Eine Untersuchung zeigt erstmals, dass Ärzte in Deutschland, die an einer Anwendungsbeobachtung (AWB) teilnehmen, das untersuchte Arzneimittel häufiger verordnen als vergleichbare Kollegen. Die Ergebnisse stellen den nicht-interventionellen Charakter von AWB in Frage, denn die Verordnungen werden beeinflusst. Da in AWB meist hochpreisige Arzneimittel untersucht werden, erhöhen sich die Arzneimittelausgaben. Im Unterschied zur Bundesregierung halten wir eine strengere Regulierung von nicht-interventionellen Studien, die von pharmazeutischen Unternehmern initiiert werden, für dringend erforderlich…bitte Artikel abonnieren

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Anwendungsbeobachtungen beeinflussen das Verordnungsverhalten 2020, 54, 83

Wichtige Hinweise zur Beurteilung von Nichtunterlegenheitsstudien 2020, 54, 75

Können therapeutische Ergebnisse großer internationaler Arzneimittelstudien auf Patienten in Mitteleuropa übertragen werden? 2020, 54, 69

Der 53. Jahrgang des ARZNEIMITTELBRIEFs 2020, 54, 08DB01

Hinweise zum Verständnis und zur Bewertung von Metaanalysen 2019, 53, 47

„Alternative Fakten“ zur Erklärung enttäuschend negativer Studienergebnisse? 2019, 53, 16DB01

Amerikanischer Brustkrebsspezialist verheimlichte zahlreiche Interessenkonflikte 2018, 52, 79a

Interessenkonflikte der externen Berater und ehemaligen Mitarbeiter der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde – honoriert wird später 2018, 52, 72DB01

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Verordung von NOAK: Nachdenken und abwägen!

Die neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) sind zur Prophylaxe von Schlaganfällen bei Patienten mit Vorhofflimmern, bei der Therapie tiefer Venenthrombosen und pulmonaler Embolien etwa gleich effektiv wie Vitamin-K-Antagonisten (VKA). Unter einer Behandlung mit NOAK kommt es um 50% seltener zu intrazerebralen Blutungen. Der absolute Unterschied in der Häufigkeit intrazerebraler Blutungen ist jedoch klein: …

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Absolute Arrhythmie, Antikoagulanzien, Apixaban, Apoplektischer Insult, ARISTOTLE-Studie, Arzneimittelverordnungen, Arzneiverordnungen, Dabigatran, Edoxaban, ENGAGE AF-TIMI-48-Studie, Herzrhythmusstörungen, Hirninfarkt, Neue orale Antikoagulanzien, NOAK, Phenprocoumon, RE-LY-Studie, Rhythmusstörungen, Rivaroxaban, ROCKET AF-Studie, Schlaganfall, Vorhofflimmern, Warfarin,

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Verordung von NOAK: Nachdenken und abwägen! 2014, 48, 96DB01

