Pertuzumab: Therapeutischer Stellenwert in der adjuvanten Behandlung des frühen HER2-positiven Brustkrebses noch unklar

Fazit: Die duale HER2-Blockade (Trastuzumab plus Pertuzumab) in Kombination mit adjuvanter Chemotherapie führt nur bei Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs und nodal-positiver Erkrankung zu einer signifikanten Verlängerung des invasiven erkrankungsfreien Überlebens, ist jedoch mit erhöhter Toxizität (vor allem Diarrhö, kardiale Ereignisse) und erheblichen Therapiekosten assoziiert. Aussagekräftige Ergebnisse, ob die zusätzliche Gabe von Pertuzumab im ersten Jahr nach Diagnose auch zu einer Verlängerung des Überlebens führt, sind erst in einigen Jahren zu erwarten.Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Pertuzumab: Therapeutischer Stellenwert in der adjuvanten Behandlung des frühen HER2-positiven Brustkrebses noch unklar 2017, 51, 76

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2016, 50, 31b

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Nutzenbewertung von Arzneimitteln 2013, 47, 85

Neues onkologisches Arzneimittel: Pertuzumab zur Behandlung von Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs 2013, 47, 37

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Trastuzumab nach adjuvanter Chemotherapie des HER2-positiven Mammakarzinoms: Langzeitergebnisse der HERA-Studie

Fazit: Die jetzt publizierten Langzeitergebnisse der HERA-Studie nach medianer Beobachtung von 11 Jahren bestätigen den therapeutischen Stellenwert der adjuvanten Behandlung mit Trastuzumab bei Patientinnen mit HER-2-positivem Mammakarzinom. Da sich weder erkrankungsfreies noch Gesamtüberleben nach ein- oder zweijähriger Gabe von Trastuzumab signifikant unterscheiden, gilt heute die einjährige Therapie mit Trastuzumab als medizinischer Standard. Aussagekräftige Ergebnisse, ob die Kombination von Trastuzumab mit anderen, gegen HER2 gerichteten Wirkstoffen die Therapieergebnisse weiter verbessern können, liegen noch nicht vor. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Trastuzumab, HER2, HERA-Studie, Human epidermal growth factor receptor 2, Kardiotoxizität, Mammakarzinom, Brustkrebs, Karzinome,

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Kardiovaskuläre Nebenwirkungen und Komplikationen bei onkologischen Therapien 2016, 50, 89

Preisunterschiede bei onkologischen Arzneimitteln – neue Instrumente zur Preisregulierung sind gefragt 2016, 50, 01

Verordnungen und Preise einiger im AMB besprochener Arzneimittel, basierend auf dem Arzneiverordnungs-Report 2011, Datenbasis des Jahres 2010: GKV-Arzneimittelindex im WIdO. Preisstand 1. März 2012. 2012, 46, 24DB02

Biosimilars aus China und Indien 2012, 46, 05

Trastuzumab: Erweiterung der Zulassung für metastasiertes HER2-positives Magenkarzinom 2010, 44, 58

Chemotherapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms. Ein Cochrane-Review 2010, 44, 57

Wie kommt ein Arzneimittel zu seinem Preis? (Teil 2) 2008, 42, 65

Antiemetische Therapie bei Tumorpatienten 2007, 41, 09

Trastuzumab in der adjuvanten Therapie des HER-2-positiven Mammakarzinoms: Vielversprechende Ergebnisse, aber zahlreiche offene Fragen 2006, 40, 41

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Kardiovaskuläre Nebenwirkungen und Komplikationen bei onkologischen Therapien

Zusammenfassung: Neben den bekannten toxischen Wirkungen von Anthrazyklinen und Trastuzumab auf die Funktion des linken Ventrikels werden in der Onkologie sowohl Medikamente als auch Radiotherapien angewendet, die Schäden an Herzklappen und Arterien (koronar, zerebral, peripher) und dem Myokard sowie thromboembolische Komplikationen verursachen können. Außer den heute nur teilweise bekannten Nebenwirkungen neuer onkologischer Wirkstoffe (z.B. „zielgerichtete“ Therapien, Immuntherapien) sind vor allem Spätfolgen traditioneller Zytostatika- und/oder der Radiotherapien von großer Bedeutung für Patienten. Kardiovaskuläre Nebenwirkungen können – je nach Art, Dosis und Dauer einer onkologischen Therapie – akut, unmittelbar nach Beginn oder aber erst spät, mitunter sogar Jahrzehnte nach der Therapie auftreten. … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Gefitinib, Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, Herzklappenerkrankungen, Herzrhythmusstörungen, Hirninfarkt, Angina pectoris, 5-Fluorouracil, Hypertonie, Ibrutinib, Idarubicin, Imatinib, Anthrazykline, Ipilimumab, Kardiotoxizität, Karzinome, Koronare Herzkrankheit, Krebs, Lapatinib, Lenvatