AMB 2017, 51, 55a 

Klinisch kein Vorteil durch Thyroxinsubstitution bei älteren Menschen mit subklinischer Hypothyreose

Fazit:Eine randomisierte kontrollierte Studie an älteren Menschen mit überwiegend leichter subklinischer Hypothyreose ergab nach einem Jahr Thyroxin-Substitution im Vergleich mit Plazebo keine Verbesserung klinischer Symptom-Scores. Hinsichtlich individueller Gesichtspunkte bei älteren Menschen mit subklinischer Hypothyreose mit Hinweis auf eine Autoimmun-Thyreoiditis, einem besonders hohen TSH- oder einem niedrig-normalen fT4-Wert sowie Hypothyreose-verdächtigen Symptomen verweisen wir auf unseren Artikel vom Oktober 2016 (1). Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Klinisch kein Vorteil durch Thyroxinsubstitution bei älteren Menschen mit subklinischer Hypothyreose 2017, 51, 55a

Latente bzw. subklinische Hypothyreose – Indikationen zur Behandlung mit L-Thyroxin 2016, 50, 73

Leserbrief: Tagesrhythmik der TSH-Werte 2015, 49, 24a

Amiodaron-induzierte Fehlfunktionen der Schilddrüse 2015, 49, 17

Behandlung der manifesten und subklinischen Hypothyreose in der Schwangerschaft 2015, 49, 01

Schilddrüsenerkrankungen und neu diagnostiziertes Vorhofflimmern 2013, 47, 21b

Leserbrief 2009, 43, 31b

Schilddrüsenhormon-Substitution mit T4 oder mit T4 plus T3? 2008, 42, 36

Amiodaron: Unerwünschte Wirkungen und Wechselwirkungen 2007, 41, 45b

Der Tyrosinkinasehemmer Sunitinib verursacht sehr häufig primäre Hypothyreosen 2006, 40, 95

Hypothyreote Frauen müssen die Thyroxindosis während einer Schwangerschaft deutlich erhöhen 2004, 38, 59

Leserbrief: Haarausfall bei Hashimoto-Thyreoiditis und substituierter Hypothyreose 2003, 37, 56a

Bei Patienten mit Hypothyreose-verdächtigen Symptomen, aber normalen Schilddrüsenwerten ist die Gabe von Thyroxin wirkungslos und nicht indiziert 2001, 35, 94b

Gesicherte Indikationen für die Behandlung mit Levothyroxin 2001, 35, 65

Jodid-Prophylaxe während der Schwangerschaft kann vermutlich Entwicklungsstörungen des Gehirns bei manchen Kindern verhindern 2000, 34, 05

Thyroxin plus Trijodthyronin für die Substitution der Hypothyreose? 1999, 33, 20a

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Latente bzw. subklinische Hypothyreose – Indikationen zur Behandlung mit L-Thyroxin

Zusammenfassung: Die subklinische Hypothyreose (SCH) ist zunächst nur eine Labordiagnose: erhöhtes TSH bei noch normalem freiem Thyroxin (fT4) und freiem Trijodthyronin (fT3). Die meisten Personen mit SCH bedürfen nur der weiteren Beobachtung, um das mögliche Fortschreiten zu einer manifesten Hypothyreose rechtzeitig zu erkennen. Dabei sind erhöhte Antikörpertiter gegen Schilddrüsen-Antigene (Schilddrüsen-Peroxidase = TPO-AK, Thyreoglobulin = Tg-AK) und Zeichen einer Autoimmunthyreoiditis bei der Schilddrüsen-Sonografie als Risikofaktoren für eine spätere manifeste Hypothyreose zu beachten. … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

Schlagworte zum Artikel

Hypothyreose, Schilddrüse, Thyroxin, L-Thyroxin, TSH, Thyreoidea stimulierendes Hormon, Trijodthyronin, Autoimmunthyreoiditis, TPO-AK, Thyreoglobulin, Hashimoto-Thyreoiditis, Schilddrüsenfunktion,

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Leserbrief 2009, 43, 31b

Schilddrüsenhormon-Substitution mit T4 oder mit T4 plus T3? 2008, 42, 36

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Bei Patienten mit Hypothyreose-verdächtigen Symptomen, aber normalen Schilddrüsenwerten ist die Gabe von Thyroxin wirkungslos und nicht indiziert 2001, 35, 94b

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Amiodaron-induzierte Fehlfunktionen der Schilddrüse

