Mitomycin C Archives - Der Arzneimittelbrief

Unerwünschte Wirkungen von Zytostatika

Dennis Hoppe — Tue, 01 Jun 1999 10:01:00 +0000

Die heute in der Tumortherapie eingesetzten zytostatisch wirksamen Medikamente entstammen unterschiedlichen Substanzgruppen. Neben der Einteilung nach Substanzklassen mit Untergruppen und Einzelsubstanzen (s. Tab. 1) werden Zytostatika auch eingeteilt nach ihrer Wirkung auf den Zellzyklus in phasenspezifische (wirken nur während bestimmter Phasen des Zellzyklus), zyklusspezifische (erfassen alle Phasen des Zellzyklus außer der G₀-Phase) und zyklusunspezifische (erfassen auch Zellen in der G₀-Phase) Wirkstoffe bzw. nach ihren Wirkungen auf ”kritische Zielmoleküle“ (DNS, DNS-Synthese, RNS, Protein) (1).

Zytostatika sind Medikamente mit sehr geringem therapeutischem Index. Häufigkeit und Schweregrad ihrer unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) werden von verschiedenen Faktoren (z.B. Dosisintensität, d.h. applizierte Dosis pro Zeiteinheit, Applikationsform, zeitliche Abfolge der Applikation, Applikation als Mono- oder Polychemotherapie, Patientenmerkmale) bestimmt. Genaue Kenntnisse sind eine wichtige Voraussetzung, um UAW zu vermeiden bzw. zu verringern und somit Zytostatika in optimaler Dosierung sicher einzusetzen; diese betreffen die pharmakokinetischen (insbesondere Biotransformation und Elimination) sowie pharmakodynamischen Eigenschaften der Zytostatika (2-5), ihre möglichen Interaktionen mit gleichzeitig verabreichten Pharmaka (6, 7), aber auch die Berücksichtigung von Patientenmerkmalen, z.B. Leber- und Nierenfunktion, Knochenmarkreserve, vorausgegangene Chemo- und/oder Strahlentherapie, Begleiterkrankungen und die weitere Medikation (8, 9). Allerdings sind viele UAW der Zytostatika prinzipiell nicht zu vermeiden, da sie aus den pharmakologischen Wirkungen resultieren, z.B. zytotoxische Effekte durch Beeinträchtigung der DNS-, RNS- und/oder Proteinsynthese, Hemmung der Zellteilung, Auslösung von Apoptose. Die UAW können anhand ihres zeitlichen Auftretens unterteilt werden in sofort, früh, verzögert auftretende UAW und Spätschäden, die sich in der Regel erst nach Monaten bis Jahren manifestieren (4, 10; vgl. AMB 1983, 17, 57). In den Tab. 2A bis 2C sowie Tab. 3 sind die häufigen UAW zusammengestellt und zusätzlich seltene dann erwähnt, wenn sie eine besondere klinische Bedeutung haben (11). Wegen des großen Umfangs der Daten werden die Tab. 2C und 3 in der nächsten Ausgabe des AMB veröffentlicht. Myelosuppression und Schädigung der Schleimhäute im Bereich der Mundhöhle (Stomatitis) bzw. des Gastrointestinaltrakts (Mukositis) sind Folgen der antiproliferativen Wirkungen von Zytostatika auf normale Körperzellen mit hoher Teilungsrate (Tab. 2A). Schweregrad und Dauer dieser früh auftretenden UAW bestimmen die Intervalle, in denen Zytostatika verabreicht werden können. Sie sind abhängig vom Wirkungsmechanismus und Angriffspunkt der Zytostatika im ZeIlzyklus. So gibt es schnell einsetzende und rasch reversible Schädigungen nach S-Phase-spezifischen Zytostatika (z.B. Antimetaboliten) bzw. verzögert auftretende und gelegentlich lang anhaltende Schädigungen nach zyklusunspezifischen Zytostatika, die auch Zellen in der G₀-Phase erfassen (z.B. Alkylsulfonate). Bei den verzögert auftretenden UAW sind insbesondere toxische Effekte auf spezielle Organe (z.B. Kardio-, Neuro-, Nephro- und pulmonale Toxizität; Tab. 2B) zu beachten (12-17), die neben der Myelosuppression häufig dosislimitierend sind und bei Überschreiten einer kumulativen Gesamtdosis des jeweiligen Zytostatikums schwere, mitunter irreversible Organschäden zur Folge haben. Bei allen Zytostatika muß aufgrund des Wirkungsmechanismus mit embryotoxischen Wirkungen gerechnet werden. Eine Chemotherapie muß im 1. Trimenon der Schwangerschaft grundsätzlich vermieden werden und sollte bei Tumorerkrankungen, bei denen primär eine Chemotherapie indiziert ist, erst im 2. Trimenon begonnen werden (18).

