Fazit: Nach den Ergebnissen dieser Beobachtungsstudie (8) besteht unter Metformin (Met) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und chronischer Niereninsuffizienz erst dann ein relevantes Azidoserisiko (diabetische Ketoazidose ausgeschlossen), wenn die eGFR einen Wert < 30 ml/minergibt (HR: 2,21). Diese Patienten dürfen nicht mit Met behandelt werden. Bei Patienten mit einer eGFR im Grenzbereich oberhalb von 30 ml/minsollte die Nierenfunktion unter Met-Therapie eng überwacht werden, denn sie kann sich durch interkurrente Erkrankungen, z.B. Dehydratation oder Infektionen, rasch in den Risikobereich für eine Laktatazidose verschlechtern. Auch Metformin-Dosierungen von > 2 g/d sind mit einem höheren Risiko für Azidosen assoziiert (12)…bitte Artikel abonnieren

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Behandlung mit Metformin bei Niereninsuffizienz2019, 53, 53

Metformin für Diabetiker mit Niereninsuffizienz?2015, 49, 70

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel2015, 49, 47

Effekt von Metformin auf die Myokardfunktion nach Herzinfarkt bei Nicht-Diabetikern2014, 48, 32

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung von Arzneimitteln2013, 47, 47

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung von Arzneimitteln2013, 47, 47

Verordnungen und Preise einiger im AMB besprochenen Arzneimittel, basierend auf dem Arzneiverordnungs-Report 2012, Datenbasis des Jahres 2011: GKV-Arzneimittelindex im WIdO. Preisstand 1. Dezember 2012.2012, 46, 96DB02

Metformin oder Sulfonylharnstoffe? Kardiovaskuläre Endpunkte bei Typ-2-Diabetikern2012, 46, 95a

Langzeit-Medikation mit Metformin senkt die Vitamin-B₁₂-Konzentration im Serum2010, 44, 46a

Stinkt generisches Metformin?2010, 44, 39c

Fördert das Insulinanalogon Glargin das Krebswachstum?2009, 43, 57

Metformin versus Insulin zur Behandlung des Gestationsdiabetes2008, 42, 61

Neuere orale Antidiabetika: Kein Vorteil gegenüber Metformin und Sulfonylharnstoff-Derivaten der zweiten Generation2008, 42, 11a

Vergleich von Glibenclamid, Metformin und Rosiglitazon in der primären Pharmakotherapie des Diabetes mellitus Typ 22007, 41, 13a

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Fazit: Eine auf umfangreichen Datenbanken des britischen National Health Service basierende Studie (3) ergab, dass bei Typ-2-Diabetikern das Umsetzen der Therapie von Metformin auf einen Sulfonylharnstoff (SH) oder einer zusätzlichen Verordnung eines SH innerhalb eines Jahres das Risiko für Myokardinfarkte und für Tod (aus allen Ursachen) signifikant zunahm. Das Risiko für schwere Hypoglykämien nahm um den Faktor 7 zu. Das Risiko für Schlaganfall und kardiovaskulär verursachten Tod erhöhte sich gering (nicht signifikant). Alle Risiken waren deutlich geringer (auch für Hypoglykämien), wenn der SH der Metformin-Therapie hinzugefügt wurde statt von Metformin auf einen SH umzusetzen. Nach der Verordnung eines SH ist es durch Schulung der Patienten und Vereinbarung realistischer Therapieziele (z.B. Höhe des HbA1c) dringend geboten, schwere Hypoglykämien zu vermeiden. Bitte Artikel abonnieren==>

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Kardiovaskuläre Risiken und Hypoglykämien nach Umsetzen von Metformin auf Sulfonylharnstoffe 2018, 52, 62
Inseltransplantation versus weitere Insulintherapie bei Typ-1-Diabetikern mit gefährlichen Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörungen 2018, 52, 46
Tramadol erhöht das Risiko für schwere Hypoglykämien und Hyponatriämien 2015, 49, 28
Nochmals: Bei der Blutzuckereinstellung von Typ-2-Diabetikern sollte die Komorbidität berücksichtigt werden 2010, 44, 29a
Optimaler HbA_1c-Zielwert bei Diabetes mellitus Typ 2 weiter umstritten 2010, 44, 13
Strenge Blutzuckerkontrolle bei Intensiv-Patienten erhöht Hypoglykämie-Risiko und Letalität 2009, 43, 62a
Blutzuckersenkung bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. ACCORD- und ADVANCE-Studie 2008, 42, 59
Hypoglykämien infolge Nebenniereninsuffizienz bei Fluticason inhalierenden Kindern mit Asthma 2002, 36, 87b
Der Nutzen von Insulinanaloga in der Therapie des Diabetes mellitus 2002, 36, 09
Erhöhte Hypoglykämie-Empfindlichkeit bei gut kontrollierten Typ-2-Diabetikern 2001, 35, 15b

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Metformin für Diabetiker mit Niereninsuffizienz?

Fazit: Eine Kohortenstudie aus Taiwan ergab, dass die Behandlung von hochgradig niereninsuffizienten Typ-2-Diabetikern mit Metformin mit einer um ca. ein Drittel höheren Gesamtletalität assoziiert ist als ohne Behandlung mit Metformin (unabhängiger Risikofaktor). Bei leichter Niereninsuffizienz und Behandlung mit Metformin ist die gefürchtete Metformin-induzierte Laktatazidose selten. Die bisherige Grenze der Kreatinin-Clearance, ab der Metformin u.a. wegen dieser potenziellen Nebenwirkung als kontraindiziert galt, wurde kürzlich von 60 ml/min/1,73 m² auf 45 ml/min/1,73 m² gesenkt, verbunden mit zusätzlichen Empfehlungen zur häufigeren Kontrolle der Nierenfunktion (vgl. 5, 8, 9, 11)…. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Metformin, Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus Typ 2,

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Diabetiker mit Koronarer Herzkrankheit: aortokoronare Bypass-Operation, perkutane Koronarintervention oder „nur“ Arzneimittel? 2014, 48, 04

Nochmals: Gliptine und Verminderung kardiovaskulärer Risiken bei Typ-2-Diabetikern 2013, 47, 93a

Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA): Kein erhöhtes Risiko für Pankreas-Neoplasien durch Inkretinmimetika 2013, 47, 72

Saxagliptin ohne Nutzen hinsichtlich kardiovaskulärer Endpunkte 2013, 47, 62b

Diabetes mellitus Typ 2: Langzeitstudie zu Lifestyle-Änderungen nach fast zehn Jahren mit mäßig positivem Ergebnis abgebrochen 2013, 47, 61

Dapagliflozin – ein Glukosurikum zur Behandlung des Diabetes mellitus 2013, 47, 52

Diabetes mellitus Typ 2: GLP-1-basierte Therapien, Pankreatitis und Pankreas-Neoplasien 2013, 47, 40

Gliptine zur Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 2013, 47, 19

Metformin oder Sulfonylharnstoffe? Kardiovaskuläre Endpunkte bei Typ-2-Diabetikern 2012, 46, 95a

Rosiglitazon: Ein Skandal und seine Folgen 2012, 46, 87

Leserbrief: Primärer Hyperaldosteronismus und Diabetes mellitus 2012, 46, 47b

Aliskiren: Vorsicht bei Kombination mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern! 2012, 46, 12

Intensivere Diätberatung bei Patienten mit frühem Diabetes mellitus Typ 2. Die Early ACTID-Studie 2011, 45, 70b

Tägliche Zeit vor dem Fernseher und Risiken für Diabetes mellitus, kardiovaskuläre Erkrankungen und Letalität 2011, 45, 64a

Inkretinmimetika: Fragliche UAW Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom 2011, 45, 57

Unter hoch dosierten Statinen ist neu entdeckter Diabetes mellitus Typ 2 häufiger als unter niedrig dosierten 2011, 45, 52a

Olmesartan zur Primärprophylaxe der diabetischen Nephropathie? 2011, 45,

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*Metformin, Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 bei Patienten mit Niereninsuffizienz *Niereninsuffizienz, Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 mit Metformin *Diabetes mellitus Typ 2, Therapie mit Metformin bei Patienten mit Niereninsuffizienz

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Metformin oder Sulfonylharnstoffe? Kardiovaskuläre Endpunkte bei Typ-2-Diabetikern

Metformin hat durch die Ergebnisse der britischen UKPDS-Langzeitstudien eine Renaissance erlebt. Es schnitt tendenziell besser ab als Insulin oder Sulfonylharnstoffe bezüglich der wichtigsten Therapieziele bei Diabetikern, der Verhinderung zukünftiger kardiovaskulärer (kv) und anderer Komplikationen (1, 2). Es gibt keine größeren randomisierten Langzeitstudien, die z.B. kv Ereignisse bei Diabetikern, die schwerpunktmäßig mit Metformin (M) oder Sulfonylharnstoffen (SH) behandelt werden, direkt miteinander vergleichen.

Von der US Veterans Health Administration (VHA) finanziell unterstützte Autoren (3) versuchten jetzt diesen Vergleich durch Auswertung umfangreicher Dateien und Register der VHA. Die VHA erfasst überwiegend männliche Militär-Veteranen. In einer Kohortenstudie mit insgesamt 253.690 Patienten, die zwischen 2001 und 2008 eine Monotherapie mit M (n = 155.025) oder SH (Glibenclamid = Glyburid oder Glipizid; n = 98.655) begonnen hatten, wurde die Inzidenz kv Ereignisse (Herzinfarkt, Schlaganfall) und Tod als „Composite outcome” in den folgenden Jahren ermittelt.

Wurden alle Patienten dieser Kohorten ohne Berücksichtigung persönlicher Besonderheiten („Confounders”) zusammengefasst, dann ergab sich bei SH-Patienten eine Inzidenz der Ereignisse von 18,2 pro 1000 Patientenjahre, für M-Patienten von 10,4 pro 1000 Patientenjahre. Auch nach Adjustierung unter Berücksichtigung vieler Faktoren wie Alter, Gewicht, Komedikation und kv Vorerkrankungen blieb der Unterschied zwischen den Endpunkten bei M- und SH-Patienten signifikant. Die Hazard Ratio (HR) für Glibenclamid betrug nach mehrfacher Adjustierung im Vergleich mit M 1,26 (95%-Konfidenzintervall: 1,16-1,37), für Glipizid 1,15 (1,06-1,26). Diese Unterschiede sind signifikant.

Die Autoren und auch der diese Arbeit lobende Kommentator, S.E. Nissen aus Cleveland (Ohio), dessen Metaanalyse Rosiglitazon zu Fall gebracht hat (vgl. 4), betonen, dass man allerdings nicht weiß, ob nun SH das kv-Risiko im Vergleich mit einer fiktiven anders behandelten Vergleichsgruppe erhöht oder ob M es reduziert. Im Vergleich schneidet M jedoch besser ab als die SH-Gruppe (5).

In einem gesonderten Editorial für Patienten (6) erläutern die Herausgeber der Ann. Intern. Med. die Ergebnisse dieser Studie. Den letzten Satz dieser Stellungnahme können wir als Fazit benutzen.

Fazit: Metformin scheint Herzattacken, Schlaganfälle und Todesfälle besser zu verhindern als Glibenclamid oder Glipizid. Metformin sollte in der Regel von neu diagnostizierten Diabetikern, die einer medikamentösen Therapie bedürfen, als erstes angewendet werden. – Diese Empfehlung entspricht der heutigen Praxis und bestätigt sie.

Literatur

1. AMB 2008, 42,94.
2. AMB 2009, 43,57.
3. Roumie, C.L., et al.:Ann. Intern. Med. 2012, 157, 601.
4. AMB 2012, 46,87.
5. Nissen, S.E.: Ann.Intern. Med.2012, 157, 671.
6. Anonymus:Ann. Intern. Med. 2012, 157, I-28.

Schlagworte zum Artikel:

Angina pectoris, Akutes Koronarsyndrom, Antidiabetika, Apoplektischer Insult, Arteriosklerose, Diabetes mellitus Typ 2, Glibenclamid, Glipizid, Glyburid, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Koronare Herzkrankheit, Metformin, Myokardinfarkt, Orale Antidiabetika, Schlaganfall, Sulfonylharnstoffe,

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Fördert das Insulinanalogon Glargin das Krebswachstum?

Zusammenfassung: Die Befürchtung, dass Insulinanaloga, speziell das sehr häufig verordnete, lang wirkende Insulin glargin (Lantus^®), das Wachstum von Tumoren fördern können, geht auf tierexperimentelle und in-vitro-Untersuchungen – auch an humanen Tumorzelllinien – zurück (1-6). Vergleichende epidemiologische Untersuchungen von Humaninsulinen und Insulinanaloga bei Diabetikern mit eindeutigen Ergebnissen und Entscheidungshilfen für das praktische Vorgehen gibt es – auch acht Jahre nach der Einführung von Insulin glargin – nicht. Jetzt wurden vier retrospektive Beobachtungsstudien publiziert, die etwas mehr Klarheit bringen sollten. Sie haben verschiedene methodische Schwächen (7) und sind in ihren Ergebnissen, die wir im Folgenden eingehender darstellen und kommentieren, leider inkonsistent. Sie beantworten also die Frage immer noch nicht, geben aber ein ernst zu nehmendes Warnsignal, das dazu führen muss, rasch die bisherigen retrospektiven Daten besser auszuwerten und sofort prospektive Studien mit aussagekräftiger Methodik auf den Weg zu bringen (8). Neu eingeführte Arzneimittel müssen hinsichtlich unerwünschter Wirkungen von Anfang an durch Pharmakovigilanzstudien begleitet werden (vgl. 9).

Angesicht der unsicheren Datenlage zu den potenziellen Risiken von Insulinanaloga ist es derzeit unmöglich, Evidenz-basierte Empfehlungen zu geben. Vorerst sehen wir, wie auch die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (10), keinen Grund, bei gut eingestellten Patienten nach entsprechender Aufklärung und gegebenenfalls Anpassen der Begleittherapie (Metformin!) die Therapie mit Insulin glargin zu beenden, zumal eine Umstellung auch mit Risiken verbunden sein kann. Bei Patienten, die neu mit Insulin eingestellt werden müssen, sollte sorgfältig abgewogen werden, ob ein Insulinanalogon individuell wirklich Vorteile gegenüber Humaninsulin hat, die den Einsatz rechtfertigen.

Das lang wirkende Insulinanalogon Glargin, dessen Primärstruktur nur geringfügig von der des humanen Insulins abweicht, hat nach s.c. Injektion bei den meisten Patienten eine ca. 24-stündige Wirkdauer und ermöglicht bei Diabetikern mit höhergradigem Insulinmangel mit einer Injektion pro Tag die Imitation einer basalen Insulin-Sekretionsrate. Es kann bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (DM 2) in Kombination mit oralen Antidiabetika (OAD) oder bei DM 1 sowie DM 2 kombiniert mit Mehrfach-Injektionen kurz wirkender Insuline oder Insulinanaloga (Intensivierte Insulin-Therapie bzw. Basis-Bolus-Therapie) eingesetzt werden (vgl. 11, 12). Eine aktuelle Metaanalyse zur Wirksamkeit und Sicherheit von Insulinanaloga, die auch 49 randomisierte kontrollierte Studien (RCT) zu lang wirkenden Insulinanaloga ausgewertet hat, ergab allerdings nur geringfügige klinische Vorteile der kurz oder lang wirkenden Analoga gegenüber konventionellen Insulinen bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1, Typ 2 oder Schwangerschaftsdiabetes (12).

Alle Insuline und Insulinanaloga wirken über den Insulin-Rezeptor. Sie stimulieren aber auch den Insulin-like growth factor 1 (IGF-1)-Rezeptor, dessen Hauptligand das in der Leber und anderen Organen unter dem Einfluss von Wachstumshormon gebildete IGF-1 ist. IGF-1 kann das Wachstum verschiedener Tumore (Mamma, Dickdarm, Pankreas, Prostata) stimulieren, ist aber selbst nicht mutagen, also nicht Krebs-auslösend. Manche Insulinanaloga, so auch Glargin, stimulieren den IGF-1-Rezeptor deutlich stärker als natürliches oder rekombinant synthetisiertes humanes Insulin (Übersicht bei 3). Bei Patienten mit DM 2 ist das Risiko, an Mamma- bzw. Dickdarm- bzw. Bauchspeicheldrüsen-Krebs zu erkranken um ca. 20% bzw. 30% bzw. 50% erhöht. Bei DM 1 ist das Krebsrisiko um ca. 20% erhöht, mit einer anderen Organverteilung (3). Das erhöhte Krebsrisiko kann bei DM 2 mit Insulinresistenz und zeitweiser Hyperinsulinämie, aber auch mit der Insulintherapie ursächlich zusammenhängen. Da manche Insulinanaloga den IGF-1-Rezeptor stärker stimulieren als humanes Insulin, wurde nach Einführung der Analoga die Möglichkeit eines erhöhten Risikos, an Malignomen zu erkranken, intensiv diskutiert und in präklinischen Untersuchungen analysiert (1-3).

Mitarbeiter des deutschen Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) führten nun, acht Jahre nach der Zulassung von Glargin, zusammen mit drei Mitarbeitern des Wissenschaftlichen Instituts der Ortskrankenkassen (WIdO) eine umfangreiche retrospektive Kohortenstudie durch, die Hinweise darauf zu ergeben scheint, dass die Anwendung von Glargin in Dosierungen bis zu ca. 50 IE/d dosisabhängig mit einer etwas höheren Inzidenz von Malignomen assoziiert ist als die von Humaninsulin im gleichen Dosisbereich (13). Diese der Zeitschrift Diabetologia (Organ der European Association for the Study of Diabetes) zur Veröffentlichung eingereichte Arbeit wurde zunächst nicht angenommen. Drei weitere Arbeitsgruppen mit Zugriff auf umfangreiche diabetologische Datenbanken in Schweden (14), Schottland (15) und Großbritannien (16) wurden aufgefordert, den Verdacht auf eine Malignom-fördernde Wirkung von Glargin zu überprüfen. Kürzlich erschienen die deutsche Studie (13) und die in Auftrag gegebenen Studien (14-16) mit einem ausführlichen Editorial (3) in der Zeitschrift Diabetologia.

Die deutsche Studie (13): Aus verschiedenen pseudonymisierten Datenbanken der AOK wurden von 1998 bis 2005 folgende Aspekte von Patienten mit DM 1 bzw. DM 2 miteinander verknüpft: Insulinverschreibung umgerechnet auf IE/d, Diagnose eines Malignoms laut ICD-10 oder ICD-9 und Todesfälle. Patienten mit einer Malignomdiagnose in den drei Jahren vor Beginn der Beobachtung wurden ausgeschlossen. Die Patienten durften nur eine Spezies Insulin erhalten haben. Kombinationen mit OAD und anderen Medikamenten wurden auch erfasst. Die Daten von 95 804 Patienten, die nur Humaninsulin (Depot oder kurz wirkend oder Mischinsuline) erhalten hatten, wurden mit denen von 23 855 Patienten, die nur Glargin, 4 103, die nur Aspart sowie 3 269, die nur Lispro erhalten hatten, verglichen. Die mittlere Nachbeobachtungszeit zwischen erfasster Verschreibung von Humaninsulin bzw. Analoga und Feststellung eines Malignoms oder von Tod war 1,63 Jahre (für Humaninsulin 1,70 Jahre, für Glargin 1,31 Jahre!).

Ergebnisse: Die für Kovariate nicht adjustierte Inzidenz von Malignomen (Lokalisation nicht möglich) war 2,5/100 Patientenjahre bei Patienten, die Humaninsulin erhalten hatten. Die Inzidenz unter Glargin war 2,14, unter Aspart 2,16, unter Lispro 2,13/100 Patientenjahre. Für die „unbereinigte” Letalität waren die Zahlen (die Patienten waren bei Beobachtungsbeginn im Mittel etwa 69 Jahre alt): 9,24, 6,30, 5,75, bzw. 6,91 Todesfälle/100 Patientenjahre. Wird die Dosis in eine adjustierte Auswertung einbezogen, kehrt sich das Verhältnis um, da Glargin in der Studienpopulation mit niedrigeren Dosen verordnet wurde. Es wird ein statistisches Modell vorgestellt, in der die Dosierungen in drei Klassen eingeteilt wurden, < 20 IE, 20-40 IE, > 40 IE. In dieser Analyse wird sichtbar, dass eine erhöhte Hazard Ratio (= HR, Inzidenzrate Glargin/Humaninsulin) nur auf Dosierungen über 40 IE beschränkt ist: HR bei 20 IE: 1,13 (0,98-1,3); HR bei 20-40 IE: 1,01 (0,88-1,16); HR bei > 40 IE: 1,59 (1,30-1,94). Das Risiko steigt also – anders als in Abb. 2 der Arbeit dargestellt – nicht linear mit der Glargin-Dosis an.

Kommentar: Die Autoren hatten sich zum Ziel gesetzt, mögliche Risiken jeweils einzelnen Präparaten zuschreiben zu können und deswegen alle Patienten mit Mischverordnungen ausgeschlossen. Im Effekt bedeutet das, dass Glargin-Patienten mit zusätzlicher Injektion von kurz wirkendem Humaninsulin oder Analoga ausgeschlossen wurden, während Patienten mit lang wirkendem Humaninsulin und zusätzlichen Injektionen von kurz wirkendem Humaninsulin in der Studie verbleiben konnten. Aus einer Tabelle mit Basisdaten geht auch hervor, dass fast alle Glargin-Patienten zusätzlich OAD einnahmen (92%), aber nur 77% der Humaninsulin-Patienten. Da Patienten, die hohe Dosierungen benötigen, eher selten ausschließlich mit lang wirkenden Präparaten versorgt werden, sind hohe Dosierungen in der Glargin-Gruppe kaum vertreten. Wohl hauptsächlich dadurch sind die Dosierungen in der Glargin-Gruppe niedriger ausgefallen. Man muss sich nun fragen: sind Patienten mit relativ hoher (ausschließlich) Glargin-Dosis tatsächlich direkt vergleichbar mit Patienten mit hohen Dosen lang plus kurz wirkender Humaninsuline? Oder ist es vielmehr so, dass Patienten mit hohen Dosierungen ausschließlich lang wirkender Insuline eine spezielle klinische Untergruppe darstellen, z.B. Übergewichtige (für BMI wurde leider wegen Datenmangels nicht adjustiert) oder weniger leistungsfähige Patienten, die zu mehreren Insulininjektionen nicht in der Lage sind?

Eine Analyse ist dringend erforderlich, in der die Glargin-Gruppe, so wie sie ist, mit Patienten verglichen wird, denen ausschließlich lang wirkendes Humaninsulin verordnet wurde, d.h. ohne zweifelhafte Linearitätsannahme. Bei der Auswahl der biometrischen Methodik (17, 18) muss gegebenenfalls eine Nichtlinearität des Risikoanstiegs berücksichtigt werden. Hinsichtlich der berechneten dosisabhängigen Zunahme von Malignomen und Todesfällen unter Glargin ist auch die sehr unterschiedliche Größe der Gruppen kritisch zu sehen. Den Zweifeln hinsichtlich der statistischen Relevanz von Risiko-Kalkulationen bei so unterschiedlich großen Gruppen müssen noch medizinische Überlegungen hinzugefügt werden. Die Tabelle mit Basaldaten der verschiedenen Insulin- bzw. Analoga-Gruppen lässt erkennen, dass 92,1% der Glargin-Patienten OAD erhielten, aber nur 77,2% der Humaninsulin-Patienten. Das heißt, die große Mehrheit der Glargin-Patienten erhielt vermutlich abends eine Glargin-Injektion und tagsüber OAD. Die Humaninsulin-Patienten hingegen injizierten entweder 1-2 mal NPH-Insulin und nahmen OAD oder sie wurden nach dem Basis-Bolus-Prinzip oder mit zwei Tagesdosen Mischinsulin oder mit einer Insulinpumpe therapiert. Die Patientencharakteristika könnten in beiden Gruppen also sehr unterschiedlich gewesen sein, was eine Dosis-Risiko-Kalkulation weiterhin erschwert. Zudem ist es fraglich, ob eine Therapie mit einem stärker mitogenen Insulinanalogon innerhalb von im Mittel 1,31 Jahren zu einer erhöhten Inzidenz von Malignomen und vor allem zu Todesfällen führt. In einer rechtzeitig prospektiv geplanten, wenn auch nicht randomisierten Untersuchung hätten leicht zusätzliche Daten erhoben werden können, z.B. Body Mass Index, Lokalisation der Neoplasien und spezifische Todesursachen (1). Es ist sehr zu begrüßen, dass endlich Daten von Krankenkassen systematisch ausgewertet werden, um zusätzliche Informationen zu Arzneimitteln zu gewinnen. In Methodik und Präsentation angreifbare Ergebnisse gefährden jedoch wichtige Ziele der Versorgungsforschung.

Die schwedische Studie (14): In Schweden haben alle Einwohner eine Identitätsnummer, über die Daten aus sieben verschiedenen Gesundheits-relevanten Registern zusammengeführt werden können. Bei 114 841 Diabetikern, die vom 1. Juli bis 31. Dezember 2005 Insulin- bzw. Analoga-Verschreibungen erhalten hatten, wurde vom 1. Januar 2006 bis 31. Dezember 2007 die Inzidenz von Malignomen registriert. Außer der Gesamtzahl von Malignomen wurde die von Mamma- und Prostatakarzinomen sowie von gastrointestinalen Tumoren ermittelt. Auch hier war die Expositionszeit der Patienten mit den unterschiedlichen Insulinen sehr kurz (ca. 2 Jahre).

Für 10 323 Personenjahre bei Injektion von Glargin im Vergleich mit 148 804 Personenjahren bei Injektion aller Insuline außer Glargin ergab sich eine adjustierte HR für alle Malignome von 1,06 (KI: 0,9-1,25). Für Prostatakrebs und Magen-Darm-Tumore war das Risiko ebenfalls nicht unterschiedlich. 25 Frauen mit Glargin in 4 974 Patientenjahren erkrankten jedoch an Brustkrebs im Vergleich mit 181 Humaninsulin-Patientinnen in 69 358 Patientenjahren. Die adjustierte HR war mit 1,99 (KI: 1,31-3,03) signifikant erhöht zu Ungunsten von Glargin. Wurden jedoch Patientinnen, die Glargin in Kombination mit anderen Insulinen erhalten hatten (41 Patientinnen mit Brustkrebs in 16 882 Frauenjahren) mit Frauen verglichen, die andere Insuline außer Glargin erhalten hatten (183 Patientinnen mit Brustkrebs in 69 358 Frauenjahren), dann war das Risiko unter Glargin nicht signifikant erhöht (HR: 1,1; KI: 0,77-1,56). Da die Autoren es für unwahrscheinlich halten, dass andere Insuline, die zusammen mit Glargin injiziert wurden, eine stimulierende Wirkung von Glargin auf das Tumorwachstum verhindern, halten sie es am ehesten für wahrscheinlich, dass die erhöhte HR für Brustkrebs unter Glargin allein auf „random fluctuations” bei relativ kleiner Fallzahl in der Glargin-Gruppe bedingt sein könnte. Es ist möglich, dass die Frauen der Glargin-allein-Gruppe höhere Dosen als die in der Kombinationsgruppe erhielten. Die Insulin- bzw. Analoga-Dosen konnten in dieser Studie aber nicht ermittelt werden.

Die schottische Studie (15): In Schottland gibt es ein Diabetiker-Register (database), in dem die meisten Patienten der Region erfasst werden. Die Beziehung zwischen dem Insulin- bzw. -Analogon-Typ und der Inzidenz von Karzinomen wurde an zwei Kohorten ermittelt. Kohorte 1 waren 36 254 Patienten mit 715 späteren Krebsfällen, denen innerhalb eines Vier-Monats-Zeitraums im Jahr 2003 Insuline bzw. Analoga verschrieben worden waren. Die Basisdaten der verschiedenen Gruppen in Kohorte 1 (besonders das mittlere Alter) waren sehr unterschiedlich. Kohorte 2 erhielt von Januar 2002 bis zum Ende der Erfassung von Krebsfällen (31. Dezember 2005) entsprechende Verschreibungen (12 852 Patienten mit 381 Krebsfällen). Glargin wurde erst 2003 in Schottland eingeführt.

Ergebnisse: Patienten, die Glargin (allein oder in Kombination mit anderen Insulinen bzw. Analoga) injizierten (n = 3 959), hatten die gleiche Inzidenz von Tumoren wie Nicht-Glargin-Patienten (HR: 1,02; KI: 0,77-1,36). Bei den wenigen Patienten mit Glargin allein (n = 447) war die HR für Tumore im Vergleich mit der viel größeren Zahl von Nicht-Glargin-Patienten (32 295) marginal signifikant erhöht (HR: 1,55; KI: 1,01-2,37; p = 0,045). Die Expositionszeit zwischen den verschiedenen Insulinen und der Erfassung der Endpunkte war sehr kurz. Die Inzidenz von Mammakarzinomen war unter Glargin – bei sehr niedriger Fallzahl dieses Tumors – erhöht. Bei Patienten, die Glargin in Kombination mit anderen Insulinen bzw. Analoga erhalten hatten, war die Krebs-Inzidenz aber niedriger als bei Nicht-Glargin-Patienten (HR: 0,81; KI: 0,55-1,18; p = 0,26).