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*Absolute Arrhythmie, Verordnung von Vitamin-K-Antagonisten gesunken, von NOAK deutlich angestiegen *Antikoagulanzien, Verordnung von Vitamin-K-Antagonisten gesunken, von NOAK deutlich angestiegen *Apixaban, Verordnung von Vitamin-K-Antagonisten gesunken, von NOAK deutlich angestiegen *Apoplektischer Insult, Prävention bei Vorhofflimmern, Verordnung von Vitamin-K-Antagonisten gesunken, von NOAK deutlich angestiegen *ARISTOTLE-Studie, Antikoagulanzien bei Vorhofflimmern, Verordnung von Vitamin-K-Antagonisten gesunken, von NOAK deutlich angestiegen *Arzneimittelverordnungen, Verordnung von Vitamin-K-Antagonisten gesunken, von NOAK deutlich angestiegen *Arzneiverordnungen, Verordnung von Vitamin-K-Antagonisten gesunken, von NOAK deutlich angestiegen *Dabigatran, Verordnung von Vitamin-K-Antagonisten gesunken, von NOAK deutlich angestiegen *Edoxaban, Verordnung von Vitamin-K-Antagonisten gesunken, von NOAK deutlich angestiegen *ENGAGE AF-TIMI-48-Studie, Antikoagulanzien bei Vorhofflimmern, Verordnung von Vitamin-K-Antagonisten gesunken, von NOAK deutlich angestiegen *Herzrhythmusstörungen, Vorhofflimmern, Verordnung von Vitamin-K-Antagonisten gesunken, von NOAK deutlich angestiegen *Hirninfarkt, Prävention bei Vorhofflimmern, Verordnung von Vitamin-K-Antagonisten gesunken, von NOAK deutlich angestiegen *Neue orale Antikoagulanzien, Verordnung von Vitamin-K-Antagonisten gesunken, von NOAK deutlich angestiegen *NOAK, Verordnung von Vitamin-K-Antagonisten gesunken, von NOAK deutlich angestiegen *Phenprocoumon, Verordnung von Vitamin-K-Antagonisten gesunken, von NOAK deutlich angestiegen *RE-LY-Studie, Antikoagulanzien bei Vorhofflimmern, Verordnung von Vitamin-K-Antagonisten gesunken, von NOAK deutlich angestiegen *Rhythmusstörungen, Vorhofflimmern, Verordnung von Vitamin-K-Antagonisten gesunken, von NOAK deutlich angestiegen *Rivaroxaban, Verordnung von Vitamin-K-Antagonisten gesunken, von NOAK deutlich angestiegen *ROCKET AF-Studie, Antikoagulanzien bei Vorhofflimmern, Verordnung von Vitamin-K-Antagonisten gesunken, von NOAK deutlich angestiegen *Schlaganfall, Prävention bei Vorhofflimmern, Verordnung von Vitamin-K-Antagonisten gesunken, von NOAK deutlich angestiegen *Vorhofflimmern, Verordnung von Vitamin-K-Antagonisten gesunken, von NOAK deutlich angestiegen *Warfarin, Verordnung von Vitamin-K-Antagonisten gesunken, von NOAK deutlich angestiegen

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Dabigatran – eine Alternative zu Vitamin-K-Antagonisten bei Vorhofflimmern?

Dabigatran (Pradaxa^®, Boehringer Ingelheim) ist ein neuer oraler, direkter Thrombinantagonist, der in der EU seit März 2008 zur perioperativen Thromboseprophylaxe nach Hüft- und Kniegelenkoperationen zugelassen ist (1). Wie bei neuen Antikoagulanzien üblich, soll das Anwendungsgebiet in der Folge auch auf kardiologische Indikationen ausgedehnt werden (2). Diesem Ziel ist der Hersteller mit der kürzlich publizierten und von ihm gesponserten RE-LY-Studie (3) einen Schritt näher gekommen.

Dabigatran wird von einer Serumesterase unabhängig von Zytochrom P450 in seine aktive Form umgewandelt und soll daher weniger anfällig für Arznei- und Lebensmittel-Interaktionen sowie genetische Polymorphismen sein als Vitamin-K-Antagonisten (VKA). Gerinnungsmonitoring und Dosisanpassungen sollen nicht erforderlich sein. Hier gibt es allerdings eine wichtige Ausnahme: Bei gleichzeitiger Therapie mit Amiodaron kommt es über einen unbekannten Mechanismus doch zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Dabigatran, so dass eine Dosisreduktion erforderlich ist.

Die RE-LY-Studie untersuchte Dabigatran zur Prävention systemischer arterieller Embolien bei Vorhofflimmern (VHF). Es nahmen 18 113 Patienten mit chronischem VHF an 951 Kliniken in 44 Ländern teil. Alle hatten einen zusätzlichen Risikofaktor für Schlaganfall (Z. n. Schlaganfall oder TIA, LVEF < 40%, Herzinsuffizienz NYHA II-IV während der vergangenen sechs Monate, Alter ≥ 75 Jahre oder Alter 65-74 Jahre mit Diabetes, Hypertonie oder KHK). Sie wurden in zwei Gruppen mit unterschiedlichen Dosen Dabigatran (110 mg bzw. 150 mg zweimal täglich; verblindet) und in eine Gruppe mit konventioneller Antikoagulation (VKA = Warfarin; unverblindet) randomisiert (sogenanntes „PROBE”-Design: prospektiv, randomisiert, open-label, Endpunkterfassung verblindet). Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug zwei Jahre. Primäre Endpunkte waren Schlaganfall oder andere systemische arterielle Embolien.

