Dabigatran kontraindiziert bei mechanischem Herzklappen-Ersatz

Über die zugelassenen Indikationen, die zu beachtenden Besonderheiten und über Probleme bei Anwendung der neuen oralen Antikoagulanzien (NOA) haben wir mehrfach ausführlich berichtet: Dabigatran (Pradaxa^®; 1), Apixaban (Eliquis^®; 2) und Rivaroxaban (Xarelto^®; 3). Nach Dabigatran und Rivaroxaban ist seit November 2012 auch Apixaban zur Prophylaxe arterieller Thromboembolien bei Patienten mit nicht-valvulärem chronischem Vorhofflimmern (VHF) und einem oder mehreren Risikofaktor(en) zugelassen: vorausgegangene zerebrale Ischämie, Herzinsuffizienz, Alter ≥ 75 Jahre, Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie. Alle drei Wirkstoffe haben in Europa zudem Indikationen im Bereich der Prophylaxe bzw. Behandlung tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien.

Für eine wesentliche Indikation zur Antikoagulation sind diese neuen Substanzen allerdings nicht zugelassen, nämlich zur Prophylaxe arterieller Thromboembolien nach mechanischem Herzklappen-Ersatz. Daten dazu gab es bisher allenfalls aus In-vitro-Untersuchungen (4). Man kann jedoch davon ausgehen, dass ein beträchtlicher Anteil dieser Patientengruppe Off-label bereits mit NOA behandelt wird (5) – mit unkalkulierbaren Risiken. Bereits im September 2012 hatten kanadische Ärzte über zwei Patienten mit Klappenthrombosen nach mechanischem Klappenersatz unter Off-label-Anwendung von Dabigatran berichtet (6).

Im Dezember 2012 wurde nun vom Dabigatran-Hersteller Boehringer Ingelheim die RE-ALIGN-Studie (7) vorzeitig abgebrochen. Die im Dezember 2011 begonnene Phase-II-Studie untersuchte in einer 2:1-Randomisierung Dabigatran versus einer oralen Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) zur Prophylaxe arterieller Thromboembolien nach mechanischem Herzklappenersatz (Dabigatran-Dosierung initial nach Nierenfunktion, dann abhängig vom Talspiegel 150 mg oder 220 mg oder 300 mg zweimal täglich; VKA INR-gesteuert nach lokal üblichem Schema). Die Studie war als 12-wöchiger Open-label-Vergleich mit zwei Armen angelegt (Randomisierung während des stationären Aufenhalts nach mechanischem Aortenklappen- oder Mitralklappen-Ersatz oder beidem bzw. Randomisierung innerhalb von drei Monaten postoperativ nach mechanischem Mitralklappen-Ersatz). Geplant waren der Einschluss von insgesamt 400 Patienten im Alter von 18-75 Jahren, davon 270 in der Dabigatran-Gruppe, und eine Nachbeobachtung bis 2018. Bisher ist nur das Studiendesign publiziert (7). Der Studienabbruch erfolgte, da es unter Dabigatran zu einer höheren Inzidenz von Schlaganfällen, Myokardinfarkten und Klappenthrombosen als unter VKA sowie auch zu vermehrten postoperativen Blutungskomplikationen gekommen war (8). Genaue Daten dazu wurden bisher nicht veröffentlicht.

In der Folge warnten Europäische Arzneimittelagentur (EMA) und US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA), Dabigatran nicht zur arteriellen Thromboembolieprophylaxe nach mechanischem Herzklappen-Ersatz anzuwenden, und die FDA verfügte eine entsprechend lautende Kontraindikation (9). Für die anderen NOA Apixaban und Rivaroxaban liegen diesbezügliche Daten und damit explizite Kontraindikationen (noch) nicht vor. Eine Off-label-Anwendung in dieser Indikation erscheint aber in Anbetracht dieser Entwicklung nicht vertretbar.

Fazit: Nach einem vorzeitigen Studienabbruch wurde für Dabigatran eine Kontraindikation bei Patienten mit mechanischem Klappenersatz ausgesprochen. Wir und die AKdÄ (10) raten generell davon ab, die neuen oralen Antikoagulanzien außerhalb der zugelassenen Indikationen (s.o.) einzusetzen. Kontraindikationen sollten streng beachtet werden (11).

