Fazit: In einer Post-hoc-Analyse von sehr schwer kranken Intensivpatienten ergab sich eine höhere Letalität unter Pantoprazol zur Stressulkus-Prophylaxe im Vergleich zu Plazebo sowie weniger hämodialyse- und beatmungsfreie Tage bei deutlich weniger gastrointestinalen Blutungen. Es sollte daher keinen Automatismus für Protonenpumpenhemmer bei Intensivpatienten geben…bitte Artikel abonnieren

Alle Artikel zum Schlagwort: Protonenpumpenhemmer,

Stressulkus-Prophylaxe mit Protonenpumpenhemmern bei Intensivpatienten: Nutzen, aber auch Risiken?2019, 53, 85

Protonenpumpenhemmer zur Prävention gastrointestinaler Blutungen unter oralen Antikoagulanzien?2019, 53, 22

Protonenpumpenhemmer für Patienten auf der Intensivstation mit Risiko für gastrointestinale Blutungen?2018, 52, 96

Azetylsalizylsäure und Esomeprazol zur Karzinomprophylaxe beim Barrett-Ösophagus2018, 52, 63

Die Langzeiteinnahme von Protonenpumpenhemmern ist mit erhöhter Letalität assoziiert2017, 51, 63a

Langzeiteinnahme von Protonenpumpenhemmern: erhöhtes Risiko für Demenz und chronische Niereninsuffizienz?2016, 50, 41

Langzeiteinnahme von Protonenpumpenhemmern: erhöhtes Risiko für Demenz und chronische Niereninsuffizienz?2016, 50, 41

Ursachen und Behandlung der akuten und chronischen Reisediarrhö2015, 49, 33

Langzeittherapie mit Protonenpumpen-Hemmern erhöht das Risiko für Schenkelhalsfrakturen bei älteren Frauen2012, 46, 30a

Interaktionen von Protonenpumpen-Hemmern und Clopidogrel – was tun?2009, 43, 73

Protonenpumpen-Hemmer (Omeprazol, Rabeprazol) plus Clopidogrel nach Akutem Koronarsyndrom – eine prognostisch ungünstige Kombination2009, 43, 26

Hypomagnesiämie, Hypokalziämie und Hypokaliämie infolge Langzeitmedikation mit Omeprazol2008, 42, 89

Leserbrief2008, 42, 80b

Protonenpumpenhemmer: zu häufige Verordnung und Risiken bei Dauertherapie2008, 42, 49

Protonenpumpenhemmer: zu häufige Verordnung und Risiken bei Dauertherapie2008, 42, 49

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Verlässliche Daten zu ArzneimittelnDER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

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Protonenpumpenhemmer zur Prävention gastrointestinaler Blutungen unter oralen Antikoagulanzien?2019, 53, 22

Protonenpumpenhemmer für Patienten auf der Intensivstation mit Risiko für gastrointestinale Blutungen?2018, 52, 96

Azetylsalizylsäure und Esomeprazol zur Karzinomprophylaxe beim Barrett-Ösophagus2018, 52, 63

Die Langzeiteinnahme von Protonenpumpenhemmern ist mit erhöhter Letalität assoziiert2017, 51, 63a

Langzeiteinnahme von Protonenpumpenhemmern: erhöhtes Risiko für Demenz und chronische Niereninsuffizienz?2016, 50, 41

Langzeiteinnahme von Protonenpumpenhemmern: erhöhtes Risiko für Demenz und chronische Niereninsuffizienz?2016, 50, 41

Ursachen und Behandlung der akuten und chronischen Reisediarrhö2015, 49, 33

Langzeittherapie mit Protonenpumpen-Hemmern erhöht das Risiko für Schenkelhalsfrakturen bei älteren Frauen2012, 46, 30a

Interaktionen von Protonenpumpen-Hemmern und Clopidogrel – was tun?2009, 43, 73

Protonenpumpen-Hemmer (Omeprazol, Rabeprazol) plus Clopidogrel nach Akutem Koronarsyndrom – eine prognostisch ungünstige Kombination2009, 43, 26

Hypomagnesiämie, Hypokalziämie und Hypokaliämie infolge Langzeitmedikation mit Omeprazol2008, 42, 89

Leserbrief2008, 42, 80b

Protonenpumpenhemmer: zu häufige Verordnung und Risiken bei Dauertherapie2008, 42, 49

Protonenpumpenhemmer: zu häufige Verordnung und Risiken bei Dauertherapie2008, 42, 49

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Fazit: Die Ergebnisse dieser großen prospektiven Studie zeigen keinen Nutzen der weitverbreiteten „Stress-Ulkus-Prophylaxe“ mit Protonenpumpenhemmern bei Patienten auf Intensivstationen. Dieses generelle Vorgehen ist „off label“ und sollte kritisch überprüft werden. bitte Artikel Abonnieren==>>

Alle Artikel zum Schlagwort: Blutungen,

Protonenpumpenhemmer für Patienten auf der Intensivstation mit Risiko für gastrointestinale Blutungen? 2018, 52, 96
Antidot Idarucizumab bei Blutungen unter Dabigatran: kein „Ausschalter“ 2017, 51, 92
Hohes Blutungsrisiko unter ASS bei alten Patienten 2017, 51, 54
Die Hersteller der neuen Antikoagulanzien warnen vor Blutungen und unsachgemäßem Gebrauch 2013, 47, 80DB01
Dabigatran zur Antikoagulation bei mechanischen Herzklappen ungeeignet 2013, 47, 74
Transfusionsstrategien bei oberen gastrointestinalen Blutungen 2013, 47, 21a
Dabigatran kontraindiziert bei mechanischem Herzklappen-Ersatz 2013, 47, 13a
Vorapaxar, ein weiterer Thrombozytenaggregationshemmer 2012, 46, 35
Eptacog alfa: Konsensus-Empfehlungen zum Off-Label-Einsatz 2006, 40, 21b
Neuerkannte Nebenwirkungen von Neuro- und Psychopharmaka 2000, 34, 39a

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Fazit: Bei Patienten mit Barrett-Ösophagus-Läsionen konnte durch eine Langzeit-Prophylaxe (ca. 9 Jahre) mit Hochdosis-Esomeprazol plus Azetylsalizylsäure ein zusammengesetzter Endpunkt aus Gesamtüberleben, Progression in hochgradige Dysplasien oder in ein Adenokarzinom des Ösophagus signifikant positiv beeinflusst werden. Schwerwiegende Nebenwirkungen waren in dieser Studie selten. Die prophylaktischen Wirkungen der hier getesteten Kombination sollten durch große populationsbasierte Studien bestätigt sein, bevor Empfehlungen gegeben werden können. Bitte Artikel abonnieren==> 