In der Gruppe mit der niedrigen Dabigatran-Dosis wurde der primäre Endpunkt (berechnet auf ein Jahr) ähnlich häufig erreicht (1,53%) wie in der VKA-Gruppe (1,69%; nicht signifikant), Blutungen waren aber seltener (2,71% vs. 3,36% unter VKA; p = 0,003). In der Gruppe mit der höheren Dabigatran-Dosis wurde der primäre Endpunkt signifikant seltener beobachtet (1,11%; p < 0,001) als in der VKA-Gruppe bei ähnlicher Blutungsrate (3,11%; nicht signifikant). Wie eine unveröffentlichte aktuelle Post-hoc-Analyse zeigt, waren diese Wirkungen von Dabigatran auch im Vergleich mit der Subgruppe von Patienten unter Warfarin mit optimaler INR-Einstellung (≥ 72,5% der Zeit im Zielbereich) vorhanden (4).

Die jährliche Letalität lag unter der niedrigeren Dosis Dabigatran bei 3,75%, unter der höheren Dosis Dabigatran bei 3,64% und unter VKA bei 4,31% (p = 0,13 bzw. 0,051). Unter der höheren Dabigatran-Dosis kam es (knapp signifikant) häufiger zu Myokardinfarkten als unter VKA (0,74% vs. 0,53%; p = 0,048). Unklar ist, ob die Thrombinhemmung selbst hier ein kausaler Faktor ist. Dyspepsiesymptome und abdominelle Beschwerden traten unter Dabigatran ebenfalls signifikant häufiger auf (11,8% unter niedrigerer und 11,3% unter höherer Dosis) als unter VKA (5,8%; p jeweils < 0,001). Dies trug auch zu den häufigeren Therapieabbrüchen in den Dabigatran-Gruppen bei (21% vs. VKA 16,6%). Hinweise auf eine Hepatotoxizität von Dabigatran ergaben sich nicht. Erhöhte Transaminasen (> 3-fache des Normalbereichs) fanden sich in allen Gruppen bei 2%. Wegen Hepatotoxizität musste der orale Thrombinantagonist Ximelagatran 2006 kurz nach seiner Zulassung wieder vom Markt genommen werden (5). Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) war übrigens ein Ausschlusskriterium in der RE-LY-Studie.

Unter Berufung auf die RE-LY-Studie wird Dabigatran vom Hersteller bei niedergelassenen Ärzten bereits für Patienten mit VHF beworben (6), obwohl für kardiologische Indikationen weder in den USA noch in der EU eine Zulassung vorliegt und eine Reihe von Fragen noch unbeantwortet ist. So wird aus der RE-LY-Studie nicht klar, welche der beiden untersuchten Dosierungen als Standard gelten sollte. Eine Dosisanpassung nach Körpergewicht ist (zumindest für das bisher zugelassene Anwendungsgebiet) nicht erforderlich. Ein gewisser Nachteil von Dabigatran ist die zweimal tägliche Einnahme. Ein Antidot existiert nicht, die Halbwertszeit beträgt allerdings nur 12-14 Stunden. Da die Gerinnung nicht überwacht werden muss, dürfte die Substanz für Patienten mit permanentem VHF wohl eine Verbesserung sein und auch den Ärzten die Arbeit erleichtern. Die Anwendung von Dabigatran in der Schwangerschaft muss hinsichtlich ihrer Risiken erst noch untersucht werden. Ungeklärt ist auch die Frage der Kosteneffizienz. Ob sich die deutlich höheren Kosten von Dabigatran (7,80 €/DDD, Phenprocoumon 0,6 €/DDD) durch die nicht erforderlichen Kontrollen der Gerinnung und eventuell seltenere Blutungskomplikationen amortisieren, ist fraglich.

Zur klinischen Wirksamkeit bei weiteren kardiologischen Indikationen, wie Akutes Koronarsyndrom und Klappenprothesen, sind weitere Studien in Vorbereitung.

Fazit: Dabigatran ist bisher nur für die perioperative Thromboseprophylaxe nach orthopädischen Operationen zugelassen. In der RE-LY-Studie war Dabigatran aber auch bei Vorhofflimmern der oralen Antikoagulation mit Warfarin nicht unterlegen. Für Patienten mit Vorhofflimmern, die Probleme mit der Einstellung der Gerinnung und/oder Blutungsrisiken haben, ist Dabigatran möglicherweise eine Alternative. In Anbetracht der häufigeren nicht-hämorrhagischen UAW, insbesondere der häufigeren Myokardinfarkte, und der noch fehlenden Langzeitdaten sollte die Indikation jedoch zurückhaltend erfolgen. Von einer Umstellung auf Dabigatran bei guter Einstellung der Antikoagulation und guter Verträglichkeit eines Vitamin-K-Antagonisten raten wir ab. Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz waren von der RE-LY-Studie ausgeschlossen und sollten Dabigatran nicht erhalten. Bei gleichzeitiger Therapie mit Amiodaron muss Dabigatran niedriger dosiert werden.

Literatur

1. AMB 2010, 44, 01.
2. AMB 2008, 42, 09.
3. Connolly, S.J., et al. (RE-LY = Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation therapY): N. Engl. J. Med. 2009, 361, 1139.
4. American Heart Association Scientific Session, November 2009, Orlando.
5. AMB 2006, 40, 24a.
6. AMB 2009, 43, 96b.

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Absolute Arrhythmie, Apoplektischer Insult, Dabigatran, Herzrhythmusstörungen, Hirninfarkt, RE-LY-Studie, Rhythmusstörungen, Schlaganfall, Vorhofflimmern,

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Leserbrief: Neue orale Antikoagulanzien oder Vitamin-K-Antagonisten? 2014, 48, 71

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Rote-Hand-Brief zu Dabigatran (Pradaxa^®). Blutungskomplikationen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion 2011, 45, 88

Dabigatran zur Embolieprophylaxe bei Vorhofflimmern in den USA zugelassen 2011, 45, 07a

Dabigatran – eine Alternative zu Vitamin-K-Antagonisten bei Vorhofflimmern? 2010, 44, 06b

Leserbrief 2009, 43, 96b

Neue Antikoagulanzien 2008, 42, 09

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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Dabigatran zur Embolieprophylaxe bei Vorhofflimmern in den USA zugelassen

Dabigatran (Pradaxa^®) wurde – erwartungsgemäß – von der FDA zur Prophylaxe arterieller Embolien bei Vorhofflimmern (VHF) zugelassen. Dies gaben der Hersteller Boehringer Ingelheim und die FDA zeitgleich am 19. Oktober bekannt (1). Im September hatte das zuständige Advisory Panel einstimmig (9 zu 0) die Zulassung des oralen Thrombin-Antagonisten empfohlen. Auch in Europa, wo Dabigatran zur orthopädischen perioperativen Thromboseprophylaxe bereits seit März 2008 vermarktet wird, ist mit einer raschen Zulassung durch die EMA zu rechnen.

Die Zulassung stützt sich im wesentlichen auf nur eine randomisierte kontrollierte Studie (RE-LY), über die wir ausführlich berichtet haben (2). In dieser Studie wurde Dabigatran bei 18.113 Patienten (Einschlusskriterien: VHF und Risikofaktor entsprechend CHADS2-Score ≥ 1) in zwei Dosierungen (110 mg vs. 150 mg zweimal täglich) untersucht und mit einer konventionellen Antikoagulation durch Vitamin-K-Antagonisten (VKA) verglichen. Unter der niedrigen Dabigatran-Dosierung wurde der primäre Endpunkt (Schlaganfall oder andere arterielle Embolie) ähnlich häufig erreicht wie in der VKA-Gruppe bei niedrigerer Blutungsrate. Unter der höheren Dabigatran-Dosis wurde der primäre Endpunkt seltener erreicht bei etwa gleicher Blutungsrate.

