Ein neues synthetisches Antimalariamittel: Artefenomel

Fazit: Artefenomel ist ein neues, noch nicht zugelassenes, synthetisches Antimalariamittel mit langer Halbwertszeit und offenbar guter Wirksamkeit und Verträglichkeit. Eine einmalige Einnahme (geplant in Kombination mit anderen Antimalariamitteln) scheint ausreichend zu sein. Phase-III-Studien müssen zeigen, ob sich die positiven Ergebnisse bestätigen. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

Schlagworte zum Artikel

Malaria, Artefenomel, Malaria tropica, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax,

Alle Artikel zum Schlagwort: Plasmodium falciparum,

Infektionen in der Schwangerschaft 2014, 48, 89

Malaria tropica – Ausbreitung der Resistenz von Plasmodium falciparum gegen Artemisinin in Südostasien 2014, 48, 64DB02

Malaria-Impfung bei Kindern. Ergebnisse nach vier Jahren 2013, 47, 30a

Risikofaktoren für letalen Ausgang von Malariaerkrankungen bei Reiserückkehrern 2012, 46, 46

Malaria-Impfung bei Kindern – Fortschritte 2009, 43, 05

Erste Erfolge mit Impfung gegen Malaria tropica bei Kindern in Mosambik 2004, 38, 92b

Medikamenten-induzierte abnorme QT-Zeit-Verlängerung und Torsade de Pointes 2004, 38, 49

Kombinationstherapie der Malaria tropica (MT) unter Einschluß von Artemisinin 2004, 38, 30a

Die Entwicklung von Wirkstoffen gegen tropische Infektionskrankheiten. Ein Rückblick 2003, 37, 25

Leserbrief: Malariaprophylaxe bei Tinnitus-Patienten 1997, 31, 64

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

DER ARZNEIMITTELBRIEF erscheint als unabhängige Zeitschrift ohne Werbeanzeigen der Pharmaindustrie. Er wird ausschließlich durch seine Leserinnen und Leser, d. h. durch die Abonnenten, finanziert. Wir bitten Sie deshalb um Verständnis, dass wir aktuelle Artikel nur auszugsweise veröffentlichen können.

The post Ein neues synthetisches Antimalariamittel: Artefenomel appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Ursachen und Behandlung der akuten und chronischen Reisediarrhö

Fazit für die Praxis: Die wichtigste therapeutische Maßnahme bei infektiöser Diarrhö – unabhängig von der Ursache – ist die Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution. Bei Reiserückkehrern mit chronischer Diarrhö, bei denen Stuhluntersuchungen die Ursache nicht klären, sollte eine umfangreiche Diagnostik unter Einschluss endoskopischer Verfahren erfolgen. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

Alle Artikel zum Schlagwort: Reisediarrhö,

Ursachen und Behandlung der akuten und chronischen Reisediarrhö 2015, 49, 33

Durchfälle bei Reisenden und Reiserückkehrern: Prophylaxe und Therapie 2006, 40, 73

Rifaximin zur Prophylaxe von Reisediarrhö in Mexiko 2005, 39, 75

Schlagworte zum Artikel

Antibiotika, Balantidium coli, Bismutsubsalizylat, Wismutsubsalicylat, Campylobacter, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Clostridium difficile, Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö, CMV, Cryptosporidien, Cyclospora cayetanensis, Diarrhö, Diarrhö, Durchfall, Dysenterie, E. coli, EAEC, Entamoeba histolytica, Enteroaggregative E. coli, Enterokolitis, Enteritis, Enterotoxigene E. coli, ETEC, Giardia lamblia, HIV-Infektion, Isospora belli, Kolitis, Loperamid, M. Whipple, Malaria, Mikrosporidien, Norovirus, Ofloxacin, Omeprazol, Pantoprazol, Probiotika, Protonenpumpenhemmer, Protonenpumpen-Hemmer, Rehydratationslösung, Reiseapotheke, Reisediarrhö, Reizdarmsyndrom, Rifaximin, Salmonellen, Schistosomiasis, Bilharziose, Shigellen, Strongyloides, Tropheryma whipplei, Tropische Sprue, Vibrio cholerae, Zytomegalie-Virus, CDAD, Pseudomembranöse Kolitis,

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

DER ARZNEIMITTELBRIEF erscheint als unabhängige Zeitschrift ohne Werbeanzeigen der Pharmaindustrie. Er wird ausschließlich durch seine Leserinnen und Leser, d. h. durch die Abonnenten, finanziert. Wir bitten Sie deshalb um Verständnis, dass wir aktuelle Artikel nur auszugsweise veröffentlichen können.

*Tramadol, Nebenwirkung Hypoglykämie und Hyponatriämie *Hypoglykämie, Nebenwirkung von Tramadol *Hyponatriämie, Nebenwirkung von Tramadol *Inadäquate ADH-Sekretion, Nebenwirkung von Tramadol *SIAD, Nebenwirkung von Tramadol *Schwartz-Bartter-Syndrom, Nebenwirkung von Tramadol *Nebenwirkungen, Nebenwirkung von Tramadol Hypoglykämie und Hyponatriämie *UAW, Nebenwirkung von Tramadol Hypoglykämie und Hyponatriämie *Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, Nebenwirkung von Tramadol Hypoglykämie und Hyponatriämie

The post Ursachen und Behandlung der akuten und chronischen Reisediarrhö appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Malaria-Impfung bei Kindern. Ergebnisse nach vier Jahren

Morbidität und Letalität sind bei der Malaria sehr hoch, besonders bei Kindern im tropischen Afrika (1-3). Insektizide und Anti-Malaria-Medikamente (4) haben zwar die Erkrankungen reduziert, aber nicht vollständig beseitigt. Anti-Malaria-Medikamente haben zudem erhebliche unerwünschte Wirkungen (UAW), und Insektizide schädigen die Gesundheit und belasten die Umwelt. Ein weiteres Problem sind Malaria-Plasmodien, die gegen die verfügbaren Medikamente resistent geworden sind. Impfungen könnten daher eine weitere Strategie zur Eindämmung dieser weltweiten Erkrankung sein. Wir hatten über die ersten Ergebnisse einer Malaria-Impfung bei Kindern berichtet (5). Nun wurde – vier Jahre später – die Effektivität des Impfstoffs (RTS,S/AS01E) untersucht (6).

Kinder, die seinerzeit im Alter zwischen 5 und 17 Monaten in Kenia und Tansania randomisiert entweder gegen Malaria (RTS,S/AS01E) oder gegen Tollwut (galten als Kontrollen) geimpft worden waren, sind in diese Nachuntersuchung eingegangen (6). Von den 447 Kindern (224 Kontroll-Impfung, 223 Malaria-Impfung) konnten 320 (72%) während der gesamten vier Jahre nachverfolgt werden. Insgesamt erhielten 415 Kinder alle drei geplanten Impfungen. Der Endpunkt dieser Studie war eine klinische Malariaepisode mit Fieber und > 2500 Plasmodium-falciparum-Parasiten/mm³ Blut.

In den vier Jahren hatten 118 der 223 Kinder in der Malaria-Impfgruppe mindestens eine Malaria-Episode und 138 von 224 in der Kontroll-Gruppe. Die Effektivität des Malariaimpfstoffs war, über diese Zeit berechnet, nach der Cox-Regressionsanalyse für „Intention-to-treat” 29,9% (95%-Konfidenzintervall = CI: 10,3-45,3; p = 0,005). Die Auswertung „per Protokoll” ergab mindestens eine klinische Malariaepisode bei 111 von 223 Kindern, die alle vorgesehenen Malaria-Impfungen erhalten hatten, und 130 von 224 in der Kontroll-Impfgruppe. Die Cox-Regressionsanalyse ergab dann eine Effektivität von 32,1% (CI: 11,6-47,8; p = 0,004). Multiple Episoden von Malaria waren häufig: 551 in der Malaria- und 618 in der Kontroll-Impfgruppe. Hier ergab die Auswertung mit der Andersen-Gill-Erweiterung der Cox-Analyse nach „Intention to treat” eine nicht signifikante Effektivität von 16,8% (CI: -8,6-36,3; p = 0,18) und bei „Per-Protokoll”-Auswertung 24,3% (CI: 1,9-41,6; p = 0,04). Die Effektivität des Impfstoffs war 43,6% im ersten Jahr, nahm im Verlauf der Beobachtungszeit aber deutlich ab und betrug im vierten Jahr nur noch -0,4%. Durch die Exposition gegenüber Malaria-Erregern nahm in der Kontroll-Gruppe die Immunität zu.