Alle Artikel zum Schlagwort: Acetylsalicylsäure,

Azetylsalizylsäure und Esomeprazol zur Karzinomprophylaxe beim Barrett-Ösophagus 2018, 52, 63
Leserbrief – COMPASS-Studie: ASS plus direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) bei stabiler Koronarer Herzkrankheit? 2018, 52, 32
Leserbrief – Nochmals: Geographische Unterschiede bei Studienergebnissen. Die PLATO-Studie 2018, 52, 24
Thromboembolie-Prophylaxe nach Hüft- oder Kniegelenkersatz – ASS versus Rivaroxaban 2018, 52, 21
Frühe „Deeskalation“ der dualen Plättchenhemmung nach Akutem Koronarsyndrom? 2018, 52, 01
Nochmals antikoagulatorische Tripel-Therapie: RE-DUAL-PCI-Studie – eine vergebene Chance 2017, 51, 94
Geographische Unterschiede bei Studienergebnissen im Zeitalter der globalisierten klinischen Forschung 2017, 51, 61
Hohes Blutungsrisiko unter ASS bei alten Patienten 2017, 51, 54
Koronarinterventionen bei Patienten mit Vorhofflimmern: Die Tripel-Therapie mit Antikoagulanzien im Wandel 2017, 51, 17
Ticagrelor versus ASS bei akutem Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke 2016, 50, 42
Duale Hemmung der Thrombozytenaggregation nach Myokardinfarkt – auf Dauer? 2015, 49, 84
Hohe Dosen Ibuprofen erhöhen kardiovaskuläre Risiken 2015, 49, 40
Leserbrief: Vorhofflimmern: ASS ist keine Alternative zu oralen Antikoagulanzien bei hochbetagten Menschen mit Sturzgefahr 2015, 49, 23
Prophylaxe von Schlaganfällen bei Frauen: Synopsis von Empfehlungen der American Heart/Stroke Associations 2014, 48, 69
Neues zu Dauer und Intensität der dualen Plättchenhemmung nach Implantation koronarer Stents 2014, 48, 61b
Die Therapie der Perikarditis 2013, 47, 81
Clopidogrel kombiniert mit ASS bei transitorischer ischämischer Attacke (TIA) oder leichtem Schlaganfall 2013, 47, 57
Clopidogrel kombiniert mit ASS bei transitorischer ischämischer Attacke (TIA) oder leichtem Schlaganfall 2013, 47, 57
Gerinnungshemmung nach Anlage eines koronaren Stents bei bestehender oraler Antikoagulation: ASS danach überflüssig? 2013, 47, 36
Zum Blutungsrisiko unter Azetylsalizylsäure 2012, 46, 52b
Azetylsalizylsäure (ASS) zur Rezidivprophylaxe nach tiefer Beinvenenthrombose 2012, 46, 43b

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Langzeiteinnahme von Protonenpumpenhemmern: erhöhtes Risiko für Demenz und chronische Niereninsuffizienz?

Zusammenfassung: Eine große, auf AOK-Daten basierende pharmakoepidemiologische Kohortenstudie aus Deutschland ergab, dass die Dauereinnahme von Protonenpumpenhemmern (PPI) bei älteren Patienten mit erhöhter Inzidenz von Demenz assoziiert ist. Daneben wurden auch Depression, Schlaganfall, Diabetes und Polypharmakotherapie als Risikofaktor für Demenz identifiziert. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

Schlagworte zum Artikel

Demenz, Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol, Esomeprazol, Rabeprazol, Protonenpumpenhemmer, Protonenpumpen-Hemmer, AgeCoDe-Studie Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol, Esomeprazol, Rabeprazol, Protonenpumpenhemmer, Protonenpumpen-Hemmer, Niereninsuffizienz, Interstitielle Nephritis, Nebenwirkungen, Nebenwirkungen,

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Ursachen und Behandlung der akuten und chronischen Reisediarrhö 2015, 49, 33

Langzeittherapie mit Protonenpumpen-Hemmern erhöht das Risiko für Schenkelhalsfrakturen bei älteren Frauen 2012, 46, 30a

Interaktionen von Protonenpumpen-Hemmern und Clopidogrel – was tun? 2009, 43, 73

Protonenpumpen-Hemmer (Omeprazol, Rabeprazol) plus Clopidogrel nach Akutem Koronarsyndrom – eine prognostisch ungünstige Kombination 2009, 43, 26

Hypomagnesiämie, Hypokalziämie und Hypokaliämie infolge Langzeitmedikation mit Omeprazol 2008, 42, 89

Leserbrief 2008, 42, 80b

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Ursachen und Behandlung der akuten und chronischen Reisediarrhö

Fazit für die Praxis: Die wichtigste therapeutische Maßnahme bei infektiöser Diarrhö – unabhängig von der Ursache – ist die Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution. Bei Reiserückkehrern mit chronischer Diarrhö, bei denen Stuhluntersuchungen die Ursache nicht klären, sollte eine umfangreiche Diagnostik unter Einschluss endoskopischer Verfahren erfolgen. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Ursachen und Behandlung der akuten und chronischen Reisediarrhö 2015, 49, 33

Durchfälle bei Reisenden und Reiserückkehrern: Prophylaxe und Therapie 2006, 40, 73

Rifaximin zur Prophylaxe von Reisediarrhö in Mexiko 2005, 39, 75

Schlagworte zum Artikel

Antibiotika, Balantidium coli, Bismutsubsalizylat, Wismutsubsalicylat, Campylobacter, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Clostridium difficile, Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö, CMV, Cryptosporidien, Cyclospora cayetanensis, Diarrhö, Diarrhö, Durchfall, Dysenterie, E. coli, EAEC, Entamoeba histolytica, Enteroaggregative E. coli, Enterokolitis, Enteritis, Enterotoxigene E. coli, ETEC, Giardia lamblia, HIV-Infektion, Isospora belli, Kolitis, Loperamid, M. Whipple, Malaria, Mikrosporidien, Norovirus, Ofloxacin, Omeprazol, Pantoprazol, Probiotika, Protonenpumpenhemmer, Protonenpumpen-Hemmer, Rehydratationslösung, Reiseapotheke, Reisediarrhö, Reizdarmsyndrom, Rifaximin, Salmonellen, Schistosomiasis, Bilharziose, Shigellen, Strongyloides, Tropheryma whipplei, Tropische Sprue, Vibrio cholerae, Zytomegalie-Virus, CDAD, Pseudomembranöse Kolitis,

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*Tramadol, Nebenwirkung Hypoglykämie und Hyponatriämie *Hypoglykämie, Nebenwirkung von Tramadol *Hyponatriämie, Nebenwirkung von Tramadol *Inadäquate ADH-Sekretion, Nebenwirkung von Tramadol *SIAD, Nebenwirkung von Tramadol *Schwartz-Bartter-Syndrom, Nebenwirkung von Tramadol *Nebenwirkungen, Nebenwirkung von Tramadol Hypoglykämie und Hyponatriämie *UAW, Nebenwirkung von Tramadol Hypoglykämie und Hyponatriämie *Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, Nebenwirkung von Tramadol Hypoglykämie und Hyponatriämie

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Im Oktober ist der Arzneiverordnungs-Report 2004 erschienen (1), der den Arzneimittelmarkt und das Verordnungsverhalten der Vertragsärzte der gesetzlichen Krankenversicherungen im Jahr 2003 zeigt und analysiert. Mit 749 Mio. Verordnungen wurde ein Arzneimittelumsatz von 24,1 Mrd. EUR erzeugt. Das ist erneut ein Anstieg gegenüber dem Vorjahr von etwa 6%, obwohl mehr Generika verordnet wurden und umstrittene Arzneimittel eine immer geringere Rolle spielen. Der Zuwachs kommt durch ein Umsatzplus von 14,2% bei den Spezialpräparaten und von etwa 20% bei den Analogpräparaten zu Stande. Spezialpräparate sind meist teuer und werden für besondere Therapieverfahren zunächst in Kliniken eingesetzt und von dort in die Ambulanz empfohlen (Transplantationsmedizin, Onkologie, AIDS-Therapie, Reproduktionsmedizin). Analogpräparate sind patentfähige Molekülvarianten meist ohne zusätzlichen Nutzen, die am Ende des Patentschutzes der Muttersubstanz auf den Markt gebracht werden. Im Folgenden wollen wir kurz die Arzneimittel vorstellen bzw. ins Gedächtnis rufen, die 2003 neu auf den Markt gekommen sind und werden sehen, dass es sich dabei meist um Spezial- oder Analogpräparate handelt.

