”, dessen wichtigste Empfehlungen zusammengefaßt werden sollen. Wie bereits früher mitgeteilt, ist die einmalige Einnahme von 1,5 mg Levonorgestrel (LNG), möglichst innerhalb der ersten 3 Tage nach ungeschütztem Verkehr, den älteren Methoden (zweimalige Einnahme einer hochdosierten Östrogen/Gestagen-Pille oder zweimalige Einnahme von LNG) hinsichtlich Schwangerschaftsverhütung gleichwertig. Im Vergleich mit der Östrogen/Gestagen-Methode ist dieses Vorgehen mit nur geringen Nebenwirkungen behaftet, so daß es kaum Kontraindikationen gibt. Deshalb bemüht sich das American College of Obstetricians and Gynecologists zur Zeit bei der FDA, die rezeptfreie Abgabe von LNG für den Zweck der PK zu erwirken. Bisher gibt es diese Präparate in den USA und auch in Deutschland nur auf Rezept. An Wochenenden ist es allerdings nicht leicht, einen Arzt zu erreichen. Die Ärzte in den USA werden aufgefordert, Paaren, die die PK einmal in Anspruch genommen haben, auf Wunsch eine zweite Packung (2 Tabl. à 0,75 mg LNG) zu verschreiben. Es wird aber kein Zweifel daran gelassen, daß die prophylaktische Kontrazeption weiterhin absoluten Vorrang hat. Jede Beratung zur PK sollte auch für eine gründliche Beratung zur prophylaktischen Kontrazeption genutzt werden. Einer Frau, die die PK in Anspruch nimmt, sollte, sofern sie auch weiterhin Verkehr haben wird, sofort ein orales Kontrazeptivum verschrieben werden, mit dessen Einnahme sie (zusätzlich zur Einnahme von 1,5 mg LNG) sofort beginnen sollte. Alternativ kommt bei Frauen, die bereits Kinder haben, die sofortige Einlage einer kupferhaltigen intrauterinen Spirale infrage. In diesem Fall erübrigt sich die akute Gabe von LNG. Die prophylaktische Verschreibung von zweimal 0,75 mg oder einmal 1,5 mg LNG zur PK kommt auch infrage für Frauen, die nur selten Verkehr haben, und die nicht durch eine intrauterine Spirale geschützt sind.

Die PK mit LNG führt meist zu einer Verlängerung des Zyklus. Ein Schwangerschaftstest sollte nur durchgeführt werden, wenn 4 Wochen nach PK oder nach Beginn der regulären kombinierten hormonalen Kontrazeption keine Menstruation aufgetreten sein sollte. Die Schwangerschaftsrate nach PK hängt natürlich vom Alter der Frauen und vom Abstand des Verkehrs von der Zyklusmitte ab und bewegt sich im Mittel um 1-2%. Bisher gibt es aus Studien keinen Anhalt dafür, daß trotz PK gezeugte und ausgetragene Kinder häufiger Fehlbildungen haben. Das gilt auch für Schwangerschaften, in deren früher Phase versehentlich weiter orale Kontrazeptiva eingenommen wurden.

In Deutschland sind für die PK jetzt zwei Spezialitäten (jeweils 2 Tabl. à 0,75 mg LNG) auf dem Markt: Duofem^® von Hexal für 10,65 EUR und Levogynon^® von Schering für 17,34 EUR.

Fazit: Um unerwünschte Schwangerschaften nach ungeschütztem Verkehr und Schwangerschaftsabbrüche zu reduzieren, sollten praktizierende Ärzte mit den Methoden der postkoitalen Kontrazeption vertraut sein. Hierfür kommt in erster Linie die einmalige Einnahme von 1,5 mg Levonorgestrel so früh wie möglich nach Verkehr oder die sofortige Einlage einer kupferhaltigen intrauterinen Spirale infrage. Vorrang behält auf jeden Fall die prophylaktische Kontrazeption.