Berechnet man die Verhinderung von Malaria-Episoden pro 100 geimpfte Kinder, so ergeben sich nach der „Intention-to-treat”-Analyse für die vier Jahre: 26 im ersten Jahr, 22 im zweiten Jahr, 18 im dritten Jahr und -1 im vierten Jahr. Es wurden also pro 100 geimpfte Kinder 65 Malaria-Episoden in vier Jahren verhindert.

Für das Nachlassen der Impfwirkung werden einige Gründe diskutiert. Zum einen kann die Verhinderung von Blutstadien der Plasmodien bei den geimpften Kindern mit der Zeit dazu führen, dass die natürliche Immunität abnimmt. Bei den nicht gegen Malaria geimpften Kindern nimmt sie vergleichsweise mit der Zeit zu. In dieser Studie wurde gezeigt, dass die Antikörper-Titer gegen Sporozoiten mit der Zeit abnahmen, so dass auch hierdurch der Schutz abnehmen könnte.

Fazit: Da Malaria im Säuglings- und frühen Kleinkindalter oft schwer verläuft, ist die Wirksamkeit des Malaria-Impfstoffs RTS,S/AS01E im ersten Jahr bemerkenswert. Die Effektivität nimmt aber während des vierten Jahres deutlich ab. Bei 100 geimpften Kindern wurden innerhalb von vier Jahren insgesamt 65 Malaria-Episoden verhindert.

Literatur

1. Snow, R.W.,et al.: Nature 2005, 434, 214.
2. Hay, S.I., etal.: Lancet Infect. Dis. 2004, 4, 327.
3. Roberts,L., und Enserink, M.: Science 2007, 318, 1544.
4. AMB 2003, 37,25.
5. AMB 2004, 38,92b . AMB 2009, 43, 05.
6. Olotu, A., etal.: N. Engl. J. Med. 2013, 368, 1111.

Schlagworte zum Artikel:

Impfung, Malaria tropica, Malaria, Plasmodium falciparum,

Alle Artikel zum Schlagwort: Malaria

Infektionen in der Schwangerschaft 2014, 48, 89

Malaria tropica – Ausbreitung der Resistenz von Plasmodium falciparum gegen Artemisinin in Südostasien 2014, 48, 64DB02

Malaria-Impfung bei Kindern. Ergebnisse nach vier Jahren 2013, 47, 30a

Risikofaktoren für letalen Ausgang von Malariaerkrankungen bei Reiserückkehrern 2012, 46, 46

Malaria-Impfung bei Kindern – Fortschritte 2009, 43, 05

Erste Erfolge mit Impfung gegen Malaria tropica bei Kindern in Mosambik 2004, 38, 92b

Medikamenten-induzierte abnorme QT-Zeit-Verlängerung und Torsade de Pointes 2004, 38, 49

Kombinationstherapie der Malaria tropica (MT) unter Einschluß von Artemisinin 2004, 38, 30a

Die Entwicklung von Wirkstoffen gegen tropische Infektionskrankheiten. Ein Rückblick 2003, 37, 25

Leserbrief: Malariaprophylaxe bei Tinnitus-Patienten 1997, 31, 64

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

DER ARZNEIMITTELBRIEF erscheint als unabhängige Zeitschrift ohne Werbeanzeigen der Pharmaindustrie. Er wird ausschließlich durch seine Leserinnen und Leser, d. h. durch die Abonnenten, finanziert. Wir bitten Sie deshalb um Verständnis, dass wir aktuelle Artikel nur auszugsweise veröffentlichen können.

The post Malaria-Impfung bei Kindern. Ergebnisse nach vier Jahren appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Infektionen in der Schwangerschaft

Fazit: Vor Entdeckung der Antibiotika waren Schwangere bis kurz nach der Geburt des Kindes einem deutlich erhöhten Risiko ausgesetzt, an einer Infektion zu sterben. Zu schweren Komplikationen kam es zum Beispiel bei Pneumokokken-Pneumonien oder, nach der Geburt, auch im Rahmen anderer bakterieller Infektionen, die unter den Begriffen Kindbett- oder Wochenbettfieber (Puerperalfieber) zusammengefasst wurden und nicht selten zu einer Puerperalsepsis führten.…

Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

Schlagworte zum Artikel:

Aminoglykoside, Aciclovir, Amphotericin B, Ampicillin, Antibiotika, Azithromycin, Bakterieämie, Cefalosporine, Cephalosporine, Chloramphenicol, Clavulansäure, Clindamycin, Doxycyclin, Doxyzyklin, Erythromycin, Ethambutol, Fluconazol, Gentamicin, Gravidität, Grippe, Gyrasehemmer, Hepatitis E, Herpes simplex genitalis, HIV-Infektion, Imipenem, Infektionen, Influenza, INH, Isoniazid, Ketoconazol, Kokzidioidomykose, Listeriose, Malaria tropica, Malaria, Masern, Metronidazol, Nitrofurantoin, Penicilline, Piperacillin, Rifampicin, Schwangerschaft, Sepsis, Streptokokken, Streptomycin, Sulbactam, Sulfonamide, Tazobactam, Tetracycline, Tetrazykline, Vancomycin, Varicellen, Windpocken,

Alle Artikel zum Schlagwort: Infektionen

Infektionen in der Schwangerschaft 2014, 48, 89

Im Krankenhaus erworbene Infektionen 2014, 48, 47b

Infektionen mit Antibiotika-resistenten Gram-negativen Bakterien nehmen zu – die Rolle der Umwelt 2013, 47, 17

Periphere venöse Katheter bei Erwachsenen: routinemäßiger Wechsel oder nur bei klinischer Indikation? 2012, 46, 78a

Neu eingeführte Arzneimittel 2006 2008, 42, 01

Neu eingeführte Arzneimittel 2006 2008, 42, 01

Infektionen erhöhen das Risiko für Myokardinfarkt oder Schlaganfall, Impfungen dagegen nicht 2005, 39, 84a

Komplikationen des zentralen Venenkatheters 2003, 37, 45b

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

DER ARZNEIMITTELBRIEF erscheint als unabhängige Zeitschrift ohne Werbeanzeigen der Pharmaindustrie. Er wird ausschließlich durch seine Leserinnen und Leser, d. h. durch die Abonnenten, finanziert. Wir bitten Sie deshalb um Verständnis, dass wir aktuelle Artikel nur auszugsweise veröffentlichen können.

*Aminoglykoside, Anwendung in der Schwangerschaft *Aciclovir, Anwendung in der Schwangerschaft *Amphotericin B, Anwendung in der Schwangerschaft *Ampicillin, Anwendung in der Schwangerschaft *Antibiotika, Anwendung in der Schwangerschaft *Azithromycin, Anwendung in der Schwangerschaft *Bakterieämie, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft *Cefalosporine, Anwendung in der Schwangerschaft *Cephalosporine, Anwendung in der Schwangerschaft *Chloramphenicol, Anwendung in der Schwangerschaft *Clavulansäure, Anwendung in der Schwangerschaft *Clindamycin, Anwendung in der Schwangerschaft *Doxycyclin, Anwendung in der Schwangerschaft *Doxyzyklin, Anwendung in der Schwangerschaft *Erythromycin, Anwendung in der Schwangerschaft *Ethambutol, Anwendung in der Schwangerschaft *Fluconazol, Anwendung in der Schwangerschaft *Gentamicin, Anwendung in der Schwangerschaft *Gravidität, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft *Grippe, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft *Gyrasehemmer, Anwendung in der Schwangerschaft *Hepatitis E, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft *Herpes simplex genitalis, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft *HIV-Infektion, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft *Imipenem, Anwendung in der Schwangerschaft *Infektionen, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft *Influenza, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft *INH, Anwendung in der Schwangerschaft *Isoniazid, Anwendung in der Schwangerschaft *Ketoconazol, Anwendung in der Schwangerschaft *Kokzidioidomykose, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft *Listeriose, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft *Malaria tropica, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft *Malaria, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft *Masern, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft *Metronidazol, Anwendung in der Schwangerschaft *Nitrofurantoin, Anwendung in der Schwangerschaft *Penicilline, Anwendung in der Schwangerschaft *Piperacillin, Tazobactam/Piperacillin, Anwendung in der Schwangerschaft *Rifampicin, Anwendung in der Schwangerschaft *Schwangerschaft, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft *Sepsis, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft *Streptokokken, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft *Streptomycin, Anwendung in der Schwangerschaft *Sulbactam, Anwendung in der Schwangerschaft *Sulfonamide, Anwendung in der Schwangerschaft *Tazobactam, Tazobactam/Piperacillin, Anwendung in der Schwangerschaft *Tetracycline, Anwendung in der Schwangerschaft *Tetrazykline, Anwendung in der Schwangerschaft *Vancomycin, Anwendung in der Schwangerschaft *Varicellen, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft *Windpocken, wichtige Infektionen in der Schwangerschaft