Nicht-hämorrhagische UAW von Dabigatran umfassen insbesondere dyspeptische und andere abdominelle Beschwerden (um 12% vs. 5,9% unter Warfarin) und eine knapp signifikant höhere, wenn auch insgesamt niedrige Rate von Myokardinfarkten (um 0,7%). Dabigatran (220 mg) kostet pro Tag 7,78 €, Phenprocoumon als Generikum (DDD) 0,20 € und Warfarin (Coumadin^®; DDD) 0,34 € (3).

Unklar bleibt vorerst die Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Dabigatran wird ersten Informationen zufolge in den USA in zwei verschiedenen Stärken erhältlich sein (jeweils zweimal täglich einzunehmen): 150 mg für Patienten mit normaler Nierenfunktion und 75 mg für Patienten mit „schwerer” Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-30 ml/min; 4). Letztere Dosierungsempfehlung ist jedoch nicht durch klinische Daten belegt und daher unter Beobachtern umstritten. Eine 75 mg-Dosis wurde in der RE-LY-Studie nicht untersucht, und Patienten mit „schwerer Niereninsuffizienz” (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) waren sogar ausgeschlossen. Die FDA-Zulassung der 75 mg-Dosierung für diese Patientengruppe erfolgt offenbar im wesentlichen anhand pharmakokinetischer Daten und möglicherweise auch in einer – allerdings nicht ganz nachvollziehbaren – Analogie zur europäischen Zulassung: In der in Europa zugelassenen Indikation (orthopädische perioperative Thromboseprophylaxe) beträgt die Normaldosis 220 mg einmal täglich (zwei Tabletten zu 110 mg), während für Patienten mit „mäßiggradiger” Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) sowie für ältere Patienten (> 75 Jahre) eine Dosis von 150 mg einmal täglich (zwei Tabletten zu 75 mg) empfohlen wird. Diese Angaben beruhen auf den Zulassungsstudien RE-MOBILIZE, RE-MODEL und RE-NOVATE, die bei diesen beiden Subgruppen eine höhere Blutungsrate unter der Normaldosis gezeigt hatten (5). Eine „schwere” Niereninsuffizienz war bei diesen Studien aber ein Ausschlusskriterium und wird auch als Kontraindikation angeführt.

Fazit: In den USA wurde Dabigatran (Pradaxa^®), das in Europa für die perioperative Thromboseprophylaxe bereits auf dem Markt ist, nun zur oralen Antikoagulation bei Vorhofflimmern zugelassen. Für Patienten, die Probleme mit der Einstellung der Gerinnung und/oder Blutungsrisiken oder andere Unverträglichkeiten haben, kann Dabigatran wohl als Alternative zu Vitamin-K-Antagonisten angesehen werden. In Anbetracht der häufigeren nicht-hämorrhagischen UAW und der noch fehlenden Langzeitdaten empfehlen wir jedoch eine zurückhaltende Indikation. Besondere Vorsicht ist angebracht bei der nicht evidenzbasierten, reduzierten Dosierung bei schwerer Niereninsuffizienz. Inwieweit die deutlich höheren Kosten durch das nicht erforderliche Gerinnungsmonitoring amortisiert werden, bleibt abzuwarten.

Literatur

1. http://www.fda.gov/NewsEvents/ 
2. AMB2010, 44, 06b.
3. Schwabe, U., undPaffrath, D.: Arzneiverordnungs-Report 2010. Springer Medizin Verlag,Heidelberg 2010.
4. http://www.theheart.org/article/1138703.do#bib_1
5. Friedman,R.J., et al. (RE-MOBILIZE, RE-MODEL, RE-NOVATE Steering Committees): ThrombosisResearch 2010, 126, 175.

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Dabigatran – eine Alternative zu Vitamin-K-Antagonisten bei Vorhofflimmern?