Literatur

1. AMB 2008, 42,09 . AMB 2009, 43, 96b . AMB 2010,44, 06b . AMB 2011, 45, 07a . AMB 2012, 46, 17 . AMB 2011, 45, 88.
2. AMB 2008, 42,09 . AMB 2011, 45, 73  und 92a . AMB 2012, 46, 55.
3. AMB 2008, 42,09  und 76 . AMB 2010,44, 01 . AMB 2011, 45, 73 . AMB2012, 46, 17.
4. Kaeberich,A., et al.: J. Thromb. Thrombolysis. 2011, 32, 417.
5. Kirley, K., et al.: Circ. Cardiovasc.Qual. Outcomes 2012, 5, 615.
6. Price, J., etal.: J. Am. Coll. Cardiol. 2012, 60, 1710.
7. Van de Werf, F., et al. (RE-ALIGN = Randomized,phase II study to Evaluate the sAfety and pharmacokinetics of oraLdabIGatran etexilate in patients after heart valve replacemeNt):Am. Heart J. 2012, 163, 931.
8. http://www.theheart.org/article/1490513.do
9. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm332912.htm
10. http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/TE/LF/index.html
11. Rote-Hand-Brief vom 7.1.2013:

Schlagworte zum Artikel:

Antikoagulanzien, Apoplektischer Insult, Blutungen, Dabigatran, Embolie, Herzinfarkt, Herzklappenerkrankungen, Herzklappenersatz, Herzklappenfehler, Hirninfarkt, Myokardinfarkt, Nebenwirkungen, Neue orale Antikoagulanzien, NOAK, RE-ALIGN-Studie, Schlaganfall, Thromboseprophylaxe, UAW, Unerwünschte Arzneimittelwirkungen,

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Dabigatran zur Embolieprophylaxe bei Vorhofflimmern in den USA zugelassen

Dabigatran (Pradaxa^®) wurde – erwartungsgemäß – von der FDA zur Prophylaxe arterieller Embolien bei Vorhofflimmern (VHF) zugelassen. Dies gaben der Hersteller Boehringer Ingelheim und die FDA zeitgleich am 19. Oktober bekannt (1). Im September hatte das zuständige Advisory Panel einstimmig (9 zu 0) die Zulassung des oralen Thrombin-Antagonisten empfohlen. Auch in Europa, wo Dabigatran zur orthopädischen perioperativen Thromboseprophylaxe bereits seit März 2008 vermarktet wird, ist mit einer raschen Zulassung durch die EMA zu rechnen.

Die Zulassung stützt sich im wesentlichen auf nur eine randomisierte kontrollierte Studie (RE-LY), über die wir ausführlich berichtet haben (2). In dieser Studie wurde Dabigatran bei 18.113 Patienten (Einschlusskriterien: VHF und Risikofaktor entsprechend CHADS2-Score ≥ 1) in zwei Dosierungen (110 mg vs. 150 mg zweimal täglich) untersucht und mit einer konventionellen Antikoagulation durch Vitamin-K-Antagonisten (VKA) verglichen. Unter der niedrigen Dabigatran-Dosierung wurde der primäre Endpunkt (Schlaganfall oder andere arterielle Embolie) ähnlich häufig erreicht wie in der VKA-Gruppe bei niedrigerer Blutungsrate. Unter der höheren Dabigatran-Dosis wurde der primäre Endpunkt seltener erreicht bei etwa gleicher Blutungsrate.

Nicht-hämorrhagische UAW von Dabigatran umfassen insbesondere dyspeptische und andere abdominelle Beschwerden (um 12% vs. 5,9% unter Warfarin) und eine knapp signifikant höhere, wenn auch insgesamt niedrige Rate von Myokardinfarkten (um 0,7%). Dabigatran (220 mg) kostet pro Tag 7,78 €, Phenprocoumon als Generikum (DDD) 0,20 € und Warfarin (Coumadin^®; DDD) 0,34 € (3).