Literatur

1. AMB 1998, 32, 69a.
2. AMB 2003, 37, 24a.
3. Westhoff, C.: N. Engl. J. Med. 2003, 349, 1830.

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Die Firma Janssen-Cilag hat kürzlich das vom Johnson Pharmaceutical Research Institute entwickelte erste transdermale Kontrazeptivum Evra auf den Markt gebracht, das einmal pro Woche 3 Wochen hintereinander auf die Haut geklebt wird, gefolgt von einer Woche Pause, während der die Abbruchblutung einsetzt. Das 20 cm² große Pflaster enthält Ethinylestradiol und das Gestagen Norelgestromin und setzt von ersterem ca. 20 µg und von letzterem ca. 150 µg/d frei. Norelgestromin ist der erste aktive Metabolit des bekannteren Norgestimat, das klinisch bereits gut erprobt ist. Wenn das Pflaster gut klebt (man kann mit ihm duschen und baden, darf die Umgebung aber nicht mit fetthaltigen Cremes etc. einreiben), dann ist die kontrazeptive Sicherheit ähnlich hoch wie mit typischen kombinierten oralen Kontrazeptiva. In der ersten Zeit der Anwendung kommt Spannung in der Brust mit dem transdermalen Präparat etwas häufiger vor als mit einem oralen. Ansonsten ist die Verträglichkeit laut einer Übersichts-Publikation (6) gut. Die hepatischen Gerinnungs- und Fibrinolyse-Faktoren werden aber genauso induziert wie bei oraler Zufuhr von Ethinylestradiol (6). Natürlich kann man kurze Zeit nach der Zulassung noch keine statistisch gesicherten Aussagen über das Thrombose-Risiko machen. Die Erwartung, daß das transdermale Präparat in ähnlicher Weise mit vermindertem Thrombose-Risiko behaftet ist wie transdermale HRT-Präparate, ist jedoch nicht gerechtfertigt. Allerdings wirbt die Herstellerfirma hiermit auch nicht.

Fazit: Für manche Frauen mag ein transdermales hormonales Kontrazeptivum angenehmer sein als die tägliche ”Pille”. Das hier besprochene Präparat läßt jedoch im Vergleich mit der ”Pille” kein reduziertes Thromboembolie-Risiko erwarten. Da die transdermale Zufuhr von Estradiol, dem humanen Östrogen mit der stärksten Wirkung, bei der ”HRT” sehr gut funktioniert, wäre es wünschenswert, wenn die Pharmaindustrie die Möglichkeit der transdermalen Kontrazeption mit Estradiol/Gestagen-Kombinationen mit Vorrang erforschen würde.

Literatur

1. AMB 2003, 37, 77.
2. De Lignieres, B., et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986, 62, 536.
3. Faguer de Moustier, B.F., et al.: Maturitas 1989, 11, 275.
4. Goebelsmann, U., et al.: Am. J. Obstet. Gynecol. 1985, 151, 868.
5. Oelkers, W.: Steroids 1996, 61, 166.
6. Creasy, G.W.: Sem. Reprod. Med. 2001, 19, 373.

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Die in die Studie eingeschlossenen Frauen mußten das Kontrazeptivum spätestens 5 Tage nach dem ungeschützten Verkehr einnehmen. Bis zur nächsten Blutung sollten sie keinen Verkehr oder nur unter Anwendung von Kondomen haben. Die Zahl der ohne Kontrazeption zu erwartenden Schwangerschaften wurde unter Berücksichtigung der Zyklustage, an denen der ungeschützte Verkehr stattfand, hochgerechnet. Im Mittel lagen diese Raten bei ca. 8%. Die tatsächlichen Schwangerschaftsraten waren in Gruppe A: 1,77%, in Gruppe B: 1,47% und in Gruppe C: 1,55%. Die Unterschiede waren nicht signifikant, ebenso die der geringen UAW. Innerhalb der Fünf-Tage-Frist war kein starker Trend zugunsten einer möglichst frühen Einnahme der Kontrazeptiva nach dem ungeschützten Verkehr zu erkennen.

Als Wirksamkeitskriterium dieser Methode gilt das rechtzeitige, meist ängstlich erwartete Einsetzen der nächsten Regelblutung. Etwa 55% der Frauen ohne Schwangerschaft hatten die Blutung in allen Gruppen innerhalb von zwei Tagen um den erwarteten Termin. Durch die LNG-Methoden wurde der Termin der Blutung bei ca. 30% der Frauen vorverlegt und bei 15% verzögert. Mit Mifepriston überwogen Verzögerungen des Blutungsbeginns (ca. 30%) gegenüber verfrühten Blutungen (ca. 15%). Die Autoren halten die LNG-Einzeldosis-Methode zur Zeit für die beste, weil Kosten und UAW gering sind, der Erfolg in Form der einsetzenden Blutung relativ früh erkennbar wird und die Compliance besser ist als mit der LNG-Zweidosis-Methode (Vergessen der zweiten Dosis).