Neue Medikamente 2003 (Tab. 1): Adalimumab (Humira^®) ist ein neuartiger Antagonist des Tumor-Nekrose-Faktors alpha (TNF), der dem humanen Immunglobulin (IgG1) völlig entspricht und der in speziellen Situationen zur Behandlung der Rheumatoiden Arthritis zugelassen ist. Er hat eine im Vergleich zu Etanercept (Enbrel^®) und Infliximab (Remicade^®) deutlich verlängerte Halbwertszeit von 15-19 Tagen und muss daher nur alle 14 Tage injiziert werden. Trotzdem sind die Tagestherapiekosten höher als bei den beiden Vergleichssubstanzen. Einen Wirksamkeitsunterschied scheint es nicht zu geben. Die Substanzen sind aber nicht vergleichend getestet worden. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) sind bei allen: Aktivierung von Tuberkulose, Sepsis, Lymphome. Deswegen gilt für die ganze Gruppe der TNF-Antagonisten, was wir schon für Etanercept gesagt haben (2): Sie sollten als Basistherapeutikum nur bei unzureichender Wirkung von Methotrexat eingesetzt werden und nur im Rahmen von prospektiven Studien oder Registern.

Adefovirdipivoxil (Hepsera^®) steht seit 2003 als drittes Medikament neben Interferon alfa und Lamivudin (Epivir^®, Zeffix^®; 3) zur Behandlung der Hepatitis B zur Verfügung. Es ist als Nukleosidanalogon nephrotoxisch und wurde daher – in höherer Dosierung – als HIV-Therapeutikum nicht weiter getestet. Zur Behandlung der Hepatitis B kommt es bei Lamivudin-Resistenz in Frage, denn Adefovir-Resistenz gibt es (noch) nicht. Die Kosten sind fünfmal höher als die von Lamivudin. Langzeitergebnisse zu Viruseradikation sowie Zirrhose- und Karzinomhäufigkeit fehlen. Das Präparat ist aber für einen kleinen Patientenkreis in der Hand des Spezialisten eine Bereicherung.

Aprepitant (Emend^®) ist ein Arzneimittel mit neuartigem Wirkprinzip (Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist). Es ist zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen, akut oder verzögert eintretend, bei hoch-emetogener Chemotherapie mit Cisplatin zugelassen. Aprepitant blockiert nach Bindung an Neurokinin-1-Rezeptoren die Wirkung des Neuropeptids (Neurotransmitters) Substanz P, die an der neuronalen Steuerung zahlreicher physiologischer Vorgänge, u.a. in Nerven und im Gehirn, beteiligt ist. Ihr wird in der Pathophysiologie des verzögert einsetzenden Erbrechens eine große Rolle zugeschrieben. In randomisierten klinischen Studien (meistens Vergleich 5-HT₃-Rezeptor-Antagonist plus Dexamethason mit/ohne Aprepitant) konnte die antiemetische Wirksamkeit von Aprepitant vor allem beim verzögert einsetzenden Erbrechen nachgewiesen werden (5). Alleine oder in Kombination mit Dexamethason ist Aprepitant bei akutem Erbrechen deutlich weniger wirksam als die 5-HT₃-Rezeptor-Antagonisten. Randomisierte klinische Studien, in denen die Wirksamkeit von Aprepitant mit der Standardtherapie des verzögerten Erbrechens (Dexamethason plus Metoclopramid oder Dexamethason plus 5-HT₃-Rezeptor-Antagonist) verglichen wurden, liegen bisher nicht vor. Die Kombinationstherapie des Cisplatin-induzierten Erbrechens mit 5-HT₃-Rezeptor-Antagonist (Tag 1), Dexamethason (Tage 1-4) und Aprepitant (Tage 1-3) wird durch Aprepitant um etwa 86 EUR/Chemotherapie-Zyklus verteuert. Die Indikation der neuen Substanz Aprepitant muss deshalb vor Verordnung streng geprüft werden. Aus der hepatischen Metabolisierung von Aprepitant (vorwiegend über CYP3A4) resultiert eine Vielzahl klinisch bedeutsamer Wechselwirkungen (siehe Fachinformation). Insgesamt ist Aprepitant eine interessante, wenn auch teure Bereicherung in der supportiven Therapie bei hoch-emetogenen, Cisplatin-haltigen Chemotherapie-Schemata.

Dutasterid (Avodart^®) ist als Analogpräparat zu Finasterid (Propecia^®, Proscar^®) anzusehen. Finasterid hemmt die 5-alpha-Reduktase Typ 2, während Dutasterid zusätzlich das Isoenzym Typ 1 hemmt. Dadurch wird die Reduktion von Testosteron zu Dihydrotestosteron in der Prostata und in anderen Organen stark reduziert. Das Prostata-Volumen nimmt ab. Über Finasterid haben wir mehrfach berichtet (6). Dutasterid wurde nicht gegen Finasterid getestet, sondern gegen Plazebo. Die Ergebnisse mit 0,5 mg Dutasterid sind offenbar ganz ähnlich wie mit Finasterid. Dutasterid ist allerdings etwas billiger und hat sich daher zur Behandlung der stark hypertrophierten Prostata rasch durchgesetzt.

Emtricitabin (Emtriva^®) ist ein Analogpräparat aus der Gruppe der Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren für die HIV-Therapie. Es unterscheidet sich von den gängigen Substanzen Lamivudin, Tenofovir (Viread^®) und Didanosin (Videx^®) nur wenig, auch nicht im Preis.

Über die einführungsrelevanten Studien von Enfuvirtid (Fuzeon^®) haben wir eingehend berichtet (7). Es handelt sich um einen sogenannten Fusionsinhibitor, der bei HIV-infizierten Patienten mit „Multidrug resistance” eingesetzt werden kann. Die Häufigkeit resistenter Viren nimmt zu. Enfuvirtid ist daher eine sehr erwünschte Innovation, deren Preis vom Hersteller allerdings so hoch kalkuliert ist, dass sie nicht überall eingesetzt werden kann, wo sie gebraucht wird.