Unklar bleibt vorerst die Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Dabigatran wird ersten Informationen zufolge in den USA in zwei verschiedenen Stärken erhältlich sein (jeweils zweimal täglich einzunehmen): 150 mg für Patienten mit normaler Nierenfunktion und 75 mg für Patienten mit „schwerer” Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-30 ml/min; 4). Letztere Dosierungsempfehlung ist jedoch nicht durch klinische Daten belegt und daher unter Beobachtern umstritten. Eine 75 mg-Dosis wurde in der RE-LY-Studie nicht untersucht, und Patienten mit „schwerer Niereninsuffizienz” (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) waren sogar ausgeschlossen. Die FDA-Zulassung der 75 mg-Dosierung für diese Patientengruppe erfolgt offenbar im wesentlichen anhand pharmakokinetischer Daten und möglicherweise auch in einer – allerdings nicht ganz nachvollziehbaren – Analogie zur europäischen Zulassung: In der in Europa zugelassenen Indikation (orthopädische perioperative Thromboseprophylaxe) beträgt die Normaldosis 220 mg einmal täglich (zwei Tabletten zu 110 mg), während für Patienten mit „mäßiggradiger” Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) sowie für ältere Patienten (> 75 Jahre) eine Dosis von 150 mg einmal täglich (zwei Tabletten zu 75 mg) empfohlen wird. Diese Angaben beruhen auf den Zulassungsstudien RE-MOBILIZE, RE-MODEL und RE-NOVATE, die bei diesen beiden Subgruppen eine höhere Blutungsrate unter der Normaldosis gezeigt hatten (5). Eine „schwere” Niereninsuffizienz war bei diesen Studien aber ein Ausschlusskriterium und wird auch als Kontraindikation angeführt.

Fazit: In den USA wurde Dabigatran (Pradaxa^®), das in Europa für die perioperative Thromboseprophylaxe bereits auf dem Markt ist, nun zur oralen Antikoagulation bei Vorhofflimmern zugelassen. Für Patienten, die Probleme mit der Einstellung der Gerinnung und/oder Blutungsrisiken oder andere Unverträglichkeiten haben, kann Dabigatran wohl als Alternative zu Vitamin-K-Antagonisten angesehen werden. In Anbetracht der häufigeren nicht-hämorrhagischen UAW und der noch fehlenden Langzeitdaten empfehlen wir jedoch eine zurückhaltende Indikation. Besondere Vorsicht ist angebracht bei der nicht evidenzbasierten, reduzierten Dosierung bei schwerer Niereninsuffizienz. Inwieweit die deutlich höheren Kosten durch das nicht erforderliche Gerinnungsmonitoring amortisiert werden, bleibt abzuwarten.

Literatur

1. http://www.fda.gov/NewsEvents/ 
2. AMB2010, 44, 06b.
3. Schwabe, U., undPaffrath, D.: Arzneiverordnungs-Report 2010. Springer Medizin Verlag,Heidelberg 2010.
4. http://www.theheart.org/article/1138703.do#bib_1
5. Friedman,R.J., et al. (RE-MOBILIZE, RE-MODEL, RE-NOVATE Steering Committees): ThrombosisResearch 2010, 126, 175.

Schlagworte zum Artikel:

Absolute Arrhythmie, Antikoagulanzien, Dabigatran, Embolie, Herzrhythmusstörungen, Niereninsuffizienz, RE-LY-Studie, RE-MOBILZE-Studie, RE-MODEL-Studie, RE-NOVATE-Studie, Rhythmusstörungen, Thromboembolie, Thrombose, Thromboseprophylaxe, Vorhofflimmern,

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Rote-Hand-Brief zu Dabigatran (Pradaxa^®). Blutungskomplikationen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten ist unbeliebt wegen der unbequemen Kontrollen der Gerinnungswerte (INR). Sie sind aber erforderlich für eine korrekte Einstellung und um gefährliche Blutungskomplikationen durch Überdosierung zu vermeiden. Dabigatran (Pradaxa^®), Rivaroxaban (Xarelto^®) und Apixaban (Eliquis^®) sind neue, scheinbar sehr attraktive Antikoagulanzien mit neuen Wirkungsmechanismen, die ohne Kontrolle der Blutgerinnung angewandt werden. Wir haben darüber berichtet und gleichzeitig auf Nachteile und Bedenken hingewiesen (1, 2). Der Preis ist hoch, das Nebenwirkungsprofil bei Anwendung in der Praxis unzureichend bekannt, die Halbwertszeit ist relativ kurz, es gibt keine Antidote, keine Möglichkeit der Therapiekontrolle und zudem viele Ausschlusskriterien mit der Gefahr, dass sie nicht strikt eingehalten werden.