The post Infektionen in der Schwangerschaft appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Malaria tropica – Ausbreitung der Resistenz von Plasmodium falciparum gegen Artemisinin in Südostasie

Fazit: In Südostasien wird zunehmend eine Resistenz von Plasmodium falciparum gegen Artemisinin registriert. Sie ist mit einer Mutation im Kelch13Gen des Erregers assoziiert. Verlängerte Therapieregime mit Artemisinin-Kombinationspräparaten (6 Tage) waren jedoch weiterhin wirksam, auch in den Regionen, in denen eine dreitägige Behandlung versagt hatte. Die Ausbreitung Artemisinin-resistenter Parasiten muss trotzdem eingedämmt und die Entwicklung wirksamer medikamentöser Alternativen zur Behandlung von Malaria-Infektionen verstärkt vorangetrieben werden (6).

Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

Schlagworte zum Artikel:

Artemisinin, Malaria tropica, Malaria, Plasmodium falciparum,

Alle Artikel zum Schlagwort: Malaria tropica,

Malaria tropica – Ausbreitung der Resistenz von Plasmodium falciparum gegen Artemisinin in Südostasien 2014, 48, 64DB02

Malaria-Impfung bei Kindern. Ergebnisse nach vier Jahren 2013, 47, 30a

Erste Erfolge mit Impfung gegen Malaria tropica bei Kindern in Mosambik 2004, 38, 92b

Kombinationstherapie der Malaria tropica (MT) unter Einschluß von Artemisinin 2004, 38, 30a

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

DER ARZNEIMITTELBRIEF erscheint als unabhängige Zeitschrift ohne Werbeanzeigen der Pharmaindustrie. Er wird ausschließlich durch seine Leserinnen und Leser, d. h. durch die Abonnenten, finanziert. Wir bitten Sie deshalb um Verständnis, dass wir aktuelle Artikel nur auszugsweise veröffentlichen können.

The post Malaria tropica – Ausbreitung der Resistenz von Plasmodium falciparum gegen Artemisinin in Südostasien appeared first on Der Arzneimittelbrief.

In der Region 1 wurden 1605 Kinder zur Hälfte entweder dreimal im Abstand von einem Monat mit Vakzine oder Plazebo geimpft, und es wurde ermittelt, wann sie zum erstenmal Fieber mit axillärer Temperatur > 37,5 Grad hatten und ob innerhalb von sechs Monaten nach der letzten Impfung eine (asexuelle) Parasitämie von > 2500/µl Blut auftrat. In der Region 2 wurden je die Hälfte von 417 Kindern mit Vakzine oder Plazebo geimpft. Blut für die Parasitenzählung wurde häufiger als in Region 1 entnommen, und die Erkrankungsfälle wurden gezählt.

Nach den Angaben der Autoren war die Effizienz der Vakzine für die erste fieberhafte Episode rund 30%. Das Auftreten der erwähnten Keimzahl im Blut wurde durch die Impfung von absolut 18,9% der Kinder auf 11,9% (Abnahme um 37%; p = 0,0003) reduziert. Fälle von schwerer Malaria wurden um 57,7% reduziert.

Die Autoren und Kommentatoren betonen, daß dies nur ein erster, wenn auch zur Hoffnung berechtigender Schritt auf dem Weg zu einer allgemein einsetzbaren und noch besser wirksamen Vakzine gegen Malaria tropica ist. Die hier verwendete sogenannte prä-erythrozytäre Vakzine wurde aufgrund eines Vertrags zwischen staatlichen Organisationen und der Firma GlaxoSmithKlineBio entwickelt. Wenn alles gut gehe, könne vielleicht im Jahr 2010 mit der ersten Zulassung einer Malaria-Vakzine gerechnet werden. Bis dahin seien für Reisende und für Bewohner Malaria-verseuchter Länder weiterhin die üblichen Prophylaxe-Maßnahmen (z.B. Insektizid-imprägnierte Bettnetze, Medikamente) unverzichtbar. In Afrika sei ein besonders gravierendes Problem die Malaria-Infektion HIV-infizierter Menschen, die keine ausreichende Infektabwehr haben und bei denen eine Vakzine wegen des geschädigten Immunsystems vermutlich weniger Schutz bieten wird als bei immunkompetenten Personen.

Fazit: In Mosambik wurde zum erstenmal eine Vakzine gegen Plasmodium falciparum bei Kindern zwischen 1 und 4 Jahren, die besonders gefährdet sind, statistisch erfolgreich getestet. Bis zur Verfügbarkeit einer zugelassenen Malaria-Impfung werden aber noch mindestens sechs Jahre vergehen.

Literatur

1. Van de Perre, P., und Dedet, J.-P.: Lancet 2004, 364, 1380.
2. Alonso, P.L., et al.: Lancet 2004, 364, 1411.

The post Erste Erfolge mit Impfung gegen Malaria tropica bei Kindern in Mosambik appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Seit mehr als 40 Jahren ist bekannt, daß es im Zusammenhang mit einer medikamentenbedingten überschießenden Verlängerung des QT-Intervalls zu lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen vom Typ TdP kommen kann. Trotz häufiger Berichte über derartige UAW wurde dieses Problem lange Zeit vernachlässigt und von vielen sogar als klinisch unbedeutend angesehen. Diese Einschätzung hat sich grundlegend geändert. Mehrere in dieser Hinsicht kritische Medikamente wurden vom Markt genommen (Terodilin, Lidoflazin, Sertindol, Grepafloxacin, Cisaprid, Droperidol), und die Liste der Medikamente mit nicht-kardialer Indikation, die das QT-Intervall verlängern und TdP auslösen können, wird immer länger. Darüber hinaus beschäftigen sich wissenschaftliche Untersuchungen intensiv mit den genetischen und elektrophysiologischen Mechanismen der myokardialen Repolarisation sowie deren Beeinflussung durch Medikamente und angeborene Erkrankungen (angeborene QT-Syndrome; 1-3).

Zahlreiche Medikamentengruppen sind von dieser UAW betroffen (s. Tab. 1); z.T. liegt sogar ein Klasseneffekt vor. Die Wahrscheinlichkeit einer UAW vom Typ TdP ist substanzabhängig. Unter Sotalol, einem Klasse-III-Antiarrhythmikum, erleiden immerhin 2-4% der Patienten Rhythmusstörungen vom Typ TdP. Die Häufigkeit unter Medikamenten mit nicht-kardialer Indikation liegt deutlich niedriger (1:100000 bis < 1:1000000; 3). Wie häufig TdP unter einzelnen Medikamenten auftreten, kann nicht exakt angegeben werden; es muß jedoch von einer bedeutsamen Dunkelziffer ausgegangen werden. Es wird geschätzt, daß ca. 10-20% der Patienten, die medikamentenbedingt eine überschießende QT-Verlängerung entwickeln, in Zusammenhang mit einer TdP sterben.