Escitalopram (Cipralex^®) ist das aktive, linksdrehende Enantiomer des seit Jahren verkauften Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmers und Antidepressivums Citalopram (z.B. Cipramil^®). Hier wird ein häufig erfolgreicher Trick erneut angewandt, nämlich das aktive Enantiomer auf den Markt zu bringen, wenn der Patentschutz der razemischen Muttersubstanz ausläuft, z.B. Nexium^® für Antra^® (vgl. 8). Beide Substanzen sind nach der Meinung sorgfältiger Analysten therapeutisch gleichwertig (9). Die Tagesdosis von Citalopram als Generikum kostet etwa 0,90 EUR, die Tagesdosis von Cipralex^® 1,28 EUR. Wir wundern uns, dass Cipralex^® trotzdem in Deutschland 27000mal zu Lasten der gesetzlichen Krankenkassen verordnet worden ist.

Laronidase (Aldurazyme^®) ist ein Enzymersatz zur Therapie der Mukopolysaccharid-Speicherkrankheit (Hurler-Syndrom, Ullrich-Scheie-Syndrom). Jahrestherapiekosten 185000-600000 EUR. Miglustat (Zavesca^®) hemmt ein Enzym, das den Substratanfall beim M. Gaucher vermindert. Jahrestherapiekosten 117000 EUR. Die Preise dieser Substanzen werfen spezielle ethische Probleme auf, deren Betrachtung den Rahmen dieser Übersicht sprengt.

Norelgestromin ist ein neuartiges Gestagen, das zusammen mit Ethinylestradiol erstmals eine hormonale Kontrazeption mit Hilfe eines Pflasters möglich macht (Evra^®). Diese Methode ist zwar sicher, aber nicht sicherer als die Kontrazeption durch Tabletteneinnahme. Auch die UAW dürften ähnlich sein. Norelgestromin ist der aktive Metabolit von Norgestimat, das als Gestagenkomponente z.B. in dem hormonalen Kontrazeptivum Cilest^® enthalten ist. Langzeitbeobachtungen fehlen. Ein vermindertes Thromboembolie-Risiko ist unwahrscheinlich (15). Ethinylestradiol ist chemisch sehr stabil, wird kaum abgebaut und führt daher zu Umweltbelastungen. Die Kosten von Evra^® sind fast doppelt so hoch wie die einer niedrig dosierten oralen Kontrazeption, z.B. Leios^®.

Pegfilgrastim (Neulasta^®) ist ein kovalentes Konjugat des rekombinanten humanen Granulozyten-Kolonien stimulierenden Faktors (G-CSF) mit hochmolekularem Polyethylenglykol (PEG). Durch die „Pegylierung” wird die Halbwertszeit verzehnfacht im Vergleich zum Filgrastim (Neupogen^®). Pegfilgrastim wird daher bei Chemotherapie-Schemata mit zeitlich begrenzter Dauer der Neutropenie nur einmal als s.c. Injektion ca. 24 Stunden nach der zytotoxischen Chemotherapie angewendet. In einer randomisierten, doppeltblinden kontrollierten klinischen Studie bei Patientinnen mit Hochrisiko-Mammakarzinom, die zum Teil mit Zytostatika vorbehandelt waren, war eine einmalige Injektion von Pegfilgrastim 100 µg/kg pro Chemotherapiezyklus bei vergleichbarem Nebenwirkungsprofil ebenso wirksam (primärer Endpunkt: Dauer der schweren Neutropenie Grad 4) wie Filgrastim (tägliche Injektionen von 5 µg/kg/d). Überzeugende Ergebnisse, dass Pegfilgrastim signifikant seltener mit febriler Neutropenie assoziiert ist als Filgastrim, liegen bisher nicht vor. Auch ein Vergleich der Therapiekosten von Pegfilgrastim und Filgrastim ist anhand der bisher durchgeführten klinischen Studien nicht sicher möglich, da Filgrastim in diesen Studien länger als klinisch notwendig (für 12-14 Tage oder bis zu einem Anstieg der absoluten Neutrophilenzahlen ≥ 10 x 10⁹/l) verabreicht wurde. Die Kosten der einmaligen Gabe von Pegfilgrastim (1524 EUR) entsprechen etwa den Kosten für zehn Dosen Filgrastim 300 µg. Ob durch Pegfilgrastim eine Kostenreduktion erreicht werden kann, hängt somit von dem Ausmaß der Myelosuppression der Chemotherapie und den benötigten Filgrastim-Dosen ab. Aufgrund der vereinfachten Therapie und dem weitgehenden Ausschluss von Dosierungsfehlern ist das langwirkende Pegfilgrastim als Fortschritt in der Behandlung Zytostatika-bedingter Neutropenien bei bestimmten Chemotherapie-Schemata anzusehen. Zur Indikationsproblematik vgl. (10). Aufgrund unzureichender Daten wird Filgrastim bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Pegvisomant (Somavert^®), ein neuer Wachstumshormon-Rezeptor-Antagonist, korrigiert die erhöhten Plasmakonzentrationen von IGF I (dem eigentlichen Wachstumsfaktor) bei Akromegalie mit großer Zuverlässigkeit. In der Therapie ist Somavert aber zunächst, z.B. wegen des ungeklärten Einflusses auf die Größe des Hypophysentumors, nur ein Reservemedikament hinter Operation, Bestrahlung der Hypophyse und Somatostatin-Analoga (11).

Tadalafil (Cialis^®) und Vardenafil (Levitra^®) wurden zu Sildenafil (Viagra^®) als zwei weitere Phosphodiesterase-5-Hemmer zur Behandlung der erektilen Dysfunktion eingeführt. Sie unterscheiden sich nicht im Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil und in auffälliger Weise auch nicht im Preis pro Dosis. Sie unterscheiden sich im Wirkungsablauf. Die Wirkung von Tadalafil tritt erst nach vier Stunden ein, hält aber 36 Stunden an. Das ist kein Vorteil, wenn man die möglichen Nebenwirkungen bedenkt (z.B. Blutdruckabfall, Priapismus u.s.w.). Vardenafil entspricht dem Sildenafil.

Teriparatid (Forsteo^®) ist ein synthetisches Fragment des humanen Parathormons (PTH) mit den N-terminalen Aminosäuren 1-34. PTH hat bei intermittierender s.c. Gabe – als intaktes PTH (1-84) oder als PTH-Fragment (1-34) – osteoanabole Effekte, besonders am trabekulären Knochen. In einer Studie fand sich im Vergleich zu Plazebo eine deutliche Reduktion neuer WK-Frakturen. Hinsichtlich nicht-vertebraler Frakturen war der Effekt von PTH geringer. In zwei kürzlich veröffentlichten Studien zeigte sich, dass die Kombination von PTH mit dem Bisphosphonat und Knochenresorptions-Hemmer Alendronat keinen zusätzlichen Effekt auf die Knochendichte gegenüber PTH alleine hat. In der Tier-Toxikologie sind bei Ratten Osteosarkome aufgefallen. Die Herstellerfirma hat die klinischen Studien abgebrochen. Die Anwendungsdauer ist auf 18 Monate begrenzt. Ein weiterer Nachteil ist der sehr hohe Preis. Als ultima ratio kann aber PTH bei einigen Patienten angezeigt sein (12).