In Schottland war den Ärzten empfohlen worden, Glargin in erster Linie bei Insulin-pflichtigen älteren Menschen anzuwenden, die zum Teil fremde Hilfe für die Injektionen benötigen. Dementsprechend war das mittlere Alter der Glargin-allein-Patienten in der größeren Kohorte 1 mit 68 Jahren viel höher als das der Nicht-Glargin-Patienten (55 Jahre), während die Patienten, die Glargin plus andere Insuline bzw. Analoga erhalten hatten, noch jünger waren (41 Jahre). In letzterer Gruppe waren vermutlich viele Patienten mit Basis-Bolus-Therapie vertreten. Die Inzidenz früherer Malignome war bei den Glargin-Patienten der Kohorte 1 mit 8,7% entsprechend der Altersdifferenz etwa dreimal so hoch wie in der Glargin-Plus-Gruppe (2,6%) und etwa doppelt so hoch wie in der Nicht-Glargin-Gruppe (4,7%). Unter Berücksichtigung dieser Differenzen führen die Autoren die erhöhte Inzidenz von Tumoren bei den älteren Nur-Glargin-Patienten auf „allocation bias” zurück. In der Kohorte 2, deren Basaldaten (Alter etc.) den Tabellen nicht zu entnehmen sind, fanden sich keine Unterschiede zwischen Glargin und Humaninsulin hinsichtlich des Malignomrisikos.

Die britische Studie (16): Diese Studie, die Daten aus dem 2002 gegründeten „The Health Information Network” (THIN, angeschlossen an 300 Praxen im UK) auswerten konnte, berichtet über die Beziehung zwischen der Art der DM-Medikation und der Inzidenz von Malignomen bei Patienten, deren DM nach dem 40. Lebensjahr diagnostiziert wurde. Es ist unklar, ob auch Daten aus Schottland, das auch zum UK gehört, in der Studie verwendet wurden. Die hier besonders interessierenden, mit Insulin oder Analoga therapierten Patienten waren nach Gründung von THIN auf Glargin allein (n = 2 286), humanes Depot-Insulin (1 262), humanes biphasisches Insulin (2003) oder auf ein biphasisches Analogon (2 483) ein- oder umgestellt worden. Parallel hierzu wurden aber auch DM-2-Patienten unter Metformin-, Sulfonylharnstoff (SH)- und kombinierter Metformin-SH-Therapie in die Studie einbezogen.

Ergebnisse: Das niedrigste Malignomrisiko hatten 31 421 Patienten unter Metformin. Verglichen mit Metformin war das Risiko von 7 439 SH-Patienten signifikant erhöht (HR: 1,36; KI: 1,19-1,54; p < 0,001). Bei 13 882 Patienten mit SH plus Metformin war das Risiko nicht erhöht (HR: 1,08; KI: 0,96-1,21). Bei allen mit Insulinen bzw. Analoga behandelten Patienten war es im Vergleich mit Metformin deutlich erhöht (HR: 1,47; KI: 1,42; p < 0,001). Bei Therapie mit Insulin plus Metformin war die HR jedoch kleiner als 1 verglichen mit Metformin allein.

Im Vergleich mit Glargin allein war die HR für Patienten mit humanem Basal-Insulin nicht signifikant erhöht (HR: 1,24; KI: 0,9-1,7). Zu beachten ist, dass in dieser Studie die Glargin-Gruppe der Bezugspunkt war und dass hier das Risiko unter Humaninsulin (nicht signifikant) höher war als unter Glargin. Die HR für humanes biphasisches Insulin war 0,88 (KI: 0,66-1,19) und für biphasische Analoga 1,02 (KI: 0,76-1,37).

In dieser Studie wurde Glargin korrekterweise nur mit humanem Depot-Insulin verglichen. Überraschend und unerwartet war das deutlich niedrigere errechnete Malignomrisiko bei Patienten, die Metformin zusätzlich zu SH oder Insulin einnahmen (deutlich niedriger nach SH oder Insulin bzw. Analoga allein). Da Patienten unter Metformin allein das niedrigste Tumorrisiko hatten, scheint dieser Substanz auch bei Kombinationstherapie, ein protektiver Effekt zuzukommen, sofern ein solcher Schluss aus einer Assoziationsstudie erlaubt ist.

Zusammenfassende Beurteilung der Studien: In der deutschen und in der britischen Studie war das Gesamtrisiko (ohne Adjustierung für Alter, Dosis und Komedikation) für Malignome unter Glargin etwas niedriger als unter Humaninsulin. In der schwedischen Studie war es etwas erhöht. Alle Daten sind nicht signifikant. In der deutschen Studie war auch das Gesamt-Letalitätsrisiko unter Glargin etwas niedriger als unter Humaninsulin. In der deutschen Studie ergab sich der Verdacht auf ein erhöhtes Malignom- und Letalitätsrisiko für Glargin im Vergleich mit Humaninsulin im höheren Dosisbereich. Wie oben ausgeführt, ist dieser Befund vermutlich das Ergebnis des Vergleichs nicht vergleichbarer Patientengruppen.

In der schwedischen Studie ergaben sich speziell Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz von Mammakarzinomen bei mit Glargin behandelten Frauen. Bei deutlich weniger Patientinnen „at risk” nach Glargin als in der Humaninsulin-Gruppe und gleichem Risiko bei Frauen unter Humaninsulin, verglichen mit Glargin plus anderen Insulinen, halten die Autoren, trotz Signifikanz des Befundes, „random fluctuations” der Mammakarzinom-Inzidenz nach Glargin bei kurzer Expositionszeit für wahrscheinlich. Schließlich sei noch einmal bemerkt, dass eine dosisabhängig gesteigerte Letalität unter Glargin im niedrigen Dosisbereich und nach im Mittel 1,31 Jahren Exposition unwahrscheinlich ist.

Es sei daran erinnert, dass die Analysen aller Studien auf den Verschreibungen von Insulin in einem begrenzten Zeitraum (4-6 Monate minimal) und der Erfassung der Inzidenz von Malignomen wenige Jahre danach beruht. Ob die verschriebenen Insuline bzw. Analoga auch in den geschätzten Tagesdosen appliziert wurden, ist nicht bekannt.

Alle Autoren der referierten Studien, die Verfasser eines ausführlichen Editorials in Diabetologia (3), aber auch die Europäische Arzneimittelagentur (8) fordern randomisierte kontrollierte Studien zur Klärung, ob konventionelle Insuline bzw. Insulinanaloga das Tumorwachstum fördern. Es würde aber lange dauern, bis solche Studien aussagekräftige Ergebnisse bringen können. Die Patienten sollten über die nicht geklärte Sicherheitslage informiert werden, aber auch darüber, dass auch die Behandlung mit Humaninsulin das Malignomrisiko erhöhen kann. Die Verfasser des Editorials (3) sind der Meinung, dass die hier vorgelegten Studien und daraus hervorgehende Unsicherheiten in erster Linie Patienten mit DM 2 betreffen und dass sich Patienten mit DM 1 in dieser Hinsicht keine Sorgen zu machen brauchen. Da Patienten mit DM 1 jedoch jünger sind und Insulin bzw. Analoga potenziell länger injizieren, ist diese Aussage nicht logisch.