Fazit:  Im Verlauf einer Behandlung mit Amiodaron, das mit den Schilddrüsenhormonen strukturverwandt ist, entwickeln 15-20% der Patienten Störungen der Schilddrüsenfunktion – in unseren Regionen vor allem eine Hyperthyreose. Es wird ein Typ 1 (Thyreotoxikose durch Jodexzess) von einem Typ 2 (Thyreoiditis) unterschieden. Viele Patienten haben Mischformen. Die Behandlung der Amiodaron-induzierten Hyperthyreose ist komplex, langwierig und ebenfalls mit Nebenwirkungen belastet. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Amiodaron, Schilddrüse, Thyreoiditis, Hypothyreose, Hyperthyreose, Jodexzess, Thyreostatika, Thyreoidektomie, Thyreotoxikose, Rhythmusstörungen, Herzrhythmusstörungen, Wolff-Chaikoff-Effekt, Thyroxin, Trijodthyronin, L-Thyroxin, Thyroxin, Schilddrüsenfunktion, Thiamazol, Propylthiouracil, Natriumperchlorat, Antiarrhythmika,

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Behandlung der manifesten und subklinischen Hypothyreose in der Schwangerschaft

Fazit: Die sorgfältige Substitution einer bekannten Hypothyreose mit Thyroxin ist vor und während einer Schwangerschaft wichtig für eine normale Entwicklung des Embryos und Fetus. Bei primärer Hypothyreose soll der TSH-Wert im 1. Trimenon auf < 2,5 mU/l, in den späteren Monaten auf < 3,0 mU/l eingestellt werden. Auf die Einnahme-Adhärenz ist zu achten. Unter subklinischer Hypothyreose (SKH) versteht man ein mäßig erhöhtes TSH bei normaler Konzentration des freien Thyroxins im Serum… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Hypothyreose, Schwangerschaft, Levothyroxin, L-Thyroxin, Jodid, Jodid-Prophylaxe, Gravidität,

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Behandlung der manifesten und subklinischen Hypothyreose in der Schwangerschaft 2015, 49, 01

Schilddrüsenerkrankungen und neu diagnostiziertes Vorhofflimmern 2013, 47, 21b

Leserbrief 2009, 43, 31b

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Bei Patienten mit Hypothyreose-verdächtigen Symptomen, aber normalen Schilddrüsenwerten ist die Gabe von Thyroxin wirkungslos und nicht indiziert 2001, 35, 94b

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*Hypothyreose, manifeste und subklinische, Substitution in der Schwangerschaft *Schwangerschaft, Substitution der manifesten und subklinischen Hypothyreose *Levothyroxin, manifeste und subklinische Hypothyreose, Substitution in der Schwangerschaft *L-Thyroxin, manifeste und subklinische Hypothyreose, Substitution in der Schwangerschaft *Jodid, manifeste und subklinische Hypothyreose, Substitution in der Schwangerschaft *Jodid-Prophylaxe, in der Schwangerschaft, Verhinderung kindlicher Entwicklungsstörungen des Gehirns *Gravidität, Substitution der manifesten und subklinischen Hypothyreose

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Aus diesem Grund untersuchten E.K. Alexander et al. aus Boston (1) bei 19 hypothyreoten Frauen, die eine Schwangerschaft planten, vor sowie in engen Abständen im ersten Trimenon der eingetretenen Schwangerschaft, später in monatlichen Abständen, die Serumkonzentrationen von T4, TSH, Estradiol und Choriongonadotropin.

Sechs dieser Frauen waren nach einer Operation wegen eines differenzierten Schilddrüsenkarzinoms (TSH-suppressiv) mit T4 behandelt. Bei ihnen sollte der TSH-Wert während der Schwangerschaft möglichst 0,5 mU/l nicht überschreiten. Bei den anderen Frauen (Hashimoto-Thyreoiditis oder Zustand nach Radiojod-Therapie wegen Hyperthyreose oder Knotenstruma) sollte der TSH-Wert nicht höher steigen als 5 mE/l. Wurde ein solcher Anstieg gemessen, dann wurde die T4-Dosis um 25 µg, später um 12,5 µg bis zur nächsten TSH-Kontrolle erhöht.

Im ersten Trimenon stieg der so ermittelte T4-Bedarf bereits um ca. 30% an. Ab der 16. Schwangerschaftswoche blieb der T4-Bedarf mit im Mittel 47% über der Ausgangsdosis stabil. Bei 85% der Frauen wurde eine Dosiserhöhung notwendig, bei 15% nicht. Aus dem Verlauf der Kurven für den T4-Bedarf und der Estradiolwerte im Serum schließen die Autoren, daß Estradiol der entscheidende Faktor für den steigenden T4-Bedarf ist. Nur in geringem Umfang werde dies durch die Estradiol-induzierte Steigerung des TBG-Spiegels (Thyroxin-bindendes Globulin) vermittelt.