Mechanismen der TdP und Risikofaktoren: Die Mechanismen, durch die Medikamente zur TdP führen, konnten in den letzten Jahren weitgehend aufgeklärt werden. Durch das betreffende Arzneimittel werden Ionenströme überschießend gehemmt, die am Zustandekommen der myokardialen Repolarisation beteiligt sind. In erster Linie wird die schnell aktivierende Komponente des so genannten verzögerten Kalium-Gleichrichterstroms I_Kr gehemmt, dessen Kanalprotein durch HERG (Human Ethere-a-gogo-Related Gene) kodiert wird (3). Auf zellulärer Ebene wird die Dauer des Aktionspotentials und damit die QT-Intervalldauer im Oberflächen-EKG verlängert; Nachschwankungen des Aktionspotentials (so genannte frühe Nachdepolarisationen) lösen die Rhythmusstörung aus.

Das Medikament ist allerdings nur selten allein für die TdP verantwortlich. Meist finden sich weitere Faktoren, die bei der Entstehung der Rhythmusstörung mitwirken. Pathophysiologisch wichtig sind hier Bradykardien und/oder Hypokaliämien, Faktoren, die auch unabhängig von Medikamenten zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen und darüber hinaus die repolarisationshemmende Wirkung von Medikamenten verstärken. TdP treten bei Frauen häufiger auf (3). Daß Frauen physiologischerweise ein längeres QT-Intervall als Männer haben, ist seit langem bekannt. Zu TdP kommt es vor allem bei hohen Konzentrationen des Medikaments, die aus hohen Dosierungen und/oder Störungen der Ausscheidung oder des Metabolismus resultieren. Zahlreiche Pharmaka, die das QT-Intervall verlängern und TdP auslösen können, werden durch das Zytochrom-P450-Enzymsystem metabolisiert (4). Eine besonders wichtige Rolle spielen CYP3A4 und CYP2D6. Genetische Polymorphismen führen zu unterschiedlichen Metabolisierungskapazitäten (langsame und schnelle Metabolisierer). Bei Patienten, die wegen eines CYP2D6-Polymorphismus langsam metabolisieren, können im Vergleich zu Schnell-Metabolisierern mehrfach höhere Spitzenkonzentrationen des Medikaments auftreten. Der Zustand einer langsamen Arzneimittel-Metabolisierung kann auch dadurch entstehen, daß zusätzlich eine Substanz verabreicht wird, die das Zytochrom-P450-Enzymsystem hemmt. Hierzu gehören unter anderen Proteaseinhibitoren und Azole. Eine solche Hemmung der Metabolisierung des Medikaments durch andere Pharmaka ist häufig für die TdP mitverantwortlich (4). Ein Faktor, der die TdP begünstigt, sich im Einzelfall aber nicht abschätzen läßt, ist die individuell vorhandene Neigung mancher Menschen, auf ein Medikament, das bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern kann, abnorm bzw. überschießend zu reagieren. In einem solchen Fall wird von einer verminderten bzw. herabgesetzten Repolarisationsreserve gesprochen (1). Eine Ursache für eine herabgesetzte Repolarisationsreserve sind Mutationen in Genen, die für Ionenkanäle kodieren, die bei der Repolarisation eine Rolle spielen (z.B. I_Kr, s.o.; 4, 10). Beim kongenitalen QT-Syndrom, bei dem ebenfalls solche Genmutationen vorliegen, findet sich unabhängig von der Behandlung mit repolarisationsverlängernden Pharmaka eine abnorme QT-Verlängerung und eine erhöhte Neigung zu TdP (2).

Neue Auflagen von Zulassungsbehörden: Berichte über das Auftreten von TdP im Zusammenhang mit nicht-kardial eingesetzten Pharmaka haben bereits Mitte der 90er Jahre die Behörden alarmiert. Eine erste Reaktion war eine 1997 publizierte Stellungnahme des Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) der EMEA, die sich mit der klinischen Evaluierung neuer Pharmaka vor ihrer Zulassung hinsichtlich der Wirkung auf das QT-Intervall beschäftigt (5). Neue Richtlinien legen ebenfalls fest, welche Kriterien und Verfahren bei der präklinischen Evaluierung neuer Medikamente einzusetzen sind (6). Besonders viel Aufmerksamkeit erregt derzeit eine neue Richtlinie der Arbeitsgruppe der ICH (International Conference on Harmonisation) zur medikamentenbedingten QT-Intervall-Verlängerung (7). Wesentlicher Bestandteil dieser in ihrer endgültigen Form noch nicht verabschiedeten Richtlinie ist die Forderung nach einer so genannten gründlichen (thorough) QT-Studie, die für jedes neue systemisch angewendete Medikament gefordert wird. An Design und Aussagekraft einer solchen Studie werden hohe Anforderungen gestellt. Angestrebt wird ein Mehrfach-Crossover-Design mit zwei unterschiedlichen Dosierungen (einer therapeutischen sowie einer möglichst hohen, gerade noch verträglichen Dosierung), einem Plazebo-Arm und einer so genannten Positiv-Kontrolle. Hinter dieser Positiv-Kontrolle verbirgt sich ein Arzneimittel, von dem bekannt ist, daß es das QT-Intervall verlängert. Bevorzugt wird derzeit Moxifloxacin eingesetzt, das eine QT-Verlängerung von etwa 6-12 ms bewirkt. Ziel dieses Prüfungsarmes ist es, die Sensitivität des Studiendesigns und der verwandten Methodik zur QT-Intervall-Messung nachzuweisen. Neue Medikamente, die das QT-Intervall in diesen Studien im Vergleich zu Plazebo um mehr als 5 ms verlängern, werden als solche klassifiziert, die die myokardiale Repolarisation signifikant verlängern und die ein Risiko in sich bergen, TdP zu induzieren. In dieser neuen Richtlinie hat die frequenzkorrigierte Dauer des QT-Intervalls eine zentrale Bedeutung. Da sich die Dauer der myokardialen Repolarisation mit steigender Herzfrequenz verkürzt (und vice versa), muß eine auf die Frequenz bezogene Korrektur des gemessenen QT-Intervalls (QTc) erfolgen, um die Werte bei unterschiedlicher Herzfrequenz vergleichbar zu machen. Hierfür muß eine Korrekturformel angewendet werden (Nomogramme, die die Abweichung des gemessenen QT-Wertes von der Norm in Prozent angeben, sind obsolet). Am häufigsten wird die Korrekturformel nach Bazett angewendet (s. Abb. 1). Läßt man geschlechtsabhängige Unterschiede außer Acht, gilt als oberer normaler Grenzwert ein QTc von 440 ms. Das auf die Herzfrequenz korrigierte QT-Intervall ist als Surrogat-Parameter für ein erhöhtes TdP-Risiko aber problematisch. Mit der Formel nach Bazett wird überkorrigiert, wenn die Herzfrequenz zunimmt (8). Daraus kann eine QTc-Zunahme von mehr als 5 ms resultieren, obwohl das Medikament die Repolarisation selbst gar nicht beeinflußt, sondern nur die Frequenz steigert. In der neuen Richtlinie werden daher komplexe Verfahrensweisen zur Frequenzkorrektur des QT-Intervalls empfohlen. Insgesamt ist der Aufwand für eine solche QT-Studie erheblich, und die Zahl der notwendigen EKG bewegt sich schnell im fünfstelligen Bereich. Die Kosten betragen in der Regel mehr als 1 Mio. EUR. Ob die Häufigkeit Medikamenten-induzierter TdP durch solche Maßnahmen verringert werden kann, bleibt abzuwarten.

Vorsichtsmaßnahmen in der Praxis Hersteller und Zulassungsbehörden kümmern sich darum, die Bedeutung der QT-Verlängerung als UAW zu erfassen. Im Bewußtsein der Ärzte ist jedoch die Gefährlichkeit dieser UAW noch wenig verankert. Wer hätte schon daran gedacht, daß Moxifloxacin einmal zum Standard-Vergleichs-Medikament für QT-Verlängerungen werden würde? Studien zur Häufigkeit Medikamenten-induzierter TdP sind dringend wünschenswert.