Auch bei Valdecoxib (Bextra^®), dem vierten Vertreter der selektiven COX-2-Inhibitoren, stehen wie bei Rofecoxib den Wirkungen ernste UAW gegenüber. In zwei randomisierten plazebokontrollierten Studien wurden nach koronaren Bypass-Operationen unter Valdecoxib dreimal mehr kardiovaskuläre Komplikationen beobachtet (16). Darüberhinaus fielen in Post-marketing-Beobachtungen andere schwere UAW auf (Angioödem, anaphylaktischer Schock), die ebenso wie die kardiovaskulären jetzt in der Fachinformation aufgeführt sind. Die EMEA will nach der Marktrücknahme von Vioxx^® jetzt alle Coxibe erneut auf ihre kardiovaskuläre Sicherheit überprüfen. Bis dahin sollten sie bei Patienten mit Arteriosklerose nicht verordnet werden, sondern nur bei jüngeren Menschen mit Unverträglichkeit für andere nicht-steroidale Antiphlogistika. Über die auch im Jahr 2003 anhaltend häufigen Verordnungen kann man sich allein angesichts des vergleichsweise hohen Preises auch im Nachhinein nur wundern.

Dibotermin alfa (Inductos^®) ist ein Knochen-Wachstumsfaktor, der nach Bindung an Oberflächenrezeptoren von Mesenchymzellen die Neubildung von Knochen induziert. Er wurde zur Unterstützung der Heilung offener Tibiafrakturen zugelassen. Er wird während der Operation in einer Matrix direkt auf die Frakturlinie aufgebracht. In einer Einfachblindstudie an 450 Patienten fanden sich eine verkürzte Heilungsdauer der Frakturen und seltener Sekundärinfektionen. Bei geblindeter, radiographischer Beurteilung der Heilungsdauer ergab sich aber kein überzeugender Unterschied. Vor dem Einsatz von Dibotermin alfa in der traumatologischen Routine müssen wohl weitere Studien abgewartet werden.

Verordnung neuer Medikamente im Jahr 2003: Valdecoxib ist das im Jahre 2003 zugelassenene Medikament, das mit 430000 Verordnungen und einem Umsatz von 18,2 Mio. EUR wirtschaftlich am erfolgreichsten war. Cipralex (273000 Verordnungen) und Avodart (232000 Verordnungen) machten ebenfalls schon im ersten Jahr hohe Umsätze, nämlich 2,3 bzw. 2,9 Mio. EUR. Bei allen dreien handelt es sich um Analogpräparate, für die es preiswerte Alternativen gegeben hätte. Auch auf der Liste der umsatzstärksten Neuzulassungen der letzten zehn Jahre finden sich überwiegend Analogpräparate (s. Tab. 2), die ganz überwiegend ohne therapeutischen Nachteil hätten ausgetauscht werden könnten. So wurde im Jahre 2003 Simvastatin als Generikum verfügbar. Das hätte sich wie ein Erdrutsch auf die Verordnungshäufigkeit der übrigen Statine auswirken können. Er ist jedoch ausgeblieben. Atorvastatin hatte dagegen 2003 weltweit einen Umsatzzuwachs von 14% auf 10,3 Mrd. US $.

Die neu auf den Markt gekommenen und „erfolgreichen” Arzneimittel sind überwiegend Analogpräparate (Tab. 2). Sie entwickelten sich mit einer Steigerung des Umsatzes von 21,5% stärker als der übrige Markt (plus 6%; 1). Würden Ärzte (und Partienten) nicht pharmakoökonomisch unsinnige Neueinführungen einsetzen, sondern die in Wissenschaft und Erfahrung bewährten „Muttersubstanzen”, hätten 2 Mrd. EUR eingespart werden können. Das Marketing der Firmen ist offenbar erfolgreich und darf daher auch teuer sein. Wichtige Informationsträger sind die Pharmareferenten, die Information, Werbung und anderes in die Praxen bringen, um das Verordnungsverhalten zu beeinflussen. Allein die Referenten von Pfizer, MSD und AstraZeneca machten während des Jahres 2003 insgesamt 25 Mio. Besuche. Dabei wurde sicher nicht nur über die Analogpräparate gesprochen. Die Besuche kosteten 2 Mrd. EUR (13) und dürften sich gelohnt haben. Vielleicht würde dem Aberglauben an neue Substanzen entgegengewirkt, wäre auf den Packungen – wie von vielen oft gefordert und in Großbritannien üblich – ein Warnhinweis gedruckt, der daran erinnert, dass über die UAW und damit das Preis/Leistungs-Verhältnis neuer Substanzen noch wenig bekannt ist.

Folgende Substanzen sind im Jahre 2003 als Generika neu auf den Markt gekommen: Lovastatin, Simvastatin, Cefixim, Gabapentin, Fluconazol, Moxonidin und Opipramol. 54% aller Verordnungen im Jahre 2003 betrafen Generika; das sind 2% mehr als im Vorjahr. Der Umsatz auf dem Generikamarkt ist allerdings seit 1993 nicht gewachsen, sondern hat von 32% auf 30% abgenommen. Die Teuerung fand bei den neuen Arzneimitteln statt. Durch die Verordnung von Generika sind im Jahre 2003 3,4 Mrd. EUR eingespart worden. Das Einsparvolumen hätte noch wesentlich größer sein können, wäre das jeweils preiswerteste Generikum verordnet worden. In manchen Praxen wird Software eingesetzt, die von Herstellern der Generika kostenlos zu Verfügung gestellt wird. Die Programme sind manipuliert: Für den Ausdruck der Rezepte wird das Präparat der eigenen Firma als erstes empfohlen. Die Kassenärztliche Bundesvereinigung will sich nach den Worten des 2. Vorsitzenden, Dr. L.R. Hansen, mit Priorität diesem Übel widmen (13).

Entwicklungen im Jahre 2004: Verschiedene Krankenkassen haben über die Auswirkungen des GKV -Modernisierungsgesetzes (GMG) auf die Verordnungen von Arzneimitteln berichtet. Die Barmer Ersatzkasse veranstaltete im Dezember 2004 ein Symposion zu diesem Thema (13). Folgende Punkte wurden herausgestellt: Die Verordnung nicht-rezeptpflichtiger Arzneimittel ist um 67% zurückgegangen (Packungen und Tagesdosierungen) seitdem sie – bis auf Ausnahmen – nicht mehr erstattungsfähig sind. Die Verordnung rezeptpflichtiger Packungen ist um 3,5% zurückgegangen, die der Tagesdosierungen hat um 3,6% zugenommen. Es werden also größere Packungen verordnet. Eine Substitution rezeptfreier Arzneimittel durch verordnungspflichtige und damit erstattungsfähige hat es nicht in nennenswertem Ausmaß gegeben. So hat sich z.B. zwar Dutasterid, wie oben gezeigt, stark entwickelt, aber nicht in demselben Ausmaß wie pflanzliche Prostatamittel nicht mehr verordnet werden können. Das Verordnungsverhalten ist also rationaler gewesen als manche Auguren befürchtet hatten. Eine Ausnahme sind die Antiallergika. Für die Molekülvarianten Desloratadin und Levocetirizin wurden 2,8 Mio. EUR ausgegeben, obwohl Loratadin und Cetirizin als Generika für die Hälfte des Preises zur Verfügung stehen (14). Auch die Coxibe hatten im Jahre 2004 bis zur Marktrücknahme von Vioxx noch einen erheblichen Umsatzzuwachs, der der Effektivität des Marketings und der kritiklosen Gutgläubigkeit vieler Ärzte zuzuschreiben ist. Denn zumindest die unabhängigen Arzneimittelzeitungen in aller Welt hatten seit der Einführung dieser Präparate darauf hingewiesen, dass diese sich von anderen nicht-steroidalen Antiphlogistika insgesamt und im Wesentlichen durch einen viel höheren Preis unterschieden, und dass daher der kometenhafte Aufstieg nicht nachvollziehbar sei. Auch bei Protonenpumpen-Hemmern und bei Statinen hat sich im Jahre 2004 trotz aller Information die Werbung durchgesetzt und den endgültigen Übergang von den Originalpräparaten zu Generika verhindert. Die Millionenbeträge könnten an anderer Stelle sinnvoller ausgegeben werden. Vor diesem Hintergrund ist es nicht verwunderlich, dass z.B. auf dem schon genannten Symposion der Barmer Ersatzkasse (13) die Wirksamkeit von Steuerungsinstrumenten diskutiert wurde, nämlich:

· Festbetragsregelungen,

· Preiskorrekturen, die an vergleichende Bewertung des Nutzens gebunden sind,

· wirtschaftliche Arzneimittelversorgung bei Hausarztmodellen und anderen integrierten Versorgungen,

· intensivere Wirtschaftlichkeitsprüfungen in den Praxen,

· Verbot manipulierender Praxissoftware.

Literatur

1. Schwabe, U., und Paffrath, D.: Arzneiverordnungs-Report 2004. Springer, Berlin, Heidelberg, New York.
2. AMB 2004, 38, 51.
3. AMB 2001, 35, 41.
4. AMB 1999, 33, 71a.
5. de Witt, R., et al.: J. Clin. Oncol. 2003, 21, 4105.
6. AMB 1998, 32, 23a; 1999, 33, 72b; 2003, 37, 66.
7. AMB 2004, 38, 9.
8. AMB 2003, 37, 1.
9. Dyer, O.: Brit. Med. J. 2003, 326, 1004.
10. AMB 1999, 33, 46.
11. AMB 2002, 36, 13a.
12. AMB 2004, 38, 33.
13. Glaeske, G.: Evidenz und Effizienz in der Arzneimitteltherapie. Barmer Ersatzkasse, Symposion 2004.
14. AMB 2004, 38, 63b.
15. AMB 2003, 37, 84.
16. Ray, W.A., et al.: N. Engl. J. Med. 2004, 351, 2767.

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Anfang der 90er Jahre wurde in den Nebenschilddrüsen ein die Konzentration des extrazellulären ionisierten Kalziums ständig registrierender Rezeptor (Kalzium-Sensor) entdeckt (1), der die Parathormon(PTH)-Sekretion steuert. Bald darauf wurden Substanzen synthetisiert, die an diesem Kalzium-Sensor angreifen und die durch Kalzium regulierte Sekretion von PTH bremsen (sog. Kalzimimetika), d.h., die Zellen der Nebenschilddrüsen werden durch diese Substanzen sensitiver für den inhibitorischen Effekt von Kalzium. Bei Patienten mit primärem HPT können durch orale Gabe des Kalzimimetikums Cinacalcet die PTH-Sekretion und das Serum-Kalzium gesenkt werden (2). Auch bei sHPT infolge Niereninsuffizienz sind Kalzimimetika wirksam (3): sie senken nicht nur das PTH, sondern auch Phosphat und Kalzium im Serum und damit das Kalzium x Phosphat-Produkt.

Block et al. (4) berichteten kürzlich über zwei große, identische, multizentrische (USA, Europa, Australien) Studien an insgesamt 741 Hämodialyse-Patienten mit unbefriedigend zu behandelndem sHPT, die doppeltblind Cinacalcet oder Plazebo insgesamt insgesamt 26 Wochen lang erhielten. Die ersten 12 Wochen dienten der Dosisfindung (Steigerung von 30 bis auf 180 mg Cinacalcet oder Plazebo einmal täglich), während in den folgenden 14 Wochen die Effizienz der Therapie mit der erreichten Dosis getestet wurde. Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz der Patienten, die in der 14 Wochen-Periode eine als Therapierfolg geltende Plasmakonzentration des intakten PTH < 251 pg/ml erreichten. In der Phase der Dosisfindung (die doppeltblind eigentlich nicht möglich ist) wurde die Dosis von Cinacalcet alle 4 Wochen um einen Schritt erhöht, wenn das intakte Plasma-PTH noch > 200 pg/ml und das Serum-Kalzium nicht < 7,8 mg/dl war. Die Patienten durften weiter mit Phosphatbindern behandelt werden sowie mit Vitamin-D-Sterolen innerhalb festgesetzter Grenzen.

Die Ausgangswerte von intaktem PTH, Kalzium, Phosphat und Kalzium x Phosphat-Produkt sind in Tab. 1 wiedergegeben. Die Werte waren in beiden Gruppen zu Beginn gleich. Wie dargestellt, fielen in der 14-Wochen-Periode PTH, Kalzium, Phosphat und das Kalzium x Phosphat-Produkt unter Cinacalcet im Vergleich mit Plazebo ab (jeweils p = < 0,001), PTH deutlich um 38%. Die Knochen-spezifische Phosphatase als Marker des Knochenstoffwechsels fiel unter Verum von 23,3 auf 15,6 ng/ml, unter Plazebo von 24,2 auf 22,6 ng/ml (Gruppen-Differenz: p < 0,001). In der Verum-Gruppe erreichten 35% der Patienten den primären Endpunkt (Senkung des intakten PTH auf < 250 pg/ml), unter Plazebo 5%. Die Darstellung der Ergebnisse ist etwas verwirrend, da sowohl Gesamt-PTH als auch (bei den Patienten aus den USA) intaktes PTH gemessen wurde und nicht immer klar erkennbar ist, welcher Parameter gemeint ist. Angeblich unterschieden sich die durchschnittlichen Dosen der verwendeten Phosphatbinder und Vitamin-D-Sterole nicht signifikant in den beiden Gruppen, so daß die Veränderungen dem Cinacalcet zugeschrieben werden müssen. Als wichtigste UAW traten unter Cinacalcet signifikant häufiger als unter Plazebo Übelkeit und Erbrechen auf. Bei 5% unter Verum und bei 1% unter Plazebo traten Hypokalziämien auf, die mit Kalzium-haltigen Phosphatbindern und/oder erhöhten Dosen von Vitamin-D-Sterolen behandelt wurden.

Fazit: Die Ergebnisse sprechen dafür, daß Kalzimimetika grundsätzlich für die Behandlung des sHPT bei Dialysepatienten und deren Folgen geeignet sind, doch fehlen bisher Studien mit harten klinischen Endpunkten wie Knochenhistologie, Knochenmasse, Weichteilverkalkungen, kardiovaskuläre Komplikationen, „Lebensqualität” und Letalität. Auch der Preis dieser neuen Medikamente wird darüber entscheiden, ob sie in die Behandlung der ohnehin schon sehr teuren Nierenersatztherapie in größerem Umfang Eingang finden werden (5). Cinacalcet wird in diesem Jahr unter dem Handelsnamen Mimpara^® erhältlich sein.