Die Autoren empfehlen für die Praxis, daß Frauen mit Hypothyreose schriftlich informiert werden sollen, im Fall des Eintritts einer Schwangerschaft die T4-Dosis sofort um ca. 30% zu erhöhen. Da T4 eine sehr lange Halbwertszeit hat, kann dies einfach dadurch geschehen, daß die Frau im Laufe einer Woche zwei Tagesdosen zusätzlich einnimmt. Bald darauf soll sie bei einem Arzt das TSH bestimmen lassen, und zwar mehrmals während einer Schwangerschaft. Die T4-Dosis soll dann so gewählt werden, daß der TSH-Wert im Zielbereich bleibt. Bei den 15% der Frauen, deren T4-Bedarf während der Schwangerschaft nicht ansteigt, könne die Dosiserhöhung keinen Schaden anrichten, da durch Abnahme des TSH-Werts die Schilddrüse die T4-Sekretion drossele.

Diese Empfehlung wird in einem Editorial von A.Toft aus Edinburgh (2) unterstützt und den Ärzten darüber hinaus geraten, bei allen Frauen, die schwanger werden wollen, eine T4- und TSH-Bestimmung zu erwägen, besonders bei Frauen mit Typ-1-Diabetes oder bei solchen mit endokrinen Autoimmunerkrankungen bei Verwandten.

Fazit: Hypothyreoten Frauen, die schwanger werden wollen, wird bereits mit Bestätigung der eingetretenen Schwangerschaft eine Erhöhung der T4-Dosis um ca. 30% empfohlen. Ab dem 2. Trimenon liegt der T4-Bedarf ca. 40-50% über der den TSH-Wert normalisierenden T4-Dosis vor Eintritt der Schwangerschaft.

Literatur

1. Alexander, E. K., et al.: N. Engl. J. Med. 2004, 351, 241.
2. Toft, A.: N. Engl. J. Med. 2004, 351, 292.

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22 Patienten und alle 19 Kontrollpersonen durchliefen die ganze Studie; 3 Patienten schieden schon sehr früh aus verschiedenen Gründen aus. Zu Beginn hatten die Patienten in 9 von 15 psychologischen Testparametern deutlich niedrigere Werte als die Kontrollen (offenbar als Ausdruck ihrer Gesundheitsstörung, die sie zum Arzt geführt hatte). In 3 von 15 psychologischen Parametern verbesserten sich die Patienten nach Plazebo deutlicher als die Kontrollen. Die Kontroll-Patienten fühlten sich nach Einnahme von T4 signifikant weniger ”ital”als nach Plazebo. Andere Tests fielen nicht unterschiedlich aus. Bei den Patienten ergab sich kein Unterschied in den psychologischen Tests und im Befinden nach T4 oder Plazebo außer einer signifikant schlechteren Leistung nach T4-Gabe in einem visuellen Reproduktionstest. Wie zu erwarten, stieg in beiden Gruppen nach T4-Gabe das freie T4 signifikant an, und TSH fiel signifikant ab, während sich freies T3 und Cholesterin nur minimal nach T4- oder Plazebo-Medikation unterschieden.

Fazit: Bei Patienten mit Symptomen, die an eine Hypothyreose denken lassen, die aber normale T3-, T4- und TSH-Werte haben, ist die Gabe von 100 µg Thyroxin/d nicht wirksamer als Plazebo. Eine T4-Substitution sollte nur bei biochemisch gesicherter Hypothyreose erfolgen. Bei älteren Patienten kann eine nicht indizierte T4-Gabe unerwünschte kardiale Wirkungen haben. Bei klinisch Gesunden mit normalen Schilddrüsenwerten hat die Gabe von T4 keinen positiven Effekt auf das Befinden.

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LT4 wird zur Behandlung der verschiedenen Formen der Hypothyreose, zur Kompensation der unzureichenden Sekretion des Schilddrüsenhormons und zur Suppression von Thyreotropin (TSH) bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom eingesetzt. Bei den meisten Patienten handelt es sich um eine primäre Hypothyreose, die durch eine chronische Autoimmun-Thyreoiditis (Hashimoto-Thyreoiditis) oder – iatrogen – durch einen Mangel an funktionsfähigem Schilddrüsengewebe nach Schilddrüsenresektion oder Radiojod-Therapie verursacht ist. Daneben kommen sekundäre und tertiäre Hypothyreosen in Betracht, die durch hypophysäre oder hypothalamische Erkrankungen bzw. angeborene genetische Defekte bedingt sind.

In Abhängigkeit von Schweregrad und Dauer einer Hypothyreose sind die klinischen Symptome (Müdigkeit, Obstipation, Gewichtszunahme, trockene Haut, Kälteintoleranz, Bradykardie, Heiserkeit, Menstruationsstörungen, Depression und andere neuropsychologische Störungen) unterschiedlich ausgeprägt. Besonders bei alten Patienten wird eine Hypothyreose leicht übersehen, da monosymptomatische Formen vorherrschen, die mit psychiatrischen Krankheitsbildern verwechselt werden können (1).