Die Bedenken waren nicht unbegründet. Am 27.10.2011 berichtete ein Rote-Hand-Brief der Herstellerfirma von Pradaxa^®, Boehringer Ingelheim, über tödliche Blutungskomplikationen bei älteren japanischen Patienten, die zum Teil niereninsuffizient waren (3, 4). Auch in Deutschland und anderen europäischen Ländern sind Todesfälle bekannt geworden. Weltweit sollen es bisher 260 sein. Diese Zahl ist zwar alarmierend, aber wegen fehlender Zahlen zur Blutungshäufigkeit bzw. Todesfällen unter Phenprocoumon für die vergleichende Betrachtung der Arzneimittelsicherheit nicht zu gebrauchen. Schwere Niereninsuffizienz ist sicher auch in Japan in der Fachinformation als Kontraindikation aufgeführt und mäßige Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance = CrCl: 30-50 ml/min) als Warnhinweis. Das reicht offenbar nicht aus, um bedrohliche Komplikationen zu vermeiden. Daher werden die japanischen Beobachtungen auch in Deutschland zu Recht sehr ernst genommen, sogar in der Laienpresse (5, 6). In der neuesten Auflage der Fachinformation heißt es zwar jetzt: „Vor dem Beginn einer Behandlung mit Pradaxa^® sollte die Nierenfunktion durch die Bestimmung der Kreatinin-Clearance (CrCl) überprüft werden, um Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion von der Behandlung auszuschließen (d.h. CrCl < 30 ml/min). Während der Behandlung sollte die Nierenfunktion in bestimmten klinischen Situationen, in denen eine mögliche Abnahme oder Verschlechterung der Nierenfunktion zu vermuten ist (z.B. Hypovolämie, Dehydratation und bestimmte Komedikation), überprüft werden”. Diese Empfehlungen sind aber in der Praxis oft nicht umzusetzen. Jeder weiß z.B., dass die Nierenfunktion bei Therapie mit Digitalis beachtet werden muss. Trotzdem kommt es immer wieder zu Digitalisintoxikationen, weil aktuelle Einschränkungen der Nierenfunktion (hohes Fieber, Flüssigkeitsverlust u.ä.) nicht beachtet werden (können). Dabei ist die Digitalisintoxikation noch vergleichsweise gutartig, weil sie, bevor gefährliche Rhythmusstörungen auftreten, meist zu Allgemeinsymptomen führt, die auf die Intoxikation hinweisen (Übelkeit, Erbrechen, Farbensehen). Solche Symptome gibt es bei Pradaxa^® nicht. Man kann auch, anders als bei Digitalis, weder die Konzentration im Blut noch die Wirkung (Verlängerung der Blutgerinnung) ohne weiteres messen. Bei einer Überdosierung sieht man nur die Blutung, hat aber kein Antidot zur Behandlung. Diese sehr unangenehme Situation kann nur dadurch vermieden werden, dass Pradaxa^® nicht solchen Patienten verordnet wird, die eine Niereninsuffizienz haben oder bei denen das Risiko besteht, sie in besonderen Situationen zu entwickeln. Die oben erwähnten Therapieauflagen müssen genau beachtet und überprüfbar eingehalten werden. Alle unerwünschten Wirkungen unter der Therapie sollten der AkdÄ gemeldet werden (gegebenenfalls online: http://www.akdae.de).