Literatur

1. Brown, E.M., et al.: Nature 1993, 366, 575.
2. Shoback, D.M., et al.: J. Clin. Endocrinol. 2003, 88, 5644.
3. Goodman, W.G., et al.: J. Am. Soc. Nephrol 2002, 13, 1017.
4. Block, G.A.: N. Engl. J. Med. 2004, 350, 1516.
5. Curhan, G.: N. Engl. J. Med. 2004, 350, 1565 (Kommentar zu Lit. 4).

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Besonders interessant und aufschlußreich ist die Analyse der Verordnungspraxis 2001 von Präparaten, die erst im Jahre 2000 auf den Markt gekommen sind. Man sollte erwarten, daß sich überwiegend die Arzneimittel durchsetzen, die einen echten therapeutischen Fortschritt darstellen. Wenn dies nicht so ist, müssen wir uns fragen: „Was führt dazu, daß nicht die effektivste Arzneimitteltherapie gewählt wird?“ und: „Warum wird zu wenig Wert gelegt auf den Quotienten Kosten pro Wirkung?“

In Tab. 1 sind die Arzneimittel aufgelistet, die im Jahre 2000 neu zugelassen und im Jahre 2001 mehr als 20000 mal verordnet worden sind. In der letzten Spalte findet sich eine Bewertung in vier verschiedene Kategorien, die der Arzneiverordnungs-Report seit Jahren praktiziert:

A = Innovative Struktur bzw. neuartiges Wirkprinzip mit therapeutischer Relevanz,

B = Verbesserung pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Eigenschaften bereits bekannter Wirkprinzipien,

C = Analogpräparate mit marginalen oder keinen Unterschieden zu bereits eingeführten Präparaten,

D = Nicht ausreichend gesichertes Wirkprinzip oder unklarer therapeutischer Stellenwert.

Diese Klassifizierung hat Tradition und hat sich bewährt. Ein anderer anschaulicher Versuch, bloße ”Neuerung” von ”therapeutischem Fortschritt” begrifflich abzugrenzen, stammt von der International Society of Drug Bulletins (ISDB), die im November 2001 eine „Erklärung über den therapeutischen Fortschritt beim Gebrauch von Medikamenten“ verabschiedet hat (2). Danach müssen vom therapeutischen Fortschritt abgegrenzt werden: Umsatzorientierte Neuerungen (me too!) und Neuerungen im Herstellungsprozeß (z.B. Gentechnologie). Der therapeutische Fortschritt ist demgegenüber (frei übersetzt) die Zunahme des Quotienten aus Wirkung und Anwendungs-Komfort (z.B. niedermolekulare Heparine) dividiert durch Nebenwirkungshäufigkeit und Preis.

Betrachtet man unter diesen Gesichtspunkten die in Tab. 1 aufgeführten Arzneimittel, stellt man fest, daß sich vor allem Analogpräparate, also am Umsatz orientierte Neuerungen, durchgesetzt haben (z.B. der Protonenpumpenhemmer Esomeprazol = Nexium). Einen tabellarischen Vergleich der Protonenpumpenhemmer haben wir im Mai 2001 gebracht (3) und dargestellt, daß ihre Wirkung in vergleichbaren Dosierungen identisch ist und somit der Preis über die Verordnung entscheiden kann. Omeprazol als Generikum ist das preisgünstigste Medikament, aber die umsatzorientierte Neuerung hat sich durchgesetzt.

Celecoxib (Celebrex) wurde 692300 mal verordnet und Rofecoxib (Vioxx) 1627300 mal! Das ist ein kometengleicher Aufstieg dieser Substanzen in der Beliebtheitsskala von Medikamenten, die zur Behandlung von Gelenkschmerzen eingesetzt werden. Dabei ist das Nebenwirkungsspektrum beider Präparate nicht ganz klar. Im Beobachtungszeitraum der Zulassungsstudien – er betrug nur sechs Monate – war die Zahl gastrointestinaler Blutungen zwar geringer als bei den zum Vergleich herangezogenen NSAID, im weiteren Verlauf der Nachbeobachtung, über den in den Studien nicht mehr berichtet wurde, verwischte sich allerdings diese Differenz (4). Bei den Patienten, die weiter Azetylsalizylsäure (ASS) zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse einnehmen mußten, war die Blutungshäufigkeit kaum geringer. Bei den Patienten, die keine ASS einnahmen, gab es aber mehr Schlaganfälle und Herzinfarkte. Darüber hinaus muß unter der Behandlung die Neigung zu Hypertonie und Herzinsuffizienz bedacht werden (5, 6). Warum werden trotzdem die Coxibe weltweit mit einem Milliarden-Umsatz verordnet?

Auch Insulin glargin (Lantus; 7) und die Glitazone (Rosiglitazon = Avandia; Pioglitazon = Actos; 8) wurden im Jahre 2000 neu zugelassen und von Anfang an sehr häufig verordnet, obwohl sie teurer sind als die zugelassenen Vergleichspräparate und ein bedenkliches Spektrum unerwünschter Wirkungen (UAW) haben. Beim Insulin glargin sind es Netzhautblutungen, die vermehrt beobachtet wurden (9). Bei Retinopathie sollte es daher nur bei zwingender Indikation verwandt werden. Besonders verwundert aber die Verordnungshäufigkeit der Glitazone. Sie senken zwar den Blutzucker (Surrogat-Parameter), aber wie sind sie klinisch zu bewerten, wenn nicht bekannt ist, ob auch die Komplikationen des Diabetes seltener auftreten und die UAW (Herzinsuffizienz, Ödeme) so schwerwiegend sind, daß sich manche Fachleute fragen, wie die Substanzen überhaupt zugelassen werden konnten. Auch wir hatten nach einer eingehenden Sichtung der Literatur von einer Verordnung außerhalb kontrollierter Studien dringend abgeraten, nicht nur aus Preisgründen (8, 10).

Von den 18 neuen Wirkstoffen des Jahres 2000, die im Jahre 2001 mehr als 20000 mal verordnet wurden, sind – wie die genannten Beispiele – elf in die Bewertungs-Gruppe C eingestuft worden, d.h. umsatzorientierte Neuerungen, kein therapeutischer Fortschritt. Würde hier kritischer verordnet, ergäbe sich nach den Berechnungen des Arzneiverordnungs-Reports ein Einsparpotential von 1,48 Milliarden EUR!

Demgegenüber gibt es dreimal eine klare A-Beurteilung (neuartiges Wirkprinzip mit therapeutischer Relevanz), nämlich für Etanercept (Enbrel), Levetiracetam (Keppra) und Trastuzumab (Herceptin). Etanercept ist ein Antagonist des Tumornekrosefaktors, der wie Infliximab in der Rheumatherapie eingesetzt werden kann. Levetiracetam ist ein Antiepileptikum mit neuem Wirkprinzip und Trastuzumab ein monoklonaler Antikörper zur Immuntherapie des metastasierten Mammakarzinoms. Es gibt also auch bemerkenswerten Fortschritt auf dem Arzneimittelmarkt, der sich durchsetzt. Aber die dafür geforderten Preise sind fast unerschwinglich. Sehr strenge Indikationsstellungen sind erforderlich und harte Diskussionen über die Preisgestaltung (14).