Die Diagnose primäre Hypothyreose wird gesichert durch einen erhöhten TSH-Spiegel und ein erniedrigtes freies Thyroxin (T4). Der Verdacht auf eine Autoimmun-Thyreoiditis wird gesichert durch Messen von Antikörpern gegen die Schilddrüsen-Peroxydase (Anti-TPO-Antikörper). Ist der TSH-Spiegel erniedrigt oder im Normbereich und gleichzeitig auch das freie T4 erniedrigt, sollte eine zentrale (sekundäre oder tertiäre) Hypothyreose aufgrund einer hypophysären oder hypothalamischen Erkrankung ausgeschlossen werden, bevor mit einer LT4-Therapie begonnen wird. Bei schwerstkranken Patienten ist differentialdiagnostisch ein Niedrig-Trijodthyronin-(T3)/T4-Syndrom auszuschließen.

Behandlung der euthyreoten Struma: Keine Indikation für LT4: Die diffuse Struma ist in der Regel keine Indikation für eine Behandlung mit LT4. Zwar verkleinert die Gabe von LT4 das Volumen der Schilddrüse. Nach Absetzen der Therapie nimmt jedoch das Volumen schnell wieder zu (2). Als kausale Therapie der diffusen Struma ist die Gabe von Jodid indiziert (s.a. AMB 1997, 31, 25). Vertretbar ist eine initiale Therapie mit LT4 bei großen Strumen für einige Monate und die Weiterbehandlung mit Jodid. Eine Kombinationsbehandlung mit LT4 plus Jodid ist nicht sinnvoll.

Auch bei der Knotenstruma ist die Therapie mit LT4 nicht sehr erfolgreich (Übersicht bei 3; s.a. AMB 1998, 32, 52), denn nur bei maximal 30% aller Knoten nimmt das Volumen um mehr als 50% ab. Unter pathophysiologischen Gesichtspunkten ist auch bei der Knotenstruma die Gabe von Jodid sinnvoll, denn es soll verhindert werden, daß neue Knoten entstehen. Ob eine Kombinationstherapie aus Jodid plus LT4 bei Knotenstruma effektiver ist als die alleinige Jodid-Gabe, läßt sich zur Zeit nicht beurteilen, da entsprechende kontrollierte Studien fehlen. Bei einer Autonomie ist die Behandlung der Knotenstruma mit Jodid kontraindiziert (s.a. AMB 1997, 31, 25).

Behandlung der Hypothyreose: Standardtherapie der Hypothyreose ist die Gabe von LT4. Die volle Substitutionsdosis beträgt bei Erwachsenen etwa 1,7 µg/kg Körpergewicht/d; ältere Patienten benötigen häufig < 1 µg/kg Körpergewicht/d (4). Aufgrund der erhaltenen Restsekretion der Schilddrüse sind meist LT4-Dosen zwischen 75 und 100 µg/d ausreichend. Im allgemeinen wird mit 50 µg LT4/d begonnen und die Dosis schrittweise alle 2-4 Wochen gesteigert. Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit sollte mit niedrigeren Dosen (25 µg LT4/d) begonnen werden. Bei jüngeren Patienten (unter 40 Jahren) und bei Patienten, bei denen sich die Hypothyreose in kurzer Zeit entwickelt hat (z.B. nach Thyreoidektomie), kann auch mit Dosen von 75-100 µg LT4/d begonnen werden. Die Kontrolle der LT4-Therapie erfolgt durch Messung von T3 jeweils vor dem Anpassen der Dosis und durch Messung von TSH nach 6-8 Wochen. Ein Messen des TSH vor Ablauf von 6 Wochen ist nicht sinnvoll, da - selbst bei ausreichender LT4-Dosis - erst nach dieser Zeit mit einer Normalisierung des TSH zu rechnen ist. Ist eine stabile Stoffwechsellage erreicht, reicht zur Kontrolle der Einstellung die weitere Messung von TSH nach 8-12 Wochen und danach eine jährliche Kontrolle des TSH-Spiegels aus.

Einige Medikamente (z.B. Colestyramin, Eisensulfat, Sucralfat und Aluminiumhydroxid enthaltende Antazida) können die Resorption von LT4 beeinträchtigen. Daher sollte nach Einnahme dieser Medikamente ein Intervall von 4 Stunden eingehalten werden. Das Tuberkulostatikum Rifampicin sowie die Antiepileptika Phenytoin und Carbamazepin können den Metabolismus von LT4 beschleunigen, so daß LT4 oft höher dosiert werden muß. Die höchste Bioverfügbarkeit hat LT4, wenn es auf nüchternen Magen eingenommen wird (26; s.a. AMB 1997, 31, 89)

Hypothyreose und Schwangerschaft: Werden Frauen mit Hashimoto-Thyreoiditis schwanger, steigt infolge des Östrogen-bedingten Anstiegs des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG) oft der LT4-Bedarf (5). Dies kann dazu führen, daß Frauen mit noch euthyreoter Stoffwechsellage vor der Schwangerschaft eine LT4-Substitution benötigen bzw. die LT4-Dosis bei bereits laufender Behandlung erhöht werden muß. Daher sollte bei diesen Patientinnen zu Beginn der Schwangerschaft und in den folgenden Trimestern das TSH und ggf. unter einer Substitution von LT4 das T3 bestimmt werden. Bei Frauen mit einer Hypothyreose während der Schwangerschaft steigt der LT4-Bedarf im Durchschnitt um 45% (5).