Um UAW frühzeitig zu erkennen und ggf. die Dosierung von Zytostatika rechtzeitig individuell anpassen zu können, sind Kontrolluntersuchungen erforderlich (Blutbild mit Leukozyten, Differentialblutbild, Thrombozyten, Erythrozyten; Überprüfen der Leber-/Nierenfunktion, Elektrolyte, Harnsäure und ggf. auch Gerinnungsparameter). Der Umfang begleitender Untersuchungen (z.B. Echokardiographie, Lungenfunktion, Audiometrie, neurologische Untersuchung) richtet sich nach der Art der Behandlung und der spezifischen Toxizität der verwendeten Substanzen.

Basierend auf den langjährigen Erfahrungen mit Zytostatika wurden supportive Therapiekonzepte entwickelt (19-23), z.B. antiemetische Therapie (s. AMB 1997, 31, 93b und Tab. 3), Behandlung der Chemotherapie-induzierten Diarrhö (s. AMB 1998, 32, 1), empirische antimikrobielle Therapie bei Neutropenie mit Fieber (s. AMB 1996, 30, 9) sowie Prä- und Posthydratation kombiniert mit osmotischer Diurese bei Cisplatin. Diese Maßnahmen haben ebenso wie das Beachten spezieller Organtoxizitäten und das Einhalten kumulativer Gesamtdosen wesentlich dazu beigetragen, die UAW zu verringern und die Akzeptanz der Chemotherapie durch den Patienten zu verbessern. Die Intensivierung der Standard-Chemotherapie und der zunehmende Einsatz der Hochdosis-Chemotherapie haben das Interesse verstärkt auf zytoprotektive sowie sog. ”Rescue“-Substanzen gelenkt (s. AMB 1998, 32, 21a und 1999, 33, 6). Durch sie sollen normale Zellen, nicht aber die Tumorzellen, vor zytotoxischen Effekten geschützt und dadurch die Chemotherapie in der geplanten Dosisintensität bzw. in den gewünschten Zeitintervallen ermöglicht werden. Als etablierte zytoprotektive bzw. ”Rescue“-Substanzen gelten heute hämatopoetische Wachstumsfaktoren, Mesna und Kalziumfolinat (24-28). Andere Substanzen (z.B. Amifostin, Dexrazoxan) befinden sich noch in klinischer Erprobung (14, 28).

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Therapie des Pankreaskarzinoms

Dennis Hoppe — Sun, 01 Jun 1997 10:00:00 +0000

Zusammenfassung: Eine kurative Therapie des Pankreaskarzinoms ist nur in frühen Stadien durch chirurgische Verfahren möglich, wobei die sorgfältige präoperative Diagnostik für eine mögliche R0-Resektion sprechen sollte. Nach potentiell kurativem Ansatz sollte eine adjuvante Radiochemoinerapie innerhalb kontrollierter Studien durchgeführt werden. Auf die palliative Chemotherapie spricht der Tumor meistens nur wenig an. Häufig werden jedoch die den Patienten stark belastenden Begleitsymptome günstig beeinflußt. Außerhalb von Studien sollte als Monotherapie 5-Fluorouracil oder Gemcitabin eingesetzt werden. Multimodale Therapieformen werden zur Zeit in klinischen Studien geprüft. Hilfreich sind die klassischen supportiven Therapiemaßnahmen, insbesondere die Schmerztherapie nach dem WHO-Schema sowie die operative bzw. endoskopische Behebung der biliären bzw. intestinalen Passagestörung.