Es kann davon ausgegangen werden, daß wir mit dem Problem der Medikamenten-bedingten QT-Verlängerung auch in Zukunft leben müssen. Es mag sein, daß für einen Teil der heutigen Präparate therapeutisch gleichwertige Alternativen gefunden werden, die keine QT-Verlängerung verursachen. Einen vollständigen Ersatz wird es in naher Zukunft aber wohl nicht geben. Es geht deshalb nicht darum, grundsätzlich QT-Zeit-verlängernde Medikamente zu vermeiden. Das würde möglicherweise bedeuten, Patienten wertvolle Therapeutika vorzuenthalten oder andere UAW billigend in Kauf zu nehmen. Werden Medikamente, die das QT-Intervall verlängern können, jedoch eingesetzt, so ist an erster Stelle zu fordern, daß der behandelnde Arzt mit dieser besonderen UAW vertraut ist (s.a. 9, 10). Hierdurch dürften sich die Probleme, die sich oft ergeben, wenn bereits Rhythmusstörungen aufgetreten sind, zumindest zum Teil vermeiden lassen, z.B. gleichzeitige Gabe ebenfalls repolarisationsverlängernder Medikamente, Hypokaliämie und/oder Medikamenteninteraktionen. Ein EKG vor Therapiebeginn und unter Steady-state-Bedingungen ist zu fordern, auch wenn nicht klar ist, wie viele TdP hierdurch zu verhindern sind. EKG-Kontrollen sollten auch während einer Langzeittherapie durchgeführt werden. Dosierungsempfehlungen sollten strikt befolgt und Überdosierungen vermieden werden. Bei Ausscheidungs- und Metabolisierungsstörungen ist die Dosierung anzupassen. Auf Interaktionen muß geachtet werden. Auf jeden Fall ist die Gabe mehrerer repolarisationsverlängernder Substanzen zu vermeiden. Bei neu aufgetretenen Beschwerden (Palpitationen, Schwindel, Synkopen oder Krampfanfälle) muß auch an Rhythmusstörungen als Ursache gedacht werden. In solchen Fällen sollte ein EKG registriert bzw. ein Internist oder Kardiologe kontaktiert werden. Bei Erkrankungen (Diarrhö, rezidivierendes Erbrechen) bzw. Zuständen, die zu einem Verlust von Kalium führen können (starkes Schwitzen, Mangelernährung bei Alkoholabusus oder Anorexia nervosa), muß das Serum-Kalium kontrolliert werden.

Literatur

1. Roden, D.M.: Clin. Cardiol. 1993, 16, 683.
2. Roden, D.M., et al.: Circulation 1996, 94, 1996.
3. Haverkamp, W., et al.: Cardiovasc. Res. 2000, 47, 219.
4. Shah, R.: Drug Safety 2004, 27, 145.
5. Committee for Proprietary Medicinal Product (CPMP). Points to consider: the assessment of the potential for QT interval prolongation by non-cardiovascular drugs. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products 1997.
6. ICH Guideline S7B. Safety pharmacology studies for assessing the potential for delayed ventricular repolarization (QT interval prolongation) for human pharmaceuticals. www.ich.org
7. ICH Preliminary Concept Paper: The clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhythmic drugs. Step 1 Draft 3 (November 12, 2003).
8. Hodges, M.: Cardiac Eletrophysiol. Rev. 1997, 3, 360.
9. Al-Khatib, S.M., et al.: JAMA 2003, 289, 2120.
10. Moss, A.J.: JAMA 2003, 289, 2041.

The post Medikamenten-induzierte abnorme QT-Zeit-Verlängerung und Torsade de Pointes appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Im Lancet erschienen jetzt zwei Artikel und ein ausführliches Editorial, in denen über Vergleichsstudien zwischen Standardtherapien der MT und der Kombinationstherapie mit Artesunat berichtet wird. In einer Metaanalyse von 16 randomisierten Studien mit insgesamt 5948 neu an MT erkrankten Patienten kommen M. Adjuik et al. aus Liverpool für die ”International Artemisinin Study Group” (2) zu dem Schluß, daß die Gabe von Artesunat (meist 4 mg/kg Körpergewicht/d für 3 Tage zusätzlich zur Therapie mit Chloroquin oder Amodiaquin oder Mefloquin oder Sulfadoxin/Pyrimethamin) im Vergleich zur Standardtherapie die Zahl der Therapieversager erheblich reduziert. So war die Odds Ratio (OR) hinsichtlich Parasiten-Elimimation am 14. Tag nach Behandlungsbeginn 0,2 (CI: 0,17-0,25) zugunsten der Kombi-Therapie. Hinsichtlich der Elimination von Gametozyten war der Erfolg noch besser. Da es die Gametozyten sind, die die Malariamücken aus dem Blut infizierter Patienten aufnehmen und somit die Infektionskette aufrechterhalten, wird durch Artesunat wahrscheinlich auch die Zahl der infizierten Mücken reduziert. Wurde Artesunat nur am Tag 1 der Therapie zusätzlich zu den anderen Medikamenten gegeben, dann war der Erfolg hinsichtlich Parasiten-Elimination deutlich schlechter (OR: 0,68; CI: 0,53-0,89).

In einer Einzelstudie von T.T. Hien et al. aus Vietnam und Oxford (3) wurde die Kombination Dihydroartemisinin/Trimethoprim/Piperaquin mit der in Vietnam wegen hochgradiger Therapieresistenz bei MT üblichen Kombination Artesunat/Mefloquin verglichen. Beide Therapieregime erwiesen sich, gemessen an Heilungsraten 56 Tage nach Therapiebeginn, als zu 97%-100% hochgradig effektiv.

In dem Editorial von P.E. Duffy und T.K. Mutabingwa aus den USA und Tansania (4) wird den Gesundheitsbehörden aller Länder mit fortschreitender PF-Resistenz dringend empfohlen, Kombinationen mit Artesunat bereitzuhalten und einzuführen. In jeder Region müsse gesondert über den am besten geeigneten konventionellen Kombinationspartner entschieden werden. Allerdings sei es fraglich, ob weltweit genügend Artesunat zur Verfügung stehe, wenn sich alle betroffenen Länder nach dieser Empfehlung richten. Ein großes Problem seien stark mit PF infizierte Menschen, die keine oder nur geringe klinische Zeichen der Malaria haben, so daß sie unbehandelt für die weitere Verbreitung von PF in Frage kommen. Auch werden die großen gesundheitsökonomischen Probleme vieler Länder der Dritten Welt angesprochen. Langzeitstudien zur Wirksamkeit der Malariatherapie werden angemahnt. Positiv hervorgehoben wird ein ostafrikanisches Netzwerk für das Monitoring der Malariatherapie, das den Gesundheitsministerien der beteiligten Länder rechtzeitig Änderungen in der Therapieresistenz mitteilt, um so die Ergebnisse zu verbessern.

In Deutschland ist nur ein Kombinationspräparat, das pro Tablette 20 mg Artemether und 120 mg Lumafantrin pro Tablette enthält (Riamet^® von Novartis), auf dem Markt.

Fazit: Artesunat, der wirksame Bestandteil der lange in China als Anti-Malaria-Pflanze bekannten Artemisia annua, ist zur Zeit der wirksamste Kombinationspartner für konventionelle Malariamittel bei therapieresistenter Malaria tropica in Afrika und Südostasien.

Literatur

1. AMB 2003, 37, 25.
2. Adjuik, M., et al.: Lancet 2004, 363, 9.
3. Hien, T.T., et al.: Lancet 2004, 363, 18.
4. Duffy, P.E., und Mutabingwa, T.K.: Lancet 2004, 363, 3.

The post Kombinationstherapie der Malaria tropica (MT) unter Einschluß von Artemisinin appeared first on Der Arzneimittelbrief.

1920 brachte Bayer das Präparat Bayer 205 (Germanin, INN Suramin) zur Behandlung der afrikanischen Schlafkrankheit auf den Markt (1). Es war der erste Schwermetall-freie Wirkstoff zur Behandlung einer Infektionskrankheit. Was bewog die Bayer AG, mit hohem Aufwand ein Arzneimittel zu entwickeln zur Behandlung einer Infektionskrankheit, die in Europa gar nicht vorkam?