Hypothyreose und Östrogen-Therapie: Auch unter einer Therapie mit Östrogenen steigt bei Frauen mit einer Hypothyreose der LT4-Bedarf (6). Im Gegensatz zu Frauen ohne Schilddrüsen-Erkrankungen, die sich schnell an den Östrogen-induzierten Anstieg der Konzentration des Thyroxin-bindenden Globulins adaptieren, kommt es bei Frauen mit einer Hypothyreose unter Östrogen-Therapie zu einem Abfall des freien T4, was dazu führt, daß der TSH-Spiegel ansteigt. Daher sollte bei postmenopausalen Frauen unter Östrogen-Therapie, die wegen einer Hypothyreose behandelt werden, etwa 12 Wochen nach Beginn der Östrogen-Therapie der TSH-Spiegel kontrolliert werden; dies gilt insbesondere für diejenigen Frauen, die wegen eines differenzierten Schilddrüsenkarzinoms (s.u.) mit einer TSH-supprimierenden LT4-Dosis behandelt werden.

Infertilität und Hypothyreose: Bei einigen Patientinnen mit Oligomenorrhö und Infertilität liegt dieser eine latente oder manifeste Hypothyreose zugrunde (7). Ursache ist meist eine unerkannte Hashimoto-Thyreoiditis. Bei diesen Patientinnen kann die Normalisierung des TSH-Spiegels unter einer LT4-Substitution zu einer Normalisierung des Zyklus und zur Fertilität führen.

Schilddrüsenkarzinom und Hypothyreose: Die Gabe von Schilddrüsen-Hormonen beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom nach totaler Thyreoidektomie und Radiojod-Resektion des verbliebenen Schilddrüsengewebes dient zum einen der Behandlung der dadurch entstehenden Hypothyreose und zum anderen der TSH-Suppression. Obwohl TSH nicht der wesentliche Wachstumsfaktor für Schilddrüsenkarzinome ist, verbessert eine TSH-Supression die Prognose und senkt die Rezidivrate (8, 9). Die Suppressionstherapie erfordert höhere LT4-Dosen als die Behandlung der Hypothyreose; im allgemeinen wird eine LT4-Dosis von 2,2-2,8 µg/kg Körpergewicht empfohlen; Kinder benötigen höhere Dosen (10). Ziel der Therapie ist die Senkung des TSH-Spiegels auf mindestens 0,1 µU/ml und ein Spiegel des freien T3 innerhalb des Normbereichs (11).

Werden diese Richtlinien befolgt, ist im allgemeinen nicht mit kardialen Nebenwirkungen und zumindest bei Männern und prämenopausalen Frauen nicht mit einem vermehrten Knochenabbau zu rechnen (10, 12). Bei postmenopausalen Frauen und bei vorbestehender Osteoporose ist eine Osteoporosetherapie bzw. ggf. die Intensivierung der Osteoporosetherapie zu empfehlen.

Subklinische Hypothyreose: Die subklinische Hypothyreose wird rein biochemisch als ein Zustand mit erhöhtem Serum-TSH bei gleichzeitig normalem freien T4 definiert. Verschiedene epidemiologische Studien haben gezeigt, daß die subklinische Hypothyreose weit verbreitet ist (13-15). Bei Erwachsenen beträgt die Prävalenz nahezu 6%; Frauen sind etwa 3-5 mal häufiger betroffen als Männer. Mit zunehmendem Alter steigt die Inzidenz der latenten Hypothyreose an, so daß in der Altersgruppe ab 65 Jahren bis zu 15% eine latente Hypothyreose haben (4). Der Übergang einer latenten in eine manifeste Hypothyreose hängt im wesentlichen vom Vorhandensein von Autoantikörpern gegen die Schilddrüsen-Peroxydase (TPO-AK = Mikrosomale Antikörper) und von der Höhe der Antikörper-Titer ab: Je höher die Antikörper-Titer, um so größer ist die Wahrscheinlichkeit, daß die Hypothyreose manifest wird (12).

Es gibt nur wenige Studien zum Verlauf der latenten Hyperthyreose (14, 16, 17). In Verlaufsstudien über wenige Jahre fanden sich eine spontane Normalisierung erhöhter TSH-Spiegel bei 6%, unveränderte TSH-Spiegel bei 77% und die Entwicklung einer manifesten Hypothyreose bei 17% der Patienten. In der Whickam-Studie in Großbritannien (14) mit einer Studiendauer bis zu 20 Jahren wurde bei 5% der Patienten/Jahr ein Übergang von einer latenten in eine manifeste Hypothyreose beobachtet. Eine Untergruppen-Analyse ergab auch in dieser Studie, daß Frauen mit erhöhten Schilddrüsen-Autoantikörpern das höchste Risiko für die Entwicklung einer manifesten Hypothyreose haben.

Wesentlich für die Frage, ob eine latente Hypothyreose behandelt werden sollte, sind die klinischen Auswirkungen. Die häufig von den Patienten angegebenen Symptome wie Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Antriebslosigkeit und Störungen des Gedächtnisses sind unspezifisch und z.B. auch bei Depressionen vorhanden (18). Besonders bei älteren Patienten werden derartige neuropsychologische Veränderungen dem natürlichen Alterungsprozeß zugeschrieben und daher die manchmal zugrundeliegende Störung der Schilddrüsenfunktion übersehen. Es gibt nur wenige kontrollierte Studien, in denen die Wirksamkeit einer Behandlung mit LT4 bei Patienten mit latenter Hypothyreose geprüft wurde. In einer doppeltblinden, plazebokontrollierten Studie von Cooper und Mitarbeitern besserten sich in der Plazebo-Gruppe bei 19% und in der LT4-Gruppe bei 47% die neuropsychologischen und die körperlichen Beschwerden (19). Zusammenfassend sprechen die verfügbaren Studien dafür, daß etwa ein Drittel der Patienten mit latenter Hypothyreose von einer Behandlung mit LT4 profitiert. Insbesondere bessern sich die emotionalen und die neuropsychologischen Funktionen. Basierend auf diesen Studien wird in den Leitlinien der amerikanischen Schilddrüsen-Gesellschaft (ATA) eine Therapie der latenten Hypothyreose empfohlen bei Patienten, die Symptome haben und sich unter einer Therapie mit LT4 (Therapieversuch) besser fühlen (20). Außerdem wird von der ATA empfohlen, bei Patienten mit hohen Titern von TPO-AK eine Therapie mit LT4 zu beginnen, da bei diesen sehr häufig die Hypothyreose manifest wird.

In der Praxis ist bei Patienten mit latenter Hypothyreose und nicht erhöhten oder nur leicht erhöhten TPO-AK eine abwartende Haltung und eine Kontrolle in jährlichen Abständen gerechtfertigt. Ist ein Zusammenhang zwischen latenter Hypothyreose und klinischen Symptomen eher vage, liegt es im Ermessen des Arztes, einen Therapieversuch über 3-6 Monate mit LT4 durchzuführen.

Hypothyreotes Koma: Das hypothyreote Koma ist eine seltene, lebensbedrohende Erkrankung. Bei gewöhnlich schon lange bestehender Hypothyreose kommt es aufgrund einer längeren Unterbrechung der Substitution und/oder bei schweren interkurrenten Infekten bei den meist älteren Patienten zu einer schwersten Stoffwechselkrise (21). Klinisch unterscheidet man verschiedene Stadien, die charakterisiert sind durch Bewußtseinsstörungen bis hin zum Koma, Hypothermie, Bradykardie, respiratorische Insuffizienz und schwere Herzinsuffizienz. Die Behandlung auf der Intensivstation mit einem entsprechenden Monitoring besteht neben den allgemeinen intensivmedizinischen Maßnahmen aus der i.v. Gabe von LT4 (200-300 μg/d) und hohen Dosen von Glukokortikoiden. Später erfolgt eine orale Therapie mit physiologischen Substitutionsdosen von LT4.

Behandlung der Hypothyreose mit LT4 plus Trijodthyronin (T3): Obwohl die Behandlung der Hypothyreose mit LT4 als Standardtherapie galt und gilt, wurde seit Beginn der 80er Jahre immer wieder die Frage einer kombinierten Behandlung mit LT4 plus T3 diskutiert (22). Physiologischerseits synthetisiert die Schilddrüse täglich etwa 100 µg T4. Außerdem werden täglich 30 µg T3 produziert, davon 20% in der Schilddrüse und 80% durch Dejodination von T4 in extrathyreoidalen Geweben.