Literatur

1. AMB 2008, 42,09.
2. AMB 2011, 45, 07a und AMB 2011, 45, 73.
3. http://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/DSM/Archiv/2011-178.html
4. http://www.reuters.com/article/2011/08/18/boehringer-japan-idUSL5E7JI2XZ20110818
5. DIE ZEIT, 3. November 2011, S. 34.
6. DER SPIEGEL, 7. November 2011, S.158.

Schlagworte zum Artikel:

Absolute Arrhythmie, Antiarrhythmika, Antikoagulanzien, Apoplektischer Insult, Beinvenenthrombose, Dabigatran, Herzrhythmusstörungen, Hirninfarkt, Nebenwirkungen, Niereninsuffizienz, Rhythmusstörungen, Rote-Hand-Brief, Schlaganfall, Thromboembolie, Thrombose, Thromboseprophylaxe, UAW, Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, Vorhofflimmern,

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Leserbrief: Neue orale Antikoagulanzien oder Vitamin-K-Antagonisten? 2014, 48, 71

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Jahrgang 48 Nr. 02 Februar 2014

• Pharmakotherapie der Angststörungen
• Edoxaban – noch ein neues orales Antikagulans
• Elektronische Zigaretten hilfreich zur Raucherentwöhnung?
• HPV-Impfung: kein Hinweis auf häufigere Autoimmunerkrankungen, neurologische oder thromboembolische Ereignisse
• Erfolg einer Impfkampagne gegen Meningokokken im Tschad
• Strontiumranelat soll nicht mehr angewendet werden
• Renale Sympathikusdenervierung: teures Plazebo?
• Zulassung neuer Arzneimittel durch die FDA – ist die Evidenz aus den klinischen Studien ausreichend?

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Jahrgang 46 Nr. 01 Januar 2012

• Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010
• Niedermolekulares Heparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus – keine Senkung der Letalität
• Akute infektive Endokarditis mit Herzklappenfehler und Herzinsuffizienz: früher chirurgischer Klappenersatz?
• Biosimilars aus China und Indien
• Notfall-Hospitalisierungen wegen unerwünschter Arzneimittelereignisse
• Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Bewertung neuer Arzneimittel
• Leserbrief: Lungenkrebs-Screening mit Niedrigdosis-CT bei Risikopatienten?
• In eigener Sache
• Klinikärzte und Hausärzte – ein verrücktes Paar?

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Niedermolekulares Heparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus – keine Senkung der Letalität

Venöse Thromboembolien sind eine gefürchtete Komplikation bei Patienten, die im Krankenhaus behandelt werden (1). Es wird geschätzt, dass ohne medikamentöse Thromboseprophylaxe 10-20% der internistischen und 40-60% der Patienten nach größeren orthopädischen Eingriffen eine tiefe Beinvenenthrombose entwickeln (2). Bei beiden Patientengruppen kann diese Komplikation durch eine medikamentöse Thromboseprophylaxe vermindert werden (2, 3), bei chirurgischen Patienten darüber hinaus auch Lungenembolien und Todesfälle unterschiedlicher Ursachen (4). Eine Metaanalyse von fünf Studien ergab Hinweise, dass durch die medikamentöse Thromboseprophylaxe bei internistischen Patienten zwar die Zahl von Lungenembolien gesenkt werden kann, nicht aber die der Todesfälle (5). Trotz dieser nicht eindeutigen Datenlage empfehlen die meisten Richtlinien eine Thromboseprophylaxe bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus (2, 6). In einer aktuellen Studie wurde nun der wichtigen Frage nachgegangen, ob durch eine medikamentöse Thromboseprophylaxe bei akut kranken internistischen Krankenhauspatienten Todesfälle verringert werden (7).

Hierzu wurden multizentrisch 8.307 internistisch kranke Patienten in zwei Gruppen randomisiert und doppeltblind prospektiv mit dem niedermolekularen Heparin Enoxaparin (40 mg/d s.c.) plus Kompressionstrümpfen bzw. mit Plazebo plus Kompressionsstrümpfen 10 ± 4 Tage lang behandelt. Die Patienten waren 40 Jahre oder älter und lebten in China, Indien, Korea, Malaysia, Mexiko, den Philippinen und Tunesien. Sie litten an dekompensierter Herzinsuffizienz, schweren systemischen Infektionen aber auch Krebserkrankungen. Der primäre Endpunkt der Studie war Tod während 30 Tagen nach Beginn der Teilnahme. Der primäre Sicherheitsendpunkt der Intervention war das Auftreten großer Blutungen während der Behandlung bis zu 48 Stunden danach.