1871 war Deutschland mit der Gründung des Deutschen Reichs zu einer europäischen Großmacht aufgestiegen, und 1884 wurde es Kolonialmacht. Die deutschen Kolonien – euphemistisch Schutzgebiete genannt – lagen v.a. in Afrika. Ihre Fläche war sechsmal so groß wie die Fläche Deutschlands. Die Bevölkerungszahlen waren niedrig. Verglichen mit Europa waren es nahezu menschenleere Gebiete. Seit der Reichsgründung war die Bevölkerung in Deutschland stark angewachsen, von 41 Millionen im Jahre 1871 auf 65 Millionen im Jahre 1910. Die neu erworbenen Kolonien wurden als potentielles Siedlungsgebiet für ein „Volk ohne Raum“ (2) angesehen. Die gesundheitlichen Risiken in den Kolonien waren hoch. Die Bekämpfung der Tropenkrankheiten lag daher im politischen und wirtschaftlichen Interesse.

Nach dem Germanin entwickelte Bayer ein ganzes Spektrum von Medikamenten zur Behandlung tropischer Infektionskrankheiten und wurde auf diesem Gebiet zur weltweit führenden Pharmafirma. Erwähnt seien hier nur die Malariamittel: Plasmochin (1924, INN Pamaquin), Atebrin (1932, INN Quinacrine), Resochin (1934, INN Chloroquine, das weltweit meist verwendete Malariamittel; international 1949 in die Therapie eingeführt).

Tropenmedizinische Forschung war immer stark von der Politik abhängig. So wurden während des 2. Weltkriegs sehr umfangreiche Malaria-Forschungs-Programme in England und in den USA durchgeführt und dort erneut während des Vietnam-Kriegs. Mit dem Ende der Kolonialära erlosch bei den ehemaligen Kolonialmächten das politische und wirtschaftliche Interesse an tropenmedizinischen Problemen. Das wirkte sich auch auf die Pharmaindustrie aus; sie hat ihre Aktivitäten auf dem Gebiet der Tropenmedizin weitgehend eingestellt.

Einige Zahlen sollen diese dramatische Entwicklung illustrieren. In der Zeit von 1975-1997 wurden weltweit 1223 neue synthetische Wirkstoffe in die Therapie eingeführt. 379 (31%) dieser Stoffe bedeuten echte Fortschritte für die Therapie. Nur zehn dieser neuen Wirkstoffe dienen der Behandlung von Tropenkrankheiten (Tab. 1; 3), an denen aber viel mehr Menschen sterben als an „Zivilisationskrankheiten“. Im Folgenden wird die aktuelle therapeutische Situation bei verschiedenen Infektionen besprochen (s.a. 13).

1. Protozoen-Infektionen: Alle nachfolgend erwähnten Protozoen-Infektionen werden durch blutsaugende Insekten übertragen.

1.1 Malaria: Anopheles-Mücken, die Überträger der Malaria, kommen weltweit vor. Die Malaria war daher früher auch in gemäßigten Zonen eine weit verbreitete Krankheit. So wurden z.B. in Deutschland 1945-1947 13836 Malariafälle registriert; davon waren 3561 Infektionen in Deutschland erworben worden (5). Die Situation änderte sich rasch. 1956 startete die WHO ein Malaria Eradication Program, das zum Ziel hatte, die Malaria weltweit auszurotten. Die wichtigste Rolle in diesem Programm spielte das DDT, ein billiges hochwirksames Insektizid, für dessen Entdeckung der Chemiker Paul Müller (1899-1965, Geigy Basel) 1948 den Nobelpreis für Medizin erhalten hat. Dieses Programm war zu Beginn außerordentlich erfolgreich. Europa wurde innerhalb weniger Jahre frei von Malaria. Einer der größten Erfolge wurde in Indien erzielt, einem klassischen Malaria-Land, in dem es gelang, diese Krankheit weitgehend unter Kontrolle zu bringen. Der Erfolg war leider nicht von Dauer: seit Mitte der 1960er Jahre nehmen die weltweit registrierten Malariafälle wieder kontinuierlich zu.

Mit Atovaquon/Proguanil (Malarone) und Artemether/Lumefantrin (Riamet) sind nach längerer Zeit zwei in jeder Hinsicht neue Malariamittel auf den Markt gekommen (s. Tab. 2). Gegen alle anderen zur Verfügung stehenden Malariamittel sind Resistenzen weit verbreitet. Diese prekäre Situation führte zu einem Comeback des Chinins, das bei Infektionen mit multiresistenten Stämmen von Plasmodium falciparum (M. tropica) klinisch eingesetzt wird.

Bisher wurden alle Arzneimittel zur Behandlung tropischer Infektionskrankheiten von der Pharma-Industrie in den Industrieländern entwickelt. Das hat die Entwicklungsländer in eine ohnmächtige Abhängigkeit gebracht. Artemether, ein Derivat von Artemisinin, ist bisher die einzige Ausnahme. Artemisinin ist ein Inhaltsstoff der Wurzeln von Artemisia annua (Beifuß). Zubereitungen aus dieser Pflanze wurden in China seit über 1000 Jahren zur Behandlung fieberhafter Erkrankungen eingesetzt. Isolierung, Strukturaufklärung und pharmakologische Untersuchung wurden in China ohne ausländische Beteiligung durchgeführt (erste Publikation 1979). Auch die Kombination Artemether/Lumefantrin wurde in China entwickelt. Novartis hat für diese Kombination unter dem Namen Riamet den internationalen Vertrieb übernommen

MMV = Medicines for Malaria Venture (www.mmv.org.) wurde als Non-profit-Organisation gegründet (12). Ziel dieser Organisation ist es, alle fünf Jahre ein neues Malariamittel in die Therapie einzuführen. Die Entwicklung erfolgt im Rahmen von Forschungsaufträgen, die von MMV finanziert werden. Das erste in diesem Rahmen entwickelte Malariamedikament befindet sich bereits in der klinischen Prüfung. Mit einer Zulassung wird 2004 gerechnet. MMV ist kein Umsatz-orientiertes Pharmaunternehmen sondern mußte von der WHO gegründet werden. Dort gibt es ein Tropical Disease Research Program (4), ein Langzeitprogramm zur Bekämpfung der wichtigsten Infektionskrankheiten, das die große Lücke stopfen helfen soll, die die Firmen nicht stopfen wollen.

1.2 Trypanosomen-Infektionen:

1.2.1 Afrikanische Schlafkrankheit: Dies war die erste Tropenkrankheit, zu deren Behandlung wirksame Arzneimittel zur Verfügung standen. In den ehemaligen belgischen und französischen Kolonien im tropischen Afrika wurden durch Massenbehandlung mit Suramin und Pentamidin erfolgreiche Kampagnen zur Eindämmung der Schlafkrankheit durchgeführt. Die politischen Krisen in diesen Gebieten hatten einen weitgehenden Zusammenbruch der medizinischen Infrastruktur zur Folge. Die Schlafkrankheit ist dort heute wieder sehr verbreitet (6). Unbehandelt führt diese Infektion zum Tod.

Alle Arzneimittel gegen die Afrikanische Schlafkrankheit müssen parenteral appliziert werden (s. Tab. 3). Suramin und Pentamidin sind nur im Frühstadium der Erkrankung wirksam, d.h. solange das ZNS noch nicht befallen ist. Die hochtoxischen Arsenverbindungen sind ZNS-gängig. Eflornithin ist auch im Spätstadium der Erkrankung wirksam, wenn Arsenverbindungen versagen. Das verhalf ihm zu dem Namen „Resurrection Drug“. Eflornithin wurde bei Marion Merrell Dow ursprünglich als Zytostatikum entwickelt. Die Wirkung war enttäuschend. In einem antiparasitären Screening wurde eine Wirkung gegen Trypanosomen gefunden. Die Firma hat die Herstellung des Wirkstoffs trotz der sich ausbreitenden Epidemie eingestellt und die Restbestände der WHO zum Selbstkostenpreis angeboten. Die hohen Kosten von Eflornithin (500 US $/Patient) und die Ungewißheit, ob ein neuer, billigerer Produzent gefunden werden kann, stellten die Zukunft dieses Wirkstoffs, der einen enormen Fortschritt in der Behandlung der afrikanischen Schlafkrankheit bedeutet, in Frage.