Dabigatran (Pradaxa^®, Boehringer Ingelheim) ist ein neuer oraler, direkter Thrombinantagonist, der in der EU seit März 2008 zur perioperativen Thromboseprophylaxe nach Hüft- und Kniegelenkoperationen zugelassen ist (1). Wie bei neuen Antikoagulanzien üblich, soll das Anwendungsgebiet in der Folge auch auf kardiologische Indikationen ausgedehnt werden (2). Diesem Ziel ist der Hersteller mit der kürzlich publizierten und von ihm gesponserten RE-LY-Studie (3) einen Schritt näher gekommen.

Dabigatran wird von einer Serumesterase unabhängig von Zytochrom P450 in seine aktive Form umgewandelt und soll daher weniger anfällig für Arznei- und Lebensmittel-Interaktionen sowie genetische Polymorphismen sein als Vitamin-K-Antagonisten (VKA). Gerinnungsmonitoring und Dosisanpassungen sollen nicht erforderlich sein. Hier gibt es allerdings eine wichtige Ausnahme: Bei gleichzeitiger Therapie mit Amiodaron kommt es über einen unbekannten Mechanismus doch zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Dabigatran, so dass eine Dosisreduktion erforderlich ist.

Die RE-LY-Studie untersuchte Dabigatran zur Prävention systemischer arterieller Embolien bei Vorhofflimmern (VHF). Es nahmen 18 113 Patienten mit chronischem VHF an 951 Kliniken in 44 Ländern teil. Alle hatten einen zusätzlichen Risikofaktor für Schlaganfall (Z. n. Schlaganfall oder TIA, LVEF < 40%, Herzinsuffizienz NYHA II-IV während der vergangenen sechs Monate, Alter ≥ 75 Jahre oder Alter 65-74 Jahre mit Diabetes, Hypertonie oder KHK). Sie wurden in zwei Gruppen mit unterschiedlichen Dosen Dabigatran (110 mg bzw. 150 mg zweimal täglich; verblindet) und in eine Gruppe mit konventioneller Antikoagulation (VKA = Warfarin; unverblindet) randomisiert (sogenanntes „PROBE”-Design: prospektiv, randomisiert, open-label, Endpunkterfassung verblindet). Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug zwei Jahre. Primäre Endpunkte waren Schlaganfall oder andere systemische arterielle Embolien.

In der Gruppe mit der niedrigen Dabigatran-Dosis wurde der primäre Endpunkt (berechnet auf ein Jahr) ähnlich häufig erreicht (1,53%) wie in der VKA-Gruppe (1,69%; nicht signifikant), Blutungen waren aber seltener (2,71% vs. 3,36% unter VKA; p = 0,003). In der Gruppe mit der höheren Dabigatran-Dosis wurde der primäre Endpunkt signifikant seltener beobachtet (1,11%; p < 0,001) als in der VKA-Gruppe bei ähnlicher Blutungsrate (3,11%; nicht signifikant). Wie eine unveröffentlichte aktuelle Post-hoc-Analyse zeigt, waren diese Wirkungen von Dabigatran auch im Vergleich mit der Subgruppe von Patienten unter Warfarin mit optimaler INR-Einstellung (≥ 72,5% der Zeit im Zielbereich) vorhanden (4).

Die jährliche Letalität lag unter der niedrigeren Dosis Dabigatran bei 3,75%, unter der höheren Dosis Dabigatran bei 3,64% und unter VKA bei 4,31% (p = 0,13 bzw. 0,051). Unter der höheren Dabigatran-Dosis kam es (knapp signifikant) häufiger zu Myokardinfarkten als unter VKA (0,74% vs. 0,53%; p = 0,048). Unklar ist, ob die Thrombinhemmung selbst hier ein kausaler Faktor ist. Dyspepsiesymptome und abdominelle Beschwerden traten unter Dabigatran ebenfalls signifikant häufiger auf (11,8% unter niedrigerer und 11,3% unter höherer Dosis) als unter VKA (5,8%; p jeweils < 0,001). Dies trug auch zu den häufigeren Therapieabbrüchen in den Dabigatran-Gruppen bei (21% vs. VKA 16,6%). Hinweise auf eine Hepatotoxizität von Dabigatran ergaben sich nicht. Erhöhte Transaminasen (> 3-fache des Normalbereichs) fanden sich in allen Gruppen bei 2%. Wegen Hepatotoxizität musste der orale Thrombinantagonist Ximelagatran 2006 kurz nach seiner Zulassung wieder vom Markt genommen werden (5). Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) war übrigens ein Ausschlusskriterium in der RE-LY-Studie.