Die Letalität innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Intervention war 4,9% in der Enoxaparin- und 4,8% in der Plazebo-Gruppe (Risiko-Ratio = RR: 1,0; 95%-Konfidenzintervall = CI: 0,8-1,2; p = 0,83). Große Blutungen traten bei 0,4% der Patienten in der Enoxaparin- und bei 0,3% in der Plazebo-Gruppe auf (RR: 1,4; CI: 0,7-3,1; p = 0,35). Durch Enoxaparin konnte also die Letalität bei diesen akut kranken internistischen Krankenhauspatienten nicht gesenkt werden.

Die Studie hat allerdings einen Schwachpunkt. Die Teilnehmerzahl wurde auf eine erwartete Letalität von 7% berechnet. Tatsächlich betrug sie aber nur 5%. Dadurch verringerte sich die „statistische Power” auf nur noch 77%, um eine 25%ige Reduktion der Letalität durch die Intervention zu entdecken. Allerdings war die Letalität an den Tagen 14, 30 und 90 in beiden Gruppen gleich hoch, was doch dafür spricht, dass das niedermolekulare Heparin die Gesamtletalität nicht beeinflusst hat. Tatsächlich konnten nur ein Todesfall in der Kontroll- und zwei in der Enoxaparin-Gruppe auf eine Lungenembolie zurückgeführt werden. Möglicherweise werden durch Heparin bei internistischen Patienten nicht so sehr Lungenembolien, sondern eher Myokardinfarkte verhindert. Dies könnte den Vorteil von Heparin in anderen Studien erklären (4). Unterschiede in der Inzidenz von Lungenembolien zwischen Asiaten und Europäern könnten ebenfalls theoretisch zu diesem Ergebnis beigetragen haben, obwohl in neueren Untersuchungen kein großer Unterschied gefunden wurde (8, 9). Das Ziel dieser Studie war es allerdings nicht, zu widerlegen, dass Enoxaparin bei asymptomatischen tiefen Beinvenenthrombosen die Inzidenz von Lungenembolien verringert (3, 12). Ein möglicher positiver Effekt von Heparin bei diesen Patienten auf eventuelle spätere Komplikationen, z.B. postthrombotisches Syndrom oder thromboembolisch verursachte pulmonale Hypertonie, wurden in dieser Studie nicht untersucht.

Die Wirksamkeit des Tragens von Kompressionsstrümpfen allein zur Thromboseprophylaxe sollte nicht unterschätzt werden. In mehreren Studien wurden tiefe Beinvenenthrombosen auch bei chirurgischen Patienten mit moderatem Risiko für Thrombosen dadurch reduziert (10, 11).

Fazit: In dieser großen prospektiven plazebokontrollierten Studie (LIFENOX) konnten s.c. Injektionen des niedermolekularen Heparins Enoxaparin (zehn Tage lang je 40 mg/d) die 30-Tage-Letalität bei akut kranken internistischen Krankenhauspatienten nicht senken.

Literatur

1. Anderson, F.A. Jr., et al.: Arch.Intern. Med. 1992, 152, 1660. 
2. Geerts, W.H., et al.:Chest 2008, 133 (6 Suppl.), 381S. 
3. Samama, M.M., et al. (MEDENOX = MEDical Patients with ENOXaparin):N. Engl. J. Med. 1999, 341, 793. 
4. Collins, R., et al.: N.Engl. J. Med. 1988, 318, 1162. 
5. Dentali, F., et al.: Ann.Intern. Med. 2007, 146,278. 
6. Nicolaides, A.N., et al.:Int. Angiol. 2006, 25, 101. 
7. Kakkar, A.K., et al. (LIFENOX = Study to evaluate the mortalityreduction of Enoxaparin in hospitalized acutely Ill medical receivingENOXaparin): N. Engl. J. Med. 2011, 365, 2463. 
8. Leizorovicz, A., etal. (SMART = Surgical Multinational Asian Registryin Thrombosis): J.Thromb. Haemost. 2005, 3, 28. 
9. Leizorovicz, A., etal. (SMART = Surgical Multinational Asian RegistryinThrombosis):Haematologica 2007, 92, 1194. 
10. Clagett, G.P., und Reisch, J.S.:Ann. Surg. 1988, 208, 227.
11. Sachdeva, A., et al.:Cochrane Database Syst. Rev. 2010, 7, CD001484. 
12. Leizorovicz, A., etal. (PREVENT = PRospective EValuation of dalteparin Efficacyfor preveNtion of VTE in immobilized patients Trial): Circulation 2004, 110, 874. 