Literatur

1. AMB 2002, 36, 09.
2. AMB 2005, 39, 31b.
3. Smith, U., und Gale, E.A.M.: Diabetologia 2009.
4. Mayer, D., et al.: Arch. Physiol. Biochem. 2008, 114, 38.
5. Weinstein, D., et al.: Diabetes Metab. Res. Rev. 2009, 25, 41.
6. Shukla, A., et al.: Endocr. Relat. Cancer 2009, 16, 429.
7. Pocock, S.J., und Smeeth, L.: Lancet 2009, published Online July 20.
8. http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Lantus/47063209en.pdf
9. AMB 2007, 41, 92.
10. AkdÄ: Newsletter 2009-140 vom 01.07.2009. http://www.akdae.de/49/10/2009-140.html
11. Horvath, K. et al.: http://www.cochrane.org/reviews/en/ab005613.html
12. Singh, S.R., et al.: CMAJ 2009, 180, 385.
13. Hemkens, L.G., et al.: Diabetologia 2009.
14. Jonasson, J.M., et al.: Diabetologia 2009.
15. Colhoun, H.M. (SDRN = Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group): Diabetologia 2009.
16. Currie, C.J., et al.: Diabetologia 2009.
17. Tuffs, A.: BMJ 2009, 339, b2774.
18. Garg, S.K, et al.: Diabetes Technol. Ther. 2009, 11, July 10 [Epub ahead of print].

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Brustkrebs, Diabetes mellitus, Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, Insulin aspart, Insulin glargin, Insulin lispro, Insulinanaloga, Insuline, IQWiG, Karzinome, Mammakarzinom, Metformin, Orale Antidiabetika, WIdO,

Alle Artikel zum Schlagwort: Insulinanaloga

Fördert das Insulinanalogon Glargin das Krebswachstum? 2009, 43, 57

Leserbrief: Haben Insulinanaloga mitogene bzw. kanzerogene Wirkungen? 2005, 39, 31b

Der Nutzen von Insulinanaloga in der Therapie des Diabetes mellitus 2002, 36, 09

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Metformin oder Sulfonylharnstoffe? Kardiovaskuläre Endpunkte bei Typ-2-Diabetikern

Metformin hat durch die Ergebnisse der britischen UKPDS-Langzeitstudien eine Renaissance erlebt. Es schnitt tendenziell besser ab als Insulin oder Sulfonylharnstoffe bezüglich der wichtigsten Therapieziele bei Diabetikern, der Verhinderung zukünftiger kardiovaskulärer (kv) und anderer Komplikationen (1, 2). Es gibt keine größeren randomisierten Langzeitstudien, die z.B. kv Ereignisse bei Diabetikern, die schwerpunktmäßig mit Metformin (M) oder Sulfonylharnstoffen (SH) behandelt werden, direkt miteinander vergleichen.

Von der US Veterans Health Administration (VHA) finanziell unterstützte Autoren (3) versuchten jetzt diesen Vergleich durch Auswertung umfangreicher Dateien und Register der VHA. Die VHA erfasst überwiegend männliche Militär-Veteranen. In einer Kohortenstudie mit insgesamt 253.690 Patienten, die zwischen 2001 und 2008 eine Monotherapie mit M (n = 155.025) oder SH (Glibenclamid = Glyburid oder Glipizid; n = 98.655) begonnen hatten, wurde die Inzidenz kv Ereignisse (Herzinfarkt, Schlaganfall) und Tod als „Composite outcome” in den folgenden Jahren ermittelt.

Wurden alle Patienten dieser Kohorten ohne Berücksichtigung persönlicher Besonderheiten („Confounders”) zusammengefasst, dann ergab sich bei SH-Patienten eine Inzidenz der Ereignisse von 18,2 pro 1000 Patientenjahre, für M-Patienten von 10,4 pro 1000 Patientenjahre. Auch nach Adjustierung unter Berücksichtigung vieler Faktoren wie Alter, Gewicht, Komedikation und kv Vorerkrankungen blieb der Unterschied zwischen den Endpunkten bei M- und SH-Patienten signifikant. Die Hazard Ratio (HR) für Glibenclamid betrug nach mehrfacher Adjustierung im Vergleich mit M 1,26 (95%-Konfidenzintervall: 1,16-1,37), für Glipizid 1,15 (1,06-1,26). Diese Unterschiede sind signifikant.

Die Autoren und auch der diese Arbeit lobende Kommentator, S.E. Nissen aus Cleveland (Ohio), dessen Metaanalyse Rosiglitazon zu Fall gebracht hat (vgl. 4), betonen, dass man allerdings nicht weiß, ob nun SH das kv-Risiko im Vergleich mit einer fiktiven anders behandelten Vergleichsgruppe erhöht oder ob M es reduziert. Im Vergleich schneidet M jedoch besser ab als die SH-Gruppe (5).

In einem gesonderten Editorial für Patienten (6) erläutern die Herausgeber der Ann. Intern. Med. die Ergebnisse dieser Studie. Den letzten Satz dieser Stellungnahme können wir als Fazit benutzen.

Fazit: Metformin scheint Herzattacken, Schlaganfälle und Todesfälle besser zu verhindern als Glibenclamid oder Glipizid. Metformin sollte in der Regel von neu diagnostizierten Diabetikern, die einer medikamentösen Therapie bedürfen, als erstes angewendet werden. – Diese Empfehlung entspricht der heutigen Praxis und bestätigt sie.

Literatur

1. AMB 2008, 42,94.
2. AMB 2009, 43,57.
3. Roumie, C.L., et al.:Ann. Intern. Med. 2012, 157, 601.
4. AMB 2012, 46,87.
5. Nissen, S.E.: Ann.Intern. Med.2012, 157, 671.
6. Anonymus:Ann. Intern. Med. 2012, 157, I-28.

Schlagworte zum Artikel:

Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Antidiabetika, Apoplektischer Insult, Arteriosklerose, Diabetes mellitus Typ 2, Glibenclamid, Glipizid, Glyburid, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Koronare Herzkrankheit, Metformin, Myokardinfarkt, Orale Antidiabetika, Schlaganfall, Sulfonylharnstoffe,

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Effekt von Metformin auf die Myokardfunktion nach Herzinfarkt bei Nicht-Diabetikern 2014, 48, 32

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung von Arzneimitteln 2013, 47, 47

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung von Arzneimitteln 2013, 47, 47

Verordnungen und Preise einiger im AMB besprochenen Arzneimittel, basierend auf dem Arzneiverordnungs-Report 2012, Datenbasis des Jahres 2011: GKV-Arzneimittelindex im WIdO. Preisstand 1. Dezember 2012. 2012, 46, 96DB02

Metformin oder Sulfonylharnstoffe? Kardiovaskuläre Endpunkte bei Typ-2-Diabetikern 2012, 46, 95a

Langzeit-Medikation mit Metformin senkt die Vitamin-B₁₂-Konzentration im Serum 2010, 44, 46a

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Vergleich von Glibenclamid, Metformin und Rosiglitazon in der primären Pharmakotherapie des Diabetes mellitus Typ 2 2007, 41, 13a

Neue Arzneimittel 2004, 38, 01

Wann soll eine Therapie mit Metformin abgebrochen oder unterbrochen werden? 2003, 37, 30a