Tierexperimentelle Ergebnisse über eine unterschiedliche Konversion von T4 zu T3 in verschiedenen Geweben und die klinische Erfahrung, daß bei einzelnen Patienten trotz Substitution der Hypothyreose mit LT4 leichte Beschwerden persistieren, waren der Anlaß für eine Studie zur Wirkung einer kombinierten Gabe von LT4 plus T3 bei Patienten mit Hypothyreose (23; s.a. AMB 1999, 33, 20a). In dieser allerdings sehr kleinen, randomisierten Studie mit 33 hypothyreoten Patienten wurden verschiedene psychologische Tests durchgeführt, mit denen unter Substitution mit LT4 allein oder mit der Kombination LT4 plus T3 die Stimmungslage und verschiedene neurophysiologische Parameter erfaßt wurden. Dabei zeigte sich, daß Patienten mit einer Kombinationstherapie bei den meisten Funktionstests bessere Werte erreichten. Obwohl die verwendeten Tests allgemein als valide akzeptiert sind, wurde die Studie insbesondere wegen der zu geringen Fallzahl, zu hoher und individuell stark varierender Hormondosen und fehlender Erfassung klinischer Nebenwirkungen kritisiert. Unter den Kriterien einer auf Evidenz basierten Medizin kann daher zur Zeit die Kombinationstherapie nicht empfohlen werden. Dagegen steht die klinische Erfahrung, daß einzelne Patienten von dieser Kombinationstherapie profitieren können. Wird ein Therapieversuch mit einem T3-haltigen Kombinationspräparat unternommen (Verhältnis der Dosis von LT4:T3 = 5:1 oder 10:1), sind die kardialen Nebenwirkungen des im Vergleich mit einer ausschließlichen LT4-Therapie höheren T3-Spiegels zu beachten.

Zusätzliche Behandlung von Depressionen mit T3 oder LT4: Schilddrüsen-Hormone werden therapeutisch auch bei psychiatrischen Erkrankungen, besonders bei therapierefraktären Depressionen eingesetzt (Übersicht: 24, 25). Dabei wird T3 (5-50 µg/d) als Verstärker der antidepressiven Behandlung mit trizyklischen Antidepressiva (Augmentationstherapie) und LT4 als Hochdosis-Therapie (250-500 µg/d) bei bipolaren Erkrankungen mit schnellem Wechsel der einzelnen Phasen gegeben. Viele der Studien mit T3 wurden allerdings nur wenige Wochen lang durchgeführt. Ein anderer Kritikpunkt bezieht sich auf das Fehlen von Studien mit anderen Klassen von Antidepressiva (24). In jedem Fall gehört die Behandlung von Depressionen mit Schilddrüsen-Hormonen in die Hand des erfahrenen Psychiaters bzw. psychiatrischer Kliniken.

Bioverfügbarkeit bzw. Wirkstoffgehalt von LT4-Präparaten: LT4 ist ein chemisch nicht sehr stabiles Hormon. Seine Stabilität ist abhängig von Temperatur, Luft, Licht und Feuchtigkeit. Auch kann die intestinale Resorption durch additive Stoffe in den Präparaten beeinflußt werden. In den USA beschloß die FDA 1997 nach Problemen mit der Bioverfügbarkeit bzw. dem Wirkstoffgehalt verschiedener LT4-Zubereitungen, daß alle LT4-Präparate wie neue Arzneimittel einzustufen seien und daß sie sich daher einer Neuzulassung stellen müssen. Die Beantragung dieser Neuzulassungen ist jetzt im August 2001 abgeschlossen worden (27). Auch die in Deutschland auf dem Markt befindlichen LT4-Präparate (Rote Liste 2001: Berlthyrox, Eferox, Euthyrox, L-Thyroxin Henning, Thevier) können sich in ihrer Bioverfügbarkeit durchaus unterscheiden, wie ältere Arbeiten zu diesem Problem gezeigt haben (z.B. 28). Neuere vergleichende Untersuchungen sind uns nicht bekannt. Es sollte jedoch an eine mögliche unterschiedliche Bioverfügbarkeit gedacht werden, wenn von einem auf ein anderes LT4-Präparat umgestellt wird. Die üblichen TSH-Kontrollen zum Nachweis der Wirksamkeit einer LT4-Therapie müssen in diesem Fall zunächst engmaschiger erfolgen.

Literatur

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Am Ende wurden jeweils TSH, T3/T4 und Sexualhormon bindendes Globulin (SHBG) gemessen und psychologische Tests durchgeführt.

Ergebnisse: Nach Behandlung mit T3 plus T4 hatten die Patienten niedrigere freie und totale Serumkonzentrationen von T4 und höhere totale T3-Konzentrationen als nach Behandlung mit T4 allein, während die TSH-Konzentrationen nicht signifikant verschieden waren. Von 17 Merkmalen in einem psychologischen Test, der kognitive Merkmale und Stimmungsmerkmale erfaßte, waren 6 besser nach T3 plus T4 als nach T4-Gabe allein. In Übereinstimmung damit waren 10 von 15 Merkmalen hinsichtlich Stimmung und körperlichem Befinden auf einer visuellen Analogskala besser nach T4-plus-T3-Behandlung als nach T4 allein. Die Herzfrequenz und die SHBG-Konzentration (letztere reagiert empfindlich auf T3) waren etwas höher nach T4 plus T3 als nach T4-Gabe allein.