In Deutschland ist ein für die postkoitale Kontrazeption zugelassenes Medikament der Firma Hexal auf dem Markt: Duofem, 2 Tabletten zu je 750 µg LNG. Kosten: 10,14 EUR. Die Tabletten können aufgrund der hier besprochenen Veröffentlichung gleichzeitig (statt im Abstand von 12 Stunden) eingenommen werden, unter Einhalten der Fünf-Tage-Frist.

Fazit: Die Einnahme von 1,5 mg Levonorgestrel (eines synthetischen Gestagens) innerhalb von 5 Tagen nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr verhindert ebenso effektiv wie andere bisher bekannte Methoden und mit geringen UAW etwa 5 von 6 unerwünschten Schwangerschaften. Geplante Kontrazeption bleibt aber die Methode der Wahl.

Literatur

1. AMB 1998, 32, 69.
2. Yuzpe, A.A., et al.: Fertil. Steril. 1982, 37, 508.
3. von Hertzen, H., et al.: Lancet 2002, 360, 1803.
4. AMB 1992, 26, 118.

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Antimikrobielle Medikamente (Antibiotika, Virostatika, Antimykotika, Tuberkulostatika) werden sehr häufig nicht alleine, sondern in Kombination mit mehreren anderen Arzneimitteln verabreicht. Dies geschieht wegen Polymorbidität insbesondere bei hospitalisierten und älteren Patienten. Von den meisten antimikrobiellen Substanzen sind zahlreiche, klinisch sehr relevante Interaktionen mit anderen Arzneimitteln bekannt. Da sie jedoch bei der Behandlung nicht immer bedacht werden, können nicht nur differentialdiagnostisch schwierige Situationen, sondern auch gravierende Arzneimittelschäden entstehen. Die folgende tabellarische Zusammenstellung (Tab. 1) soll helfen, zumindest die wichtigsten Interaktionen von Einzelsubstanzen bewußter zu machen. Sie kann und soll die ärztliche Pflicht, sich über die aufgeführten Interaktionen genauer zu informieren, nicht ersetzen.

In dieser Zusammenstellung sind nicht enthalten:

• Komplexe Interaktionen bei gleichzeitiger Gabe mehrerer Arzneimittel
• Eine genaue Quantifizierung pharmakologischer Interaktionen bei diversen Vertretern einer Antibiotikaklasse (z.B. Makrolid-Antibiotika oder Fluorochinolone)
• Physikalische oder chemische Inkompatibilitäten von Infusions- oder Injektionslösungen bei unvorschriftsmäßiger Applikation (z.B. als Mischinfusionen)
• Die multiplen Interaktionsmöglichkeiten antiviraler Substanzen, vor allem der Proteinaseinhibitoren, die im Rahmen der Kombinationstherapie bei HIV-Infektion eingesetzt werden. Diese finden Sie bei Rana,K., und Dudley,M.N.: Pharmacother. 1999, 19, 35 und im Internet: www.zct-berlin.de/interaktion/protease3.html.
• Antimikrobielle Substanzen, die sehr selten bzw. nur bei Ausnahmeindikationen eingesetzt werden (z.B. Antimalariamittel)
• Interaktionen mit Substanzen, die im Jahr 2000 neu zugelassen wurden

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Bei den Männern war die Zahl der Thromboembolien zwischen 1980 und 1991 leicht fallend mit einem geringen Anstieg 1993. Bei den Frauen war von 1977 bis 1988 die Zahl der Aufnahmen wegen Thromboembolien pro 1 Mio. Personenjahren etwas geringer als bei Männern, stieg aber zwischen den Zeitperioden 1987/1988 und 1989/1993 deutlich von 120 auf 140 Aufnahmen pro 1 Mio. Personenjahre an. Die Letalität durch Thromboembolien blieb bei beiden Geschlechtern während des Beobachtungszeitraumes konstant. Der Anstieg der Krankenhausaufnahmen wegen Thromboembolien bei Frauen fällt in den gleichen Zeitraum, in dem der Gebrauch von hormonalen Kontrazeptiva der 3. Generation deutlich zunahm. In Dänemark nehmen etwa ein Viertel aller jungen Frauen orale Kontrazeptiva (OK) ein. 1984 nahmen nur 0,2% der Frauen OK der 3. Generation. 1988 waren es bereits 17%, 1990 40% und 1993 66%. Nach Ansicht der Autoren stützen die Daten die Hypothese, daß OK der 3. Generation das Risiko venöser Thromboembolien in stärkerem Maße erhöhen als andere OK. Die Daten belegen jedoch keine Ursachen/Wirkungs-Beziehung, sondern sind assoziativer Art.