Leserbrief: Nochmals: Richtlinien zur Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 2002, 36, 95

Diabetes mellitus Typ 2: Unterschiedliche Richtlinien zur Behandlung 2002, 36, 73

Verminderung der Inzidenz von Diabetes mellitus Typ 2 durch Metformin oder „Lifestyle-Intervention“ 2002, 36, 21a

Leserbrief: Laktatazidosen unter Metformin 1999, 33, 64

Wie viele Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 können mit Diät allein oder mit medikamentöser Monotherapie gut eingestellt werden? Die UKPDS 49 1999, 33, 54b

Leserbrief: Muß Metformin vor Operationen abgesetzt werden? 1999, 33, 16c

Therapie des Diabetes mellitus Typ 2. Neue wichtige Ergebnisse der UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) 1998, 32, 81

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Metformin oder Sulfonylharnstoffe? Kardiovaskuläre Endpunkte bei Typ-2-Diabetikern

Fazit: Metformin scheint Herzattacken, Schlaganfälle und Todesfälle besser zu verhindern als Glibenclamid oder Glipizid. Metformin sollte in der Regel von neu diagnostizierten Diabetikern, die einer medikamentösen Therapie bedürfen, als erstes angewendet …

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Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Antidiabetika, Apoplektischer Insult, Arteriosklerose,
Diabetes mellitus Typ 2, Glibenclamid, Glipizid, Glyburid, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Koronare
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*Akutes Koronarsyndrom, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Angina pectoris, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Antidiabetika, weniger kardiovaskuläre Ereignisse unter Metformin als unter Sulfonylharnstoffen *Apoplektischer Insult, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Arteriosklerose, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Diabetes mellitus Typ 2, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin *Glibenclamid, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Glipizid, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Glyburid, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Herzinfarkt, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Hirninfarkt, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Koronare Herzkrankheit, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Metformin, weniger kardiovaskuläre Ereignisse als unter Sulfonylharnstoffen bei Diabetes Typ 2 *Myokardinfarkt, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Orale Antidiabetika, weniger kardiovaskuläre Ereignisse unter Metformin als unter Sulfonylharnstoffen *Schlaganfall, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Sulfonylharnstoffe, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse als unter Metformin

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Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung von Arzneimitteln

Fazit: Für die Wirkstoffkombination aus Saxagliptin plus Metformin (Komboglyze^®), die für die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zugelassen ist, die mit Metformin allein nicht ausreichend kontrolliert sind, wurde ein … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Brentuximabvedotin, Bronchialkarzinom, B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom,Crizotinib, Decitabin,
Diabetes mellitus Typ 2, Diabetes mellitus Typ 2, Diabetes mellitus Typ 2, G-BA, G-BA, G-BA,
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Gemeinsamer Bundesausschuss, Gemeinsamer Bundesausschuss, Gemeinsamer Bundesausschuss,
Gemeinsamer Bundesausschuss, Gemeinsamer Bundesausschuss, Gliptine, Gliptine,
Hodgkin-Lymphom, Linagliptin,Metformin, Metformin, Myeloische Leukämie, Pixantron, Saxagliptin,
Saxagliptin, Tyrosinkinase-Inhibitoren,

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*Brentuximabvedotin, Beschluss des G-BA *Bronchialkarzinom, Beschluss des G-BA zu Crizotinib *B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, Beschluss des G-BA zu Pixantron *Crizotinib, Beschluss des G-BA *Decitabin, Beschluss des G-BA *Diabetes mellitus Typ 2, Beschluss des G-BA zu Saxagliptin plus Metformin *Diabetes mellitus Typ 2, Linagliptin plus Insulin mit oder ohne Metformin, Beschluss des B-GA *Diabetes mellitus Typ 2, Metformin plus Saxagliptin plus Insulin, Beschluss des G-BA *G-BA, Beschluss zu Brentuximabvedotin *G-BA, Beschluss zu Crizotinib *G-BA, Beschluss zu Decitabin *G-BA, Beschluss zu Linagliptin plus Insulin mit oder ohne Metformin *G-BA, Beschluss zu Pixantron *G-BA, Beschluss zu Saxagliptin plus Metformin *G-BA, Beschluss zu Saxagliptin plus Metformin plus Insulin *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Brentuximabvedotin *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Crizotinib *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Decitabin *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Linagliptin plus Insulin mit oder ohne Metformin *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Pixantron *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Saxagliptin plus Metformin *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Saxagliptin plus Metformin plus Insulin *Gliptine, Beschlüsse des B-GA *Gliptine, plus Insulin mit oder ohne Metformin, Beschluss des B-GA *Hodgkin-Lymphom, Beschluss des G-BA zu Brentuximabvedotin *Linagliptin, plus Insulin mit oder ohne Metformin, Beschluss des B-GA *Metformin, plus Saxagliptin plus Insulin, Beschluss des G-BA *Metformin, plus Saxagliptin, Beschluss des G-BA *Myeloische Leukämie, Beschluss des G-BA zu Decitabin *Pixantron, Beschluss des G-BA *Saxagliptin, plus Metformin plus Insulin, Beschluss des G-BA *Saxagliptin, plus Metformin, Beschluss des G-BA *Tyrosinkinase-Inhibitoren, Crizotinib, Beschluss des G-BA

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Die Vorstellung des Arzneiverordnungs-Reports 2003 fand im Oktober mit großem Medieninteresse statt (1). Das Herausgeber-Team unter Leitung von U. Schwabe und D. Paffrath stellen darin in jedem Jahr das Verordnungsverhalten der deutschen Ärzte dar, soweit es pflichtversicherte Patienten in der Ambulanz betrifft. Für im Krankenhaus behandelte und privatversicherte Patienten gibt es solche Übersichten nicht. Eine Gegenüberstellung wäre aber interessant. Wird in den Versorgungssegmenten unterschiedlich behandelt? Beeinflußt die Behandlung im Krankenhaus die ambulante Behandlung?

Der Arzneimittelumsatz ist 2002 um 6,5% auf 22,7 Mrd. EUR gestiegen und dies nicht wesentlich durch eine zunehmende Zahl der Verordnungen, sondern vor allem durch Verordnung neuer und teurer Medikamente. Die deutlichsten Umsatzsteigerungen gibt es bei den Thrombozytenaggregations-Hemmern (+60 Mio. EUR). Diese Medikamente der interventionellen Kardiologie und der Neurologie werden in der Praxis weiterverordnet. Es folgen Immunmodulatoren, Osteoporosemittel und Analgetika. Bei der zuletzt genannten Indikationsgruppe ist der absolute Umsatzanstieg am höchsten (+191 Mio. EUR), im wesentlichen durch den erheblichen Zuwachs bei den Opioidanalgetika (+121 Mio. EUR !).