Schlagworte zum Artikel:

Beinvenenthrombose, Enoxaparin, Heparin, Kompressionsstrümpfe, LIFENOX-Studie, Lungenembolie, Thromboembolie, Thrombose, Thromboseprophylaxe,

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*Beinvenenthrombose, Enoxaparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus, keine Senkung der Letalität, LIFENOX-Studie *Enoxaparin, Enoxaparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus, keine Senkung der Letalität, LIFENOX-Studie *Heparin, Enoxaparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus, keine Senkung der Letalität, LIFENOX-Studie *Kompressionsstrümpfe, Wirksamkeit zur Thromboseprophylaxe *LIFENOX-Studie, Enoxaparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus, keine Senkung der Letalität *Lungenembolie, Enoxaparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus, keine Senkung der Letalität, LIFENOX-Studie *Thromboembolie, Enoxaparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus, keine Senkung der Letalität, LIFENOX-Studie *Thrombose, Enoxaparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus, keine Senkung der Letalität, LIFENOX-Studie *Thromboseprophylaxe, Enoxaparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus, keine Senkung der Letalität, LIFENOX-Studie

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Edoxaban – noch ein neues orales Antikagulans

Fazit: Edoxaban ist ein Faktor-Xa-Antagonist aus Japan, der bei Patienten mit Beinvenenthrombosen, pulmonalen Embolien und Vorhofflimmern ein günstigeres Nutzen/Risiko-Profil zu haben scheint als Warfarin. Es fällt auf, dass die Hersteller mit der vorgeschlagenen … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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 Edoxaban

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Dabigatran kontraindiziert bei mechanischem Herzklappen-Ersatz

Fazit: Nach einem vorzeitigen Studienabbruch wurde für Dabigatran eine Kontraindikation bei Patienten mit mechanischem Klappenersatz ausgesprochen. Wir und die AKdÄ (10) raten generell davon ab, die neuen oralen Antikoagulanzien außerhalb der zugelassenen … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Rote-Hand-Brief zu Dabigatran (Pradaxa^®). Blutungskomplikationen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten ist unbeliebt wegen der unbequemen Kontrollen der Gerinnungswerte (INR). Sie sind aber erforderlich für eine korrekte Einstellung und um gefährliche Blutungskomplikationen durch Überdosierung zu vermeiden. Dabigatran (Pradaxa^®), Rivaroxaban (Xarelto^®) und Apixaban (Eliquis^®) sind neue, scheinbar sehr attraktive Antikoagulanzien mit neuen Wirkungsmechanismen, die ohne Kontrolle der Blutgerinnung angewandt werden. Wir haben darüber berichtet und gleichzeitig auf Nachteile und Bedenken hingewiesen (1, 2). Der Preis ist hoch, das Nebenwirkungsprofil bei Anwendung in der Praxis unzureichend bekannt, die Halbwertszeit ist relativ kurz, es gibt keine Antidote, keine Möglichkeit der Therapiekontrolle und zudem viele Ausschlusskriterien mit der Gefahr, dass sie nicht strikt eingehalten werden.