In einem begleitenden Editorial von P.A. O Brien aus London (2) werden noch einmal wichtige Studien über die relative lnzidenz von Thromboembolien bei Einnahme von OK der 3. und der 2. Generation zusammengefaßt. Nach Ansicht des Autors spricht vieles dafür, daß auch die von uns zunächst für wahrscheinlich gehaltene Verursachung dieses Befundes durch ”Prescriber bias“ die erhöhte Thromboembolierate bei Einnahme von OK der 3. Generation nicht erklären kann. Inzwischen hat eine Forschergruppe aus Holland (3) auch gezeigt, daß bei Einnahme von OK der 3. Generation im Gerinnungsstatus ein Zustand entsteht, der funktionell der APC-Resistenz ähnelt, während dieser Effekt bei Einnahme von OK der 2. Generation (mit Levonorgestrel) deutlich weniger ausgeprägt ist. Der oben erwähnte Kommentar von P.A. O Brien endet mit dem Satz:

Fazit: ”lt is not that third generation contraceptives are unsafe – it is just that we have something safer“.

Literatur

1. Mellemkjaer, L., et al.: Brit. Med. J. 1999, 319, 820.
2. O Brien, P.A.: Brit. Med. J. 1999, 319, 795.
3. Bloemenkamp, K., et al.: Lancet 1995, 346, 1593.

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Aus diesem Grund machten sich N. Dunn et al. (Brit. Med. J. 1999, 318, 1579) aus Großbritannien die Mühe, noch einmal eine sorgfältige Fall-Kontroll-Studie zu dieser Frage mit größerer Fallzahl durchzuführen. Alle Myokardinfarkte bei 16- bis 44jährigen Frauen des Zeitraums 1993 bis 1995 wurden aufgrund der nationalen Statistiken von England, Wales und Schottland erfaßt. Die Erfassungsgenauigkeit wurde überprüft und aufgrund regionaler genauer Nachuntersuchungen als 67% sensitiv und 100% spezifisch erkannt. Alle Patientenakten wurden von Experten erneut angesehen und nur von drei Experten bestätigte Herzinfarkte (n = 448) in die Studie einbezogen. Aus den Krankenhäusern und Praxen wurden jeweils vier Kontroll-Patientinnen der gleichen Altersgruppe zu einem Kontrollkollektiv vereinigt (n = 1728). 73% der Patientinnen, die den Infarkt überlebt hatten, konnten im Hinblick auf ihre Vorgeschichte und besondere Risikofaktoren (z.B. Rauchen) interviewt werden. Bei den verstorbenen Patientinnen war dies durch Angehörigen-Interviews nur bei 20% möglich.

Insgesamt ergab sich, daß die ”Adjusted odds ratio“ für Myokardinfarkt mit 1,4 (Fälle versus Kontrollen) nur gering und nicht signifikant erhöht war. Das 95%-Konfidenz-lntervall betrug 0,78-2,52. Für ”Pillen“ der zweiten Generation (weniger als 50 µg Ethinylöstradiol pro Pille plus Levonorgestrel oder Norethisteron) betrug die Odds ratio 1,1 und für ”Pillen“ der dritten Generation 1,96 (für letztere war das Konfidenz-Intervall 0,87-4,39). Auch die Odds ratio für ”Pillen” der dritten Generation war nicht signifikant erhöht. Darüber hinaus hatte die Dauer der Einnahme oraler Kontrazeptiva keinen Effekt auf die Inzidenz von Herzinfarkten. 87% der Frauen mit Herzinfarkt hatten nie orale Kontrazeptiva genommen und 88% hatten klassische kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Nikotin-Konsum, Hypertonie, Hyperlipidämie und Diabetes mellitus. Zigarettenrauchen war hochsignifikant mit Myokardinfarkt assoziiert, die Odds ratio betrug 12,5 (!) mit einem Konfidenzintervall von 7,29-21,5. Im Brit. Med. J. (1999, 318, 1583) findet sich ein Kommentar von O. Lidegaard aus Kopenhagen zu diesem wichtigen Artikel, in dem die Perspektiven dieser neuen Ergebnisse diskutiert werden.

Fazit: In dieser Studie mit ausreichender ”statistischer Power“ fand sich kein signifikanter Zusammenhang zwischen der Einnahme oraler Kontrazeptiva und Myokardinfarkt. Zigarettenrauchen und andere bekannte kardiovaskuläre Risikofaktoren sind von weitaus größerer Bedeutung. 73% der Infarkte ließen sich vermeiden, wenn Frauen dieser Altersgruppe überhaupt nicht rauchen würden.

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