Unter Berufung auf die RE-LY-Studie wird Dabigatran vom Hersteller bei niedergelassenen Ärzten bereits für Patienten mit VHF beworben (6), obwohl für kardiologische Indikationen weder in den USA noch in der EU eine Zulassung vorliegt und eine Reihe von Fragen noch unbeantwortet ist. So wird aus der RE-LY-Studie nicht klar, welche der beiden untersuchten Dosierungen als Standard gelten sollte. Eine Dosisanpassung nach Körpergewicht ist (zumindest für das bisher zugelassene Anwendungsgebiet) nicht erforderlich. Ein gewisser Nachteil von Dabigatran ist die zweimal tägliche Einnahme. Ein Antidot existiert nicht, die Halbwertszeit beträgt allerdings nur 12-14 Stunden. Da die Gerinnung nicht überwacht werden muss, dürfte die Substanz für Patienten mit permanentem VHF wohl eine Verbesserung sein und auch den Ärzten die Arbeit erleichtern. Die Anwendung von Dabigatran in der Schwangerschaft muss hinsichtlich ihrer Risiken erst noch untersucht werden. Ungeklärt ist auch die Frage der Kosteneffizienz. Ob sich die deutlich höheren Kosten von Dabigatran (7,80 €/DDD, Phenprocoumon 0,6 €/DDD) durch die nicht erforderlichen Kontrollen der Gerinnung und eventuell seltenere Blutungskomplikationen amortisieren, ist fraglich.

Zur klinischen Wirksamkeit bei weiteren kardiologischen Indikationen, wie Akutes Koronarsyndrom und Klappenprothesen, sind weitere Studien in Vorbereitung.

Fazit: Dabigatran ist bisher nur für die perioperative Thromboseprophylaxe nach orthopädischen Operationen zugelassen. In der RE-LY-Studie war Dabigatran aber auch bei Vorhofflimmern der oralen Antikoagulation mit Warfarin nicht unterlegen. Für Patienten mit Vorhofflimmern, die Probleme mit der Einstellung der Gerinnung und/oder Blutungsrisiken haben, ist Dabigatran möglicherweise eine Alternative. In Anbetracht der häufigeren nicht-hämorrhagischen UAW, insbesondere der häufigeren Myokardinfarkte, und der noch fehlenden Langzeitdaten sollte die Indikation jedoch zurückhaltend erfolgen. Von einer Umstellung auf Dabigatran bei guter Einstellung der Antikoagulation und guter Verträglichkeit eines Vitamin-K-Antagonisten raten wir ab. Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz waren von der RE-LY-Studie ausgeschlossen und sollten Dabigatran nicht erhalten. Bei gleichzeitiger Therapie mit Amiodaron muss Dabigatran niedriger dosiert werden.

Literatur

1. AMB 2010, 44, 01.
2. AMB 2008, 42, 09.
3. Connolly, S.J., et al. (RE-LY = Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation therapY): N. Engl. J. Med. 2009, 361, 1139.
4. American Heart Association Scientific Session, November 2009, Orlando.
5. AMB 2006, 40, 24a.
6. AMB 2009, 43, 96b.

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Aktuelle Artikel zum Schlagwort: Hirninfarkt

Prophylaxe von Schlaganfällen bei Frauen: Synopsis von Empfehlungen der American Heart/Stroke Associations 2014, 48, 69

Perioperative Prophylaxe ischämischer Komplikationen mit Clonidin und ASS bei nicht-kardialen Operationen 2014, 48, 45

Neue orale Antikoagulanzien oder Vitamin-K-Antagonisten? Eine aktuelle Metaanalyse 2014, 48, 41

Leserbrief: Varizensklerosierung und persistierendes Foramen ovale 2014, 48, 40

Neues zur Therapie bei Vorhofflimmern 2014, 48, 35

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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