Das Pankreaskarzinom ist nach Lungen-, Mamma-, Kolon- und Prostatakarzinom die fünfthäufigste Todesursache bei malignen Erkrankungen in der westlichen Welt. Es ist damit verantwortlich für 5% aller tumorbedingten Todesfälle. Während der letzten vier Jahrzehnte hat sich die lnzidenz verdoppelt und beträgt jetzt 9/100000 für Männer und 5,7/100000 für Frauen mit einem Altersgipfel zwischen dem 65. und 79. Lebensjahr (51). Zirka 95% der malignen Neoplasien des Pankreas entstammen dem exokrinen Anteil und sind histologisch den Adenokarzinomen zuzuordnen; weniger häufig finden sich neuroendokrine Tumore, die aus den Langerhansschen Inseln entstehen. Primäre nichtepitheliale Tumore des Pankreas, wie Sarkome oder Lymphome, sind Raritäten. Der überwiegende Teil der Karzinome findet sich im Caput (65-70%); nur 20% sind im Corpus und 5 bis 10% in der Cauda lokalisiert. Bei 70% der T1-Karzinome (< 2 cm Durchmesser) finden sich bereits Zeichen der lokalen Invasion und Lymphknotenmetastasierung (1). Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung liegt bei ca. 40% der Patienten schon eine Fernmetastasierung und bei 35% eine Peritonealkarzinose vor. Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate bei Patienten mit Pankreaskarzinom liegt zwischen 1 und 4%. Die Diagnose wird wegen des Fehlens charakteristischer Symptome häufig spät gestellt. Allerdings besteht bei 50% der ikterischen Patienten ein noch nicht weit fortgeschrittenes Stadium, da kleine Karzinome des Pankreaskopfs den Gallengang obstruieren können. Bei nichtikterischen Patienten führen unspezifische Beschwerden, wie Schmerzen im Oberbauch oder Rücken, Gewichtsverlust, Übelkeit und Erbrechen sowie erhöhte Thromboseneigung zur (späten) Diagnose. Neben den Standardverfahren Sonographie, Computertomographie und endoskopische retrograde Cholangiopankreatikographie (bei der gleichzeitig Pankreassekret zum Nachweis der k-ras-Mutation gewonnen werden kann [2]), werden Endosonographie (ggf. kombiniert mit Feinnadel-Biopsie) und Magnetresonanztomographie als bildgebende Verfahren eingesetzt. Das Angio-CT oder die Angiographie dienen der Abklärung der Resezierbarkeit (Tab. 1). Die Diagnose Pankreaskarzinom wird meist zytologisch anhand des durch Feinnadelpunktion gewonnenen Materials gestellt. Nach der Diagnosestellung ergeben sich verschiedene, an die Stadien adaptierte Therapiestrategien: 1. Chirurgische Verfahren mit kurativer und palliativer Intention, 2. adjuvante Therapie, 3. palliative Therapie und 4. symptomatische Therapieverfahren („best supportive care“). Chirurgische Verfahren mit kurativer und palliativer Intention: Nach sorgfältiger Selektion mittels bildgebender Verfahren können nur etwa 25% der Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas potentiell kurativ operiert werden. Fernmetastasen und Gefäßinfiltration (insbesondere A. mesenterica superior und Truncus coeliacus) sind Kontraindikationen. Die Letalität der partiellen Duodenopankreatektomie (Whipplesche Operation) liegt unter 5%. Die 5-Jahres-Überlebensrate der operierten Patienten liegt in einigen Studien zwischen 17 und 37%, in der klinischen Praxis jedoch deutlich niedriger (4-7). Bei mikroskopischem oder makroskopischem Nachweis von verbliebenen Tumorzellen (R1- bzw. R2-Resektion) unterscheiden sich die medianen Uberlebenszeiten nicht von den palliativen Radiochemotherapien ohne Operation.

Als palliatives chirurgisches Verfahren bei einer tumorbedingten Magenausgangsstenose ist – in Abhängigkeit vom Gesamtzustand des Patienten – eine Gastroenterostomie indiziert. Zur Behandlung einer duodenalen Obstruktion werden gastrojejunale Bypassverfahren (auch prophylaktisch bei Erstlaparotomie) und neuerdings auch die palliative Tumorresektion mit bemerkenswertem Erfolg und niedriger Komplikationsrate angewandt. Bei mechanischer Obstruktion des Ductus choledochus mit Cholestase wird transpapillär oder perkutan drainiert oder operiert (Choledocho-Jejunostomie bzw. Cholezysto-Jejunostomie). Die endoskopische oder perkutane Drainageeinlage hat bei vergleichbarer Erfolgsrate (um 90%) gegenüber den chirurgischen Verfahren eine deutlich niedrigere Frühkomplikationsrate, allerdings vermehrt Spätkomplikationen (8-11).