In einem begleitenden Editorial von A.D. Toft aus Edinburgh (N. Engl. J. Med. 1999, 340, 469) wird diese interessante Arbeit kommentiert. Das bessere Befinden nach T4-plus-T3-Substitution könnte mit dem unterschiedlichen Vermögen verschiedener Organe, T4 in T3 umzuwandeln, erklärt werden. Bei der Ratte konvertieren Leber und Nieren schlecht. Das Rattengehirn kann jedoch T4 sehr gut zu T3 konvertieren. Sollte dies beim Menschen auch der Fall sein, so wären die günstigeren Effekte der T4-plus-T3-Substitution im Hinblick auf psychisches Befinden etwas überraschend. Es wird empfohlen, zunächst nicht von der reinen T4-Substitution abzuweichen, da die meisten im Handel (noch) erhältlichen T4/T3-Kombinationen relativ zuviel T3 enthalten. Als ideale Kombination wurde ein Verhältnis T4:T3 von 100:10 angesehen, wobei der T3-Anteil retardiert sein sollte, weil das sehr schnell resorbierte T3 sonst zu unerwünschten Wirkungen führen könnte. Weitere Untersuchungen an größeren Patientenzahlen mit längerer Laufzeit werden für erforderlich gehalten.

Fazit: Eine Studie aus Litauen ergab erste Hinweise für den günstigen Effekt einer kombinierten Substitution der Hypothyreose mit T4 plus T3. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, bevor diese früher schon einmal übliche Kombinationstherapie der Hypothyreose allgemein empfohlen werden kann.

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Auch die postoperative Thyroxin-Therapie bei Patienten mit Zustand nach partieller Thyreoidektomie wegen einzelner oder mehrerer Schilddrüsenknoten galt bisher als Standard. Hierzu fanden die Autoren 4 kontrollierte Studien, die ebenfalls keine überzeugenden Ergebnisse im Hinblick auf eine wirksame Verhinderung neuer Knoten durch Gabe von Thyroxin erbrachten. Die Autoren kommen zu dem Schluß, daß vor oder nach einer Operation von Knotenstrumen eine TSH-suppressive Behandlung mit Schilddrüsenhormon nur dann indiziert ist, wenn die Patienten gleichzeitig hypothyreot sind.

Eine Thyroxin-Behandlung ist auch dann indiziert, wenn ein durch Feinnadelbiopsie als benigne erkannter Schilddrüsenknoten innerhalb eines Jahres an Größe zunimmt. Nimmt er dann innerhalb eines Jahres an Größe ab oder wird das Wachstum gestoppt, soll die Thyroxin-Behandlung fortgesetzt werden.

Das gesamte Procedere – von der Feststellung des Schilddrüsenknotens bis zur Entscheidung über die Therapie – wird in einem begleitenden Editorial von E.C. Ridgway aus Denver (Ann. Intern. Med. 1998, 128, 403) zusammengefaßt und durch ein Fließschema verdeutlicht (s. Abb. 1). Danach ist die Feinnadelbiopsie von „kalten“ oder vermindert Jod oder Technetium speichernden Knoten die entscheidende Methode, um ein Schilddrüsenkarzinom auszuschließen. Sowohl die Punktion als auch die zytologische Beurteilung erfordert viel Erfahrung. Maligne oder malignitätsverdächtige Knoten (< 5%) werden selbstverständlich operiert (in der Regel totale Thyreoidektomie, nicht Strumektomie). Benigne Knoten sollten nicht behandelt und nach einem Jahr mittels Ultraschall kontrolliert werden. Größer werdende Knoten sollten erneut biopsiert, kleiner gewordene oder gleichgroß gebliebene Knoten beobachtet werden. Lediglich für wachsende benigne Knoten wird, wie schon erwähnt, die Thyroxin-Therapie empfohlen. Wächst der Knoten unter Thyroxin weiter, sollte er sicherheitshalber trotz zytologischer Benignität (in der Regel durch Lobektomie) entfernt werden. Fazit: Die seit vielen Jahren für indiziert gehaltene TSH-suppressive Therapie von Knotenstrumen mit L-Thyroxin (bei normalem TSH) wird heute nicht mehr empfohlen. Auch in der Rezidivprophylaxe von Knoten nach Schilddrüsenoperationen ist Thyroxin wenig wirksam. In Jodmangel-Gebieten kann auch ein Therapieversuch mit Jodid (z.B. 200 µg/d) gemacht werden; es gibt hierzu jedoch noch keine informativen Studien.

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