DND = Drugs for Neglected Diseases wurde als Arbeitsgruppe 1999 von den „Ärzten ohne Grenzen“ (MSF, Médecins Sans Frontières) gegründet (9, 10). Ihr Ziel ist es, in Zusammenarbeit mit WHO/TDR Fachleute aus allen Gebieten der Arzneimittel-Entwicklung mit Regierungsvertretern aus Industrie- und Entwicklungsländern, mit Vertretern der Pharmaindustrie und mit potentiellen Sponsoren (Stiftungen etc.) zusammenzubringen, um Strategien zur Lösung der Arzneimittelkrise zu erarbeiten.

Nun ist die Zukunft von Eflornithin gesichert. Im Jahre 2001 kam es unter Vermittlung von DND zu einer Vereinbarung mit Aventis. Diese stellt in Zusammenarbeit mit weiteren Pharmafirmen 60000 Dosen Eflornithin zur Verfügung. Das deckt den Bedarf für drei Jahre. Danach soll das Präparat zu akzeptablen Kosten zur Verfügung stehen. An einer kostengünstigeren Synthese und an einer oralen Applikationsform wird gearbeitet (11).

1.2.2 Südamerikanische Trypanosomiasis (Chagas-Krankheit, Trypanosoma cruzi): Die in Südamerika weit verbreitete Chagas-Krankheit wird durch Wanzen (Triatoma) übertragen. Die Schaffung wanzenfreier Schlafräume in den betroffenen Gebieten müßte diese Krankheit zum Verschwinden bringen. Als Arzneimittel steht nur Lampit (Bayer 1969, INN Nifurtimox) zur Verfügung. Die Behandlung ist langwierig und reich an unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW).

1.2.3 Leishmaniasen: In Südamerika sind Haut- und Schleimhaut-Leishmaniasen weit verbreitet; sie führen zu schlecht heilenden, oft entstellenden Geschwüren. Die viszerale Leishmaniase (Kala-Azar) ist eine schwere Allgemeinerkrankung, die unbehandelt zum Tod führt. Sie ist weit verbreitet in den Tropen, Subtropen und auch im Mittelmeerraum.

Tab. 4 gibt eine Liste der zur Verfügung stehenden Arzneimittel. Die ersten drei Wirkstoffe müssen parenteral über längere Zeit appliziert werden; sie haben schwere UAW. 2002 erfolgte in Indien die Zulassung für das erste oral applizierbare Mittel Miltefosin.

PPP = Public Private Partnerships (7) versucht Partner aus dem öffentlichen Bereich (Internationale Organisationen, Regierungen, akademische Forschung) und dem Privatbereich (Pharmaindustrie, Stiftungen, philanthropische Institutionen) zusammenzubringen.

Miltefosin ist das Ergebnis einer solchen Zusammenarbeit (8). Der Wirkstoff wurde in Göttingen von den Professoren Eibl, Nagel und Unger (Göttingen, Max-Planck-Institut/Universitätsklinik) in Zusammenarbeit mit Asta Medica/Zentaris als Zytostatikum (Miltex) zur topischen Behandlung einiger Formen von Hautkrebs entwickelt. Die Entwicklung einer oralen Darreichungsform wurde abgebrochen, da es bei den zur Wirkung erforderlichen hohen Dosen zu schweren gastrointestinalen UAW kam. 1992 konnte gezeigt werden, daß Miltefosin nach oraler Applikation in Leishmaniase-Modellen (Maus) hochwirksam ist und zwar bei Dosen, die wesentlich niedriger sind als die für eine zytostatische Wirkung erforderlichen. In Zusammenarbeit mit WHO/TDR und einer indischen Arbeitsgruppe erfolgte die klinische Entwicklung. Im Juni 2002 erhielt Miltefosin (Impavido) in Indien die Zulassung zur oralen Behandlung der viszeralen Leishmaniase (Kala-Azar). In Indien hofft man mit Miltefosin ein Mittel zu haben, mit dem diese Krankheit in absehbarer Zeit ausgerottet werden kann.

2. Helminthiasen

2.1 Schistosomiasis (Bilharziose): Schistosomen (Pärchenegel), die Erreger dieser Krankheit, leben in den großen Venen, v.a. im Pfortadergebiet. Die Eier werden über Harn und Stuhl ausgeschieden. Im Wasser entwickeln sich aus den Eiern Larven, sog. Mirazidien. Diese befallen Wasserschnecken. Die Schnecken setzen Zerkarien frei, die Menschen bei Kontakt mit verseuchtem Wasser infizieren, indem sie sich durch die Haut bohren. Chronische Infektionen führen zu schweren Allgemeinerkrankungen, z.B. auch Nieren- und Blasenschäden mit Makrohämaturie. Die Krankheit war/ist in Ägypten so verbreitet, daß das Auftreten dieses Symptoms bei Jungen als Beginn der Pubertät gedeutet wurde. Eine Spätfolge ist die Entwicklung von Blasenkrebs, eine der häufigsten Krebsarten in Ägypten.

Die Infektion ist an die als Zwischenwirte erforderlichen Wasserschnecken gebunden. Die Anlage von Stauseen und Bewässerungssystemen in der Landwirtschaft hat zu einer starken Zunahme der Infektionen in vielen tropischen und subtropischen Ländern geführt. Die Zahl der Infizierten wird auf 200 Millionen geschätzt. Etwa 600 Millionen Menschen sind infektionsgefährdet.

Mit einer einmaligen oralen Gabe von Praziquantel (40 mg/kg KG) kann ein Patient von den Parasiten befreit werden (s. Tab. 5). Die Verträglichkeit von Praziquantel ist sehr gut. Dieser Wirkstoff ist daher für Massenbehandlungen gut geeignet. Zur Bekämpfung der Wasserschnecken ist Niclosamid wirksam. Es wurde im Rahmen von Schistosomiasis-Control-Programmen im großen Umfang zur Behandlung von verseuchten Gewässern eingesetzt. Beide Stoffe sind in Deutschland als Bandwurmmittel auf dem Markt.

Eines der am stärksten betroffenen Länder ist Ägypten. Dort ist bereits eine Reihe von großen Schistosomiasis-Control-Programmen durchgeführt worden. Kurzfristig waren die Programme zwar sehr erfolgreich, jedoch kam es bei den behandelten, geheilten Personen sehr bald zu Neuinfektionen. Das letzte große Zehn-Jahres-Schistosomiasis-Control-Programm in Ägypten lief von 1988-1998. Im Rahmen dieses Programms wurden 30 Millionen therapeutische Dosen von Praziquantel verabreicht, d.h. über 50% der Bevölkerung wurden behandelt. Gleichzeitig wurde Niclosamid in großem Umfang zur Schneckenbekämpfung eingesetzt. Trotz dieses immensen Aufwands wird die Zahl der Infizierten in Ägypten noch immer auf > 5 Millionen geschätzt. Der Erfolg dieses Programms hängt ausschließlich von zwei Wirkstoffen ab: Praziquantel und Niclosamid. Je häufiger diese zwei Stoffe eingesetzt werden, umso schneller ist mit dem Auftreten von Resistenzen bei den Parasiten bzw. bei den Schnecken zu rechnen.

2.2 Filariosen: Dies sind durch blutsaugende Insekten übertragene Wurminfektionen, die in tropischen Ländern weit verbreitet sind. Hier wird nur auf die Onchozerkose (River blindness) eingegangen, die vor 30 Jahren die Hauptursache für Blindheit in Westafrika war. Durch infizierte Simulien (Kriebelmücken, Sandfly) werden beim Stich Larven auf den Menschen übertragen, aus denen sich im Verlauf von mehreren Monaten die adulten Würmer (Makrofilarien) entwickeln. Die weiblichen Makrofilarien produzieren eine große Zahl von Mikrofilarien, die in die Haut wandern und dort wieder von Simulien beim Blutsaugen aufgenommen werden. Beim Eindringen der Mikrofilarien in die Kornea kommt es zu Trübungen und Erblindung. Die Bekämpfung der Onchozerkose war ein Schwerpunkt der WHO/TDR-Aktivitäten seit 1975 (OCP: Onchocerciasis Control Programme). Dabei spielte die systematische Bekämpfung der Überträger-Insekten mit Insektiziden eine bedeutende Rolle.

Suramin ist bis heute der einzige Wirkstoff, mit dem die Makrofilarien abgetötet werden können, die Krankheit also geheilt werden kann. Seine Wirksamkeit wurde 1947 durch Zufall entdeckt (1). Die Behandlung ist risikoreich; Todesfälle während der Behandlung sind dokumentiert. Zu Beginn des OCP-Programms war die Entwicklung eines makrofilariziden Wirkstoffs ein Ziel. Das änderte sich, als Ivermectin zur Anwendung gelangte (s. Tab. 6). Mit sehr geringen Dosen (0,05-0,2 mg/kg bzw. 3,5-14 mg/Patient alle 6 Monate) gelingt eine temporäre Sterilisation der weiblichen Makrofilarien. Sie produzieren dann keine Mikrofilarien mehr, und die Infektion kann von befallenen Personen nicht mehr auf andere übertragen werden. Die Lebensdauer der Makrofilarien beträgt allerdings bis zu 14 Jahren; deshalb muß die Prophylaxe entsprechend lang durchgeführt werden. Das OCP-Programm wurde in elf Ländern West-Afrikas durchgeführt. 1996 lebten in dem früher von der Onchozerkose am stärksten betroffenen Gebiet 30 Millionen Menschen ohne Infektionsgefahr. 200000 Erblindungen wurden verhindert. Es ist der bisher größte Erfolg des WHO/TDR-Programms. Ein brauchbares Arzneimittel, mit dem man Patienten von den Makrofilarien befreien kann, gibt es aber bis heute noch nicht.

Literatur

1. Hawking, F.: Adv. Pharmacol. Chemother. 1978, 15, 289.
2. Hans Grimm: Volk ohne Raum. Roman. A. Langen Verlag München, 1926.
3. Pécoul, B., et al.: JAMA 1999, 281, 361.
4. www.who.int/tdr. Informationen zu allen Themen dieser Arbeit können dort gefunden werden.
5. Findlay, G.M.: Recent advances in chemotherapy II,1. London 1951.
6. Sleeping sickness on the boil: TDR News 1994, 46, 6.
7. Buse, K., und Walt, G.: Bull. World Health Organ. 2000, 78, 549 und 2000, 78, 699.
8. Engel, J.: Miltefosine, the story of a successful partnership. TDR News 2002, 68.
9. Trouiller, P., et al.: Lancet 2002, 359, 2188.
10. www.accessmed-msf.org/dnd/
11. New lease of life for resurrection drug: TDR News 2001, 64, 18.
12. www.mmv.org
13. AMB 1996, 30, 65.
14. B. Natriumstiboglukonat, Pentostam; Megluminantimonat, Glucantime)
15. · Pentamidin (Pentacarinat, 1942)
16. · Amphotericin B (Ambisome, 1956)
17. · Miltefosin (Miltex, Impavido, 2002)
18. Tabelle 5
19. Bekämpfungsmaßnahmen und Wirkstoffe gegen Schistosomiasis (Bilharziose)
20. Bekämpfungsmaßnahmen:
22. · Versorgung der Bevölkerung mit einwandfreiem Trink- und Brauchwasser
23. · Geordnete Beseitigung menschlicher Fäkalien, um zu verhindern, daß Wurmeier in offene Gewässer gelangen
24. · Bekämpfung der Wasserschnecken, die als Zwischenwirte der Parasiten dienen
25. · Chemotherapeutische Behandlung infizierter Personen
26. Wirkstoffe:
27. · Praziquantel (1980, Biltricide, Cesol, Cysticide)
28. · Oxamniquin (1981, Mansil; begrenztes Wirkungsspektrum)
29. · Niclosamid (Yomesan; zur Schneckenbekämpfung)
30. Tabelle 6
31. Arzneimittel gegen Filariosen
33. · Suramin (1920, makro- und mikrofilarizid)
34. · Diethylcarbamazin (1947, Banocide; nur mikrofilarizid)
35. · Ivermectin (1987, Mectizan; nur prophylaktisch wirksam)

The post Die Entwicklung von Wirkstoffen gegen tropische Infektionskrankheiten. Ein Rückblick appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Es ist sinnvoll, bei Tinnitus-Patienten ototoxische Medikamente soweit wie möglich zu meiden (z.B. Chinidin, Streptomycin und andere Aminoglykoside, Azetylzystein, Azetylsalizylsäure, Gyrasehemmer). Von den Malariamedikamenten ist das Therapeutikum Chinin zu nennen. Bei Überdosierung kann es zum Nebenwirkungskomplex des Cinchonismus führen, der durch Tinnitus, Schwerhörigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen charakterisiert ist. Diese potentiellen Nebenwirkungen werden wegen der vitalen Dringlichkeit der Therapie bei einer Malaria tropica in Kauf genommen und sind in der Regel reversibel. Zur Malaria-Chemoprophylaxe wird Chinin nicht eingesetzt.

Für die Malaria-Chemoprophylaxe kommen als in Deutschland zugelassene Medikamente Chloroquin (Resochin u.a.), Mefloquin (Lariam) und Proguanil (Paludrine) in Frage. Mefloquin hat eine lange Halbwertszeit (21 Tage) und verursacht relativ häufig ZNS-Nebenwirkungen (Kopfschmerzen, Schwindel, Gleichgewichtsstörungen, aber auch schwere Reaktionen wie Krampfanfälle und psychische Veränderungen). Schwere neuropsychiatrische Nebenwirkungen werden nach prophylaktischer Gabe mit einer Häufigkeit von ca. 1:10000 angegeben. Tinnitus ist als direkte Nebenwirkung nicht beschrieben, könnte allenfalls indirekt über neuropsychiatrische Nebenwirkungen auftreten. Aufgrund der langen Halbwertszeit sollte man sich bei Tinnitus-Patienten mit Mefloquin zurückhalten.

Chloroquin kann – allerdings selten – zu neurotoxischen Reaktionen führen, wie Schwindel, Kopfschmerzen, Benommenheit, und sehr selten zu Psychosen und Krampfanfällen. Tinnitus als Chloroquin-Nebenwirkung ist uns (auch nach einer DIMDI-Literatursuche) aus den letzten 10 Jahren nicht bekannt. Da sich Chloroquin mit einer Halbwertszeit von drei Tagen bei Nebenwirkungen potentiell besser steuern läßt, halten wir Chloroquin für eine Prophylaxe-Option auch unter den genannten Bedingungen.

Proguanil wird zur Prophylaxe in Kombination mit Chloroquin eingesetzt, um chloroquinresistente Plasmodienstämme besser zu erfassen. Proguanil gilt nicht als Substanz, die neurotoxische Reaktionen oder Tinnitus verursacht.

Bei Tinnitus-Patienten ist die Indikation für potentiell neuropsychiatrische Nebenwirkungen auslösende Medikamente zu bedenken. Dies erfordert auch eine Abschätzung des Risikos, bei der gewählten Reiseroute eine Malaria zu erwerben. Das bedeutet, man würde bei einer Urlaubsreise nach Südamerika oder nach Fernost mit relativ geringem Malariarisiko sich eher für eine (mitzuführende) Notfall-Selbstmedikation entscheiden. Bei Reisen ins tropische Afrika mit hohem Malariarisiko ist eine Chemoprophylaxe obligat. Aufgrund der besseren Steuerbarkeit ist die Kombination von Chloroquin mit Proguanil dem Mefloquin vorzuziehen, selbst wenn die Effektivität der Kombinationsprophylaxe etwas schlechter ist. << Literatur
(Nebenwirkungen von Malariamedikamenten)

1. Luzzi, G.A., und Peto, T.E.: Drug Safety 1993, 8, 295.
2. Ochsendorf, F.R., und Runne, U.: Hautarzt 1991, 42, 140.
3. Weinke, T, et al.: Am. J. Trop. Med. Hyg. 1991, 45, 86.

The post Leserbrief: Malariaprophylaxe bei Tinnitus-Patienten appeared first on Der Arzneimittelbrief.