Adjuvante und neoadjuvante Therapie: Die mittlere Überlebenszeit nach R0-Resektion beträgt 12 bis 18 Monate. Eine postoperative (adjuvante) oder perioperative (neoadjuvante) Chemo- oder Strahlentherapie allein führt nicht zu einer Änderung der Langzeitprognose. In einer randomisierten Studie konnte mit einem multimodalen Konzept (Operation, perkutane Radiatio und 5-Fluorouracil) ein Überlebensvorteil nachgewiesen werden (Tab. 2). In einer unkontrollierten Folgestudie wurden diese Ergebnisse bestätigt. Eine weitere randomisierte Studie konnte lediglich einen Trend zu längerer Überlebenszeit in der Therapiegruppe (13 vs. 8 Monate) aufzeigen, ohne daß (bei 90 Patienten) eine Signifikanz erreicht wurde. Allerdings konnte die Rate lokaler Rezidive signifikant gesenkt werden (27 vs. 56,4%). Multimodale neoadjuvante Therapiekonzepte mit präoperativer Radiochemotherapie und intraoperativer Radiatio (IOR) sind zur Zeit Gegenstand klinischer Studien.

Palliative Therapie: Palliative Chemotherapie: Die meisten Studien mit chemotherapeutischen Einzelsubstanzen oder Kombinationen ergaben nur eine geringe Verlängerung der Überlebenszeit und kaum eine Verbesserung der Lebensqualität bei Patienten mit fortgeschrittenen Pankreaskarzinom (17). Anfängliche Ansprechraten bis zu 30% bei Pilotstudien mit neuen Substanzen konnten in Folgestudien nicht bestätigt werden (Tab. 3). Die meisten Erfahrungen wurden bislang mit dem Thymidylat-Synthetase(TS)-Hemmer 5-Fluorouracil (5-FU) gesammelt, wobei in den siebziger Jahren Ansprechraten von 28% veröffentlicht wurden. In den achtziger Jahren zeigten mehrere 5-FU-haltige Therapieschemata einen signifikanten Überlebensvorteil der Patienten gegenüber einer rein supportiven Therapie (18, 19). Die zur Zeit gängigsten Dosierungen betragen 1000 mg/m₂/d fünf Tage lang als kontinuierliche Infusion oder 400 bis 500 mg/m₂/d als Bolus fünf Tage lang. Bessere Perspektiven ergeben sich möglicherweise aus der Kombination von 5-FU, Folinsäure und Interferon alpha. In einer Phase-ll-Studie mit 60 Patienten resultierte aus der wöchentlichen Kombinationsbehandlung mit 5-FU (500 mg/m₂), Folinsäure (500 mg/m₂) und 6 Mio. Einheiten Interferon alpha ein partielles Ansprechen bzw. eine „minor response“ bei 16 Patienten und ein stabiler Verlauf bei 28 Patienten. Eine Tumorprogression fand sich lediglich bei 13 Patienten. Eine vollständige Suppression der zuvor bestehenden Tumorschmerzen wurde bei 22 von 36 Patienten erzielt. Das mediane Überleben betrug in dieser Studie 45 Wochen; die Nebenwirkungen waren mit Ausnahme von Fieber (meist WHO Grad 2) selten und gewöhnlich gut tolerabel. Nur zwei Patienten mußten wegen Nebenwirkungen (Asthma bronchiale, Angina pectoris) von der Weiterbehandlung ausgeschlossen werden (20). Ein weiterer hochpotenter TS-lnhibitor (Tomudex) führte in einer kürzlich veröffentlichten Studie zu der enttäuschenden Ansprechrate von nur 5% (52).

Neuere Untersuchungen wurden mit semisynthetischen Taxanen, wie Docetaxel oder Paclitaxel, durchgeführt, von denen eine signifikante Aktivität bei menschlichen Pankreaskarzinom-Zellinien bekannt ist. Für Paclitaxel ließ sich eine Ansprechrate von 13% ermitteln, obwohl die Dosierung mit 250 mg/m₂(unter G-CSF) relativ hoch gewählt war (22). In einer Phase-ll-Studie an 26 nicht vorbehandelten Patienten, von denen nur 17 auswertbar waren, wurde für Docetaxel ein partielles Ansprechen bei nur fünf Patienten beobachtet, das im Mittel über drei Monate anhielt (24-27). Moderne Analoge des Topoisomerase-l-lnhibitors Camptothecin wurden bei einer begrenzten Zahl von Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom eingesetzt, wobei sich die Substanz Topotecan bei täglicher Gabe über fünf Tage als ineffektiv erwies. lrinotecan (CPT-11) wurde in einer Studie der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) in einer Dosierung von 350 mg/m₂in dreiwöchentlichem Abstand intravenös über 30 Minuten bei 34 Patienten verabreicht; auch hier konnte nur bei drei Patienten ein partielles Ansprechen beobachtet werden (53).

Gemcitabin ist ein Desoxycytidin-Analog mit strukturellen Ähnlichkeiten zu Cytarabin, das sich jedoch in präklinischen Untersuchungen bei soliden Tumoren als aktiver erwies. In einer ersten multizentrischen Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom wurde nur bei fünf Patienten ein objektives Ansprechen beobachtet (Tab. 4); allerdings fanden die Autoren – auch wenn die Therapie nicht ansprach – häufig eine subjektive Besserung der Symptome (40). In weiteren klinischen Studien (41-43) wurde der günstige Einfluß auf krankheitsbedingte Symptome, wie Schmerzen, Gewichtsabnahme und körperliches Erscheinungsbild, auch im Vergleich zu 5-FU bestätigt und als „clinical benefit“ bezeichnet (vgl. AMB 1996, 30, 69). Die Hauptnebenwirkungen der Therapie sind Grippe-ähnliche Symptome, die durch Paracetamol meist gut beherrscht werden können. Weiterhin finden sich gelegentlich milde Myelosuppression, Effloreszenzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Bei 15% der Patienten können sich höhergradige Nebenwirkungen (WHO Grad 3 und 4), insbesondere Myelosuppression, einstellen. Gemcitabin ist in Deutschland zur Chemotherapie des Pankreaskarzinoms zugelassen und in den USA als Mittel der ersten Wahl akzeptiert; das mittlere Überleben der Patienten wird jedoch nicht beeinflußt (54).

Palliative Radiotherapie: Die alleinige Radiotherapie (einschließlich IORT) hat zwar einen günstigen Effekt auf das lokale Tumorwachstum, nicht jedoch auf das Gesamtüberleben der Patienten. Allerdings besteht eine Indikation zur Strahlentherapie bei tumorbedingten Schmerzen und Skelettmetastasen; die Ansprechrate beträgt 60%, und es ist mit entsprechenden Komplikationen zu rechnen (44, 45).

Palliative Radio-Chemotherapie: Palliative Radio-Chemotherapien wurden in sechs kontrollierten Studien im Vergleich zur Mono-Chemotherapie bzw. -Strahlentherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem, lokal begrenztem Pankreaskarzinom geprüft. Lediglich zwei Studien zeigten einen signifikanten Vorteil für die kombinierte Therapie (Tab. 3). Beim Vergleich einer Chemotherapie-Kombination (5-FU, Streptozotocin, Mitomycin C) plus Radiatio mit Chemotherapie allein wurde eine signifikant längere Überlebenszeit (10,5 vs. 8 Monate) erzielt. Die zweite Studie konnte im Vergleich zur Radiotherapie allein eine Verlängerung der Überlebenszeit von 5,8 auf 10 Monate erreichen. Die Lebensqualität wurde in beiden Studien nicht erfaßt (32, 34, 46). In Stadien mit Metastasen werden kombinierte Strahlen-/Chemotherapien nicht eingesetzt.

Supportive Therapie: Endoskopisch oder perkutan gelegte biliäre Drainagen sind oft erfolgreich bei tumorbedingter Stenose des Ductus hepatocholedochus und pankreaticus, ohne daß damit die häufig im Vordergrund stehenden Schmerzen immer günstig beeinflußt werden. Eine notwendige Schmerztherapie sollte nach dem WHO-Stufenschema zur medikamentösen Behandlung des Tumorschmerzes erfolgen (47). Dabei besteht der erste Schritt in der Gabe nicht opiathaltiger Medikamente sowie in der Prüfung einer palliativen Therapie. Sollte diese Therapie nicht erfolgreich sein, werden schwache (ggf. später stärkere) Opiate mit nicht opiathaltigen Schmerzmitteln kombiniert und nach einem festen Zeitschema verabreicht. Bei therapierefraktären Schmerzen ist die Indikation zur perkutanen oder operativen Blockade des Plexus coeliacus zu erwägen. Eine Metaanalyse von 24 Studien (davon nur eine prospektiv, zwei kontrolliert und randomisiert) ergab, daß bei Karzinompatienten (davon 63% mit Pankreaskarzinom) eine längerfristige und vollständige Schmerzfreiheit in ca. 70 bis 90% erreicht werden kann (48). Zur Behandlung der Malnutrition und der oft erheblichen Gewichtsabnahme ist – neben einer operativen Wiederherstellung der Passage bei gastrointestinalen Stenosen im Tumorbereich – die Ernährung mit hochkalorischer Diät notwendig. Positive Effekte auf das Eßverhalten und das Gewicht konnten durch Megestrolazetat erreicht werden (1, 49, 50). Die häufigen depressiven Verstimmungen bei Patienten mit Pankreaskarzinom können weitere Behandlungen (z.B. medikamentös) erfordern.

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