Die Bedenken waren nicht unbegründet. Am 27.10.2011 berichtete ein Rote-Hand-Brief der Herstellerfirma von Pradaxa^®, Boehringer Ingelheim, über tödliche Blutungskomplikationen bei älteren japanischen Patienten, die zum Teil niereninsuffizient waren (3, 4). Auch in Deutschland und anderen europäischen Ländern sind Todesfälle bekannt geworden. Weltweit sollen es bisher 260 sein. Diese Zahl ist zwar alarmierend, aber wegen fehlender Zahlen zur Blutungshäufigkeit bzw. Todesfällen unter Phenprocoumon für die vergleichende Betrachtung der Arzneimittelsicherheit nicht zu gebrauchen. Schwere Niereninsuffizienz ist sicher auch in Japan in der Fachinformation als Kontraindikation aufgeführt und mäßige Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance = CrCl: 30-50 ml/min) als Warnhinweis. Das reicht offenbar nicht aus, um bedrohliche Komplikationen zu vermeiden. Daher werden die japanischen Beobachtungen auch in Deutschland zu Recht sehr ernst genommen, sogar in der Laienpresse (5, 6). In der neuesten Auflage der Fachinformation heißt es zwar jetzt: „Vor dem Beginn einer Behandlung mit Pradaxa^® sollte die Nierenfunktion durch die Bestimmung der Kreatinin-Clearance (CrCl) überprüft werden, um Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion von der Behandlung auszuschließen (d.h. CrCl < 30 ml/min). Während der Behandlung sollte die Nierenfunktion in bestimmten klinischen Situationen, in denen eine mögliche Abnahme oder Verschlechterung der Nierenfunktion zu vermuten ist (z.B. Hypovolämie, Dehydratation und bestimmte Komedikation), überprüft werden”. Diese Empfehlungen sind aber in der Praxis oft nicht umzusetzen. Jeder weiß z.B., dass die Nierenfunktion bei Therapie mit Digitalis beachtet werden muss. Trotzdem kommt es immer wieder zu Digitalisintoxikationen, weil aktuelle Einschränkungen der Nierenfunktion (hohes Fieber, Flüssigkeitsverlust u.ä.) nicht beachtet werden (können). Dabei ist die Digitalisintoxikation noch vergleichsweise gutartig, weil sie, bevor gefährliche Rhythmusstörungen auftreten, meist zu Allgemeinsymptomen führt, die auf die Intoxikation hinweisen (Übelkeit, Erbrechen, Farbensehen). Solche Symptome gibt es bei Pradaxa^® nicht. Man kann auch, anders als bei Digitalis, weder die Konzentration im Blut noch die Wirkung (Verlängerung der Blutgerinnung) ohne weiteres messen. Bei einer Überdosierung sieht man nur die Blutung, hat aber kein Antidot zur Behandlung. Diese sehr unangenehme Situation kann nur dadurch vermieden werden, dass Pradaxa^® nicht solchen Patienten verordnet wird, die eine Niereninsuffizienz haben oder bei denen das Risiko besteht, sie in besonderen Situationen zu entwickeln. Die oben erwähnten Therapieauflagen müssen genau beachtet und überprüfbar eingehalten werden. Alle unerwünschten Wirkungen unter der Therapie sollten der AkdÄ gemeldet werden (gegebenenfalls online: http://www.akdae.de).

Literatur

1. AMB 2008, 42,09. 
2. AMB 2011, 45, 07a  und AMB 2011, 45, 73. 
3. http://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/DSM/Archiv/2011-178.html 
4. http://www.reuters.com/article/2011/08/18/boehringer-japan-idUSL5E7JI2XZ20110818 
5. DIE ZEIT, 3. November 2011, S. 34.
6. DER SPIEGEL, 7. November 2011, S.158.

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Rote-Hand-Brief zu Dabigatran

Rote-Hand-Brief zu Dabigatran

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Dabigatran zur Antikoagulation bei mechanischen Herzklappen ungeeignet

AMB 2013, 47, 74

Fazit: Dabigatran ist zur Prophylaxe arterieller Thromboembolien oder Klappenthrombosen bei Patienten mit mechanischen Herzklappen nicht geeignet. Die Studie zeigt daneben, wie schwierig es ist, selbst bei Messung der Dabigatran-Talspiegel, eine optimale antikoagulatorische Dosierung zu finden. Der angebliche Vorteil gegenüber …  Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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