Auch der „Arzneimittelskandal“ um Cerivastatin (Lipobay/Zenas) schlägt sich im Report nieder. Cerivastatin war erst 1997 zugelassen worden. Myopathien und Rhabdomyolysen waren als Risiko der Therapie mit Statinen wohl bekannt. Cerivastatin schien sich von den Mitbewerbern aber durch günstige pharmakokinetische Daten auszuzeichnen. 2001 gab es bis zum August 107 Millionen verordnete Tagesdosen in Deutschland mit einem Umsatz von etwa 110 Millionen EUR. Dann wurde es wegen erhöhter Inzidenz von Myopathien in den USA weltweit vom Hersteller vom Markt genommen (11). Die Nachanalyse ergab ein erhöhtes Risiko bei hoher Dosierung (0,8 mg) und auch in Kombination mit Gemfibrozil sowie Clopidogrel. Der ”Skandal“ ist die logische Folge unseres Zulassungs-Systems, das Arzneimittel zu rasch auf den Markt läßt. Andererseits aber ist er ein ”Erfolg” des Spontanerfassungssystems von UAW, das zwar unzuverlässig ist, aber eine zentrale und – wie man sieht – wirksame Rolle spielen kann.

Bupropion (Zyban) ist im Jahr 2000 zur Raucherentwöhnung eingeführt worden und hat sich nicht durchgesetzt. Hier hatte es nicht nur Warnungen von Fachleuten gegeben (z.B. 12, 13), sondern auch eine laute Kampagne in den Medien mit Hinweisen auf die bedrohlichen UAW im Vergleich zur Nikotinersatz-Therapie. Mit wohlgesonnenen starken Partnern kann also Kritik auch etwas bewirken.

Im Jahre 2001 sind 33 Arzneistoffe in Deutschland neu in die Therapie eingeführt worden (s. Tab. 2). Fünfzehnmal wurde die Bewertung „A“ vergeben, nur neunmal die Bewertung „C“. Im Vergleich zum Vorjahr ist dieses Votum positiver. Wir werden sehen, ob dies auch zu rationaler und wirtschaftlicher Verordnung führt oder ob wieder die „Me-too“-Präparate, die Nachahmer-Päparate, einen hohen Anteil der Arzneimittel-Kosten verschlingen. Erste Anzeichen sprechen dafür. Von den sechs am häufigsten verordneten Arzneimitteln, die im Jahre 2001 zugelassen worden sind, hatten vier die Bewertung „C“.

Wie kommt es, daß die Mehrzahl der Ärzte und Apotheker offenbar evidenzbasierte Richtlinien und therapeutischen Fortschritt nicht zur Grundlage ihrer Entscheidungen macht? Weil sie dazu verführt werden, Neuerung für Fortschritt zu halten. So jedenfalls argumentiert die ISDB in ihrer „Deklaration zu Fortschritten in der medikamentösen Therapie“. Der Arzneiverordnungs-Report läßt erkennen, daß es viele Möglichkeiten zu einer effektiveren Therapie gibt.

Bei der Konzeption der Zulassungsstudien – meist von den Herstellern bezahlt – werden häufig die CONSORT-Qualitäts-Kriterien (15) nicht beachtet und dadurch Wirksamkeit und Bedeutung eines neuen Arzneimittels überzeichnet. So sind z.B. Art und Zahl der Test-Personen oft unzureichend; darüber hinaus wird häufig gegen Plazebo oder auf Äquipotenz und nicht auf Überlegenheit gegenüber einem bereits erprobten Therapieprinzip getestet; nicht selten werden im Sinne gewünschter Ergebnisse „geeignete“ Vergleichs-Dosierungen und Endpunkte gewählt u.s.w. Nicht alle Studienergebnisse werden veröffentlicht, sondern überwiegend die positiven.

Die europäische Arzneimittelbehörde (EMEA) ist nicht der Generaldirektion Gesundheit und Verbraucherschutz zugeordnet, sondern der Generaldirektion Wirtschaft. Das läßt erkennen, woher dort der Wind bläst. Das Profil der UAW von Arzneimitteln kann nach der immer kürzeren Erprobungsphase vor der Zulassung schlichtweg nicht bekannt sein. Es gibt auch keine Verpflichtung, neue Medikamente als solche zu kennzeichnen, damit auch die Patienten Bescheid wissen und sich an der Meldung von Nebenwirkungen beteiligen können. Ebenso gibt es für Behörden und Industrie keine Auflagen, nach der Zulassung die Häufigkeit von UAW systematisch zu erfassen und zu veröffentlichen. So wird es immer wieder zu überraschenden Rücknahmen der Zulassung kommen müssen.

Die Marketingstrategen der pharmazeutischen Industrie lassen keine Methode aus, die ihnen geeignet scheint, Ärzte und Patienten zu höheren Umsätzen ihrer Arzneimittel zu veranlassen. Die Organisatoren von Zulassungsstudien, oft Leiter universitärer Einrichtungen, werden – im kommerziellen Sinne erfolgreich – als Meinungsbildner eingesetzt. Hochglanzbroschüren werden unaufgefordert verteilt und verordnenden Ärzten Vorteile vermittelt. Auch die Medien sehen ihre Vorteile bei diesen Vorgängen, und im Bemühen, ihre Einnahmen durch Werbeanzeigen der Pharmaindustrie zu mehren, bleibt oft nicht ohne Einfluß auf die Meinung in den Redaktionen.

DER ARZNEIMITTELBRIEF will als unabhängiges Informationsblatt seine Leser auch im Neuen Jahr dabei unterstützen, effektive und dem echten therapeutischen Fortschritt verpflichtete Pharmakotherapie zu betreiben, indem er

· kritisch über neue Entwicklungen informiert,

· die Methoden aufzeigt, mit denen bewußt die Grenzen zwischen Information und Werbung verwischt werden,

· gegen die Verführungskünste der Umsatzstrategen immunisiert,

· die Aufmerksamkeit schärft, UAW alter und neuer Arzneimittel zu erkennen und zu melden,

· die Motivation stärkt, in der Gesundheitspolitik die Interessen des Kommerz in Grenzen zu halten.

Literatur

1. Schwabe, U., und Paffrath, D.: Arzneiverordnungs-Report 2002. Springer, Berlin, Heidelberg, New York.
2. www.isdbweb.org/
3. AMB 2001, 35, 39b.
4. Gottlieb, S.: Brit. Med. J. 2001, 323, 301; s.a. AMB 2002, 36, 41.
5. AMB 2001, 35, 38a.
6. Prescrire International 2001, 10, 83.
7. AMB 2002, 36, 9.
8. AMB 2002, 36, 17.
9. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Dtsch. Ärztebl. 2002, 99, C680.
10. AMB 2002, 36, 73.
11. AMB 2001, 35, 70.
12. AMB 2000, 34, 25.
13. AMB 2001, 35, 43.
14. AMB 2002, 36, 33 und 65.
15. AMB 2001, 35, 46.

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