Die Umsatzentwicklung bei den neuen im Jahre 2001 zugelassenen Arzneimitteln (Tab. 1) zeigt, daß immer noch Analogpräparate ohne erkennbaren zusätzlichen Nutzen einen guten Start haben. Desloratidin (Aerius^®) und Levocetirizin (Xusal^®) sind Antihistaminika und teure Isomere von Razematen, deren Patentschutz ausgelaufen ist. Telithromycin (Ketek^®) ist ein Makrolid mit etwas längerer Halbwertszeit. Dafür aber sind die Tageskosten der Therapie vervierfacht (Telithromycin etwa 8 EUR, Erythromycin 2 EUR). Einen ähnlichen Kostenzuwachs bedeutet der Übergang von Ofloxacin auf Gatifloxacin (Bonoq^®). Dabei ist nie nachgewiesen worden, daß durch die neuen Antibiotika mehr Patienten gesund werden als durch die älteren. Der ”Fortschritt” macht sich an Pharmakokinetik und Pharmakodynamik fest, nicht an den Heilungsraten. Bei allen Chinolonen und Makroliden muß darüber hinaus das unübersichtliche Nebenwirkungsprofil berücksichtigt werden. Beide Substanzgruppen verlängern z.B. die QT-Zeit und können daher Anlaß zu Kammertachykardien sein. Ein Chinolon (Moxifloxazin = Avalox^®) wird neuerdings als Vergleichssubstanz verwendet, wenn es darum geht, QT-Verlängerungen von neuen Medikamenten quantitativ einzuordnen.

Nateglinid (Starlix^®) wird vor allem mit der Aussage beworben, daß es bei geeigneter Dosierung und Einnahmefrequenz in der Lage sei, speziell postprandiale Blutzuckererhöhungen zu vermeiden. Die Behandlungsleitlinie des Diabetes Typ 2 der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft stellt aber fest, daß die postprandiale Blutzuckererhöhung kein abgrenzbarer Risikofaktor sei (10). Angesichts dessen ist das Preis-Leistungs-Verhältnis extrem ungünstig. Dasselbe gilt für Acarbose (Glucobay^®) und die Glitazone (Tab. 2; vgl. auch 2-4).

Galantamin (Reminyl^®) ist das einzige A-Präparat (s. Tab. 1), das auf Anhieb sehr häufig verordnet worden ist. Es ist der vierte Cholinesterase-Hemmer zur Behandlung der Alzheimer-Demenz, der nach einem Cochrane-Review aber nicht wirksamer ist als die anderen. Die Tagestherapiekosten sind 7,10 EUR.

Den höchsten Initialumsatz erzielte Glatirameracetat (Copaxone^®) zur Behandlung der schubförmig verlaufenden Multiplen Sklerose. Die Wirksamkeit ist nach dem bisherigen Kenntnisstand ähnlich wie die von Interferon beta 1a und beta 1b, der Preis auch. Wir werden demnächst auf den Stellenwert dieser Substanz näher eingehen.

Imatinib (Glivec^®) ist ein gezielt entwickelter Tyrosinkinase-Inhibitor, der u.a. die Aktivität von BCR-ABL bei chronischer myeloischer Leukämie hemmt. Wir sind auf das vielversprechende Therapieprinzip ausführlich eingegangen (2, 5-7). Trotzdem erstaunt die Häufigkeit, mit der es verordnet worden ist. Leider kann die Datei des Arzneiverordnungs-Reports an keiner Stelle Auskunft über die Diagnosen geben, deretwegen die Medikamente gegeben worden sind. Das ist nach unserer Meinung ein Manko, das unbedingt abgebaut werden muß. Die Krankenkassen müßten die Diagnosen der Patienten mit den entsprechenden Verordnungen abgleichen können.

Auch Darbepoetin alfa (Aranesp^®) gehört zu den umsatzstarken Neupräparaten. Wir haben häufig auf die völlig unberechtigten Indikationsausweitungen der Behandlung mit Erythropoietin hingewiesen (8-9) und daher den Eindruck, daß der übliche Trittbretteffekt (ein Begriff aus dem Polizeibericht) auch diesem Analogpräparat zum Erfolg verholfen hat.

Literatur

1. Schwabe, U., und D. Paffrath: Arzneiverordnungs-Report 2003. Springer, Berlin, Heidelberg, New York.
2. AMB 2003, 37, 1.
3. AMB 2003, 37, 81.
4. AMB 2002, 36, 17.
5. AMB 2001, 35, 47b.
6. AMB 2003, 37, 28.
7. AMB 2003, 37, 78.
8. AMB 2002, 36, 25.
9. AMB 2003, 37, 29.
10. AVP Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. 1. Aufl. 2002.

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Auf der anderen Seite ist die Liste der absoluten und relativen Kontraindikationen für Metformin lang. Würde man sich streng danach richten, dann dürften sehr viele Patienten, die wahrscheinlich von Metformin profitieren können, dieses Medikament nicht erhalten. Untersuchungen in England und Schottland haben ergeben, daß 54% bzw. 25% der chronisch mit Metformin behandelten Patienten mindestens eine der bisherigen Kontraindikationen hatten, ohne daß die Zahl der gefürchteten Laktatazidosen im UK zugenommen hat. Diese Tatsachen veranlaßten G.C. Jones et al. aus Edinburgh und Glasgow im Brit. Med. J. in einem Editorial revidierte Vorschläge zum Umgang mit Metformin zu machen (2). Sie betonen, daß es bei Patienten, die unter Einnahme von Metformin einen hypoxischen Zustand erlitten und darunter eine Laktatazidose entwickelt haben, keine Korrelation zwischen Metformin- und Laktat-Konzentrationen im Blut gibt. Ein systematischer Cochrane-Review habe ergeben, daß die Behandlung mit Metformin per se nicht mit einem erhöhten Laktatazidose-Risiko assoziiert sei (3). Metformin wird fast ausschließlich renal eliminiert und hat eine kurze Plasma-Halbwertzeit, weshalb man es auch in zwei bis drei Tagesdosen einnimmt. Patienten mit einer behandelten chronischen und stabilen Herzinsuffizienz mäßigen Grades können nach Ansicht der Autoren mit Metformin behandelt werden (s.a. 4). Entscheidend sei die Beachtung der Nierenfunktion und das sofortige Absetzen von Metformin in Situationen, die zu einer Hypoxie führen können. Für Patienten, die unter Beachtung der Kontraindikationen bei Therapiebeginn mit Metformin behandelt werden, empfehlen die Autoren folgende Richtlinien:

· Therapie-Stopp, wenn das Serum-Kreatinin 150 µmol/l (ca. 1,7 mg/dl) überschreitet

· Therapie-Unterbrechung bei akuten Ereignissen, wie Herzinfarkt oder Sepsis (dann Insulin!)

· Therapie-Unterbrechung nach Gabe von Röntgenkontrastmitteln. Wiederaufnahme erst nach Kreatininkontrolle und ggf. Normalisierung des Kreatininwerts

· Therapie-Unterbrechung zwei Tage vor Allgemeinnarkosen. Wiederaufnahme, wenn die Nierenfunktion stabil ist.

Fazit: Metformin ist ein wertvolles Medikament zur Behandlung adipöser Typ-2-Diabetiker. Durch die hier vorgeschlagenen Maßnahmen kann die Therapie mit Metformin sicherer gemacht werden. Laktatazidosen werden in erster Linie durch Verschlechterung von Grunderkrankungen mit Hypoxietendenz verursacht, wobei eine Metformin-Therapie dann rechtzeitig aus- oder abgesetzt werden muß.

Literatur

1. UKPDS 34 (UK Prospective Diabetes Study): Lancet 1998, 352, 854; s.a. AMB 1998, 32, 81.
2. Jones, G.C., et al.: Brit. Med. J. 2003, 326, 4.
3. Salpeter, S., et al.: Cochrane Database Syst. Rev. 2002, (2), CD 002967.
4. Hart, S.P., und Walker, J.D.: Pract. Diabet. Int. 1996, 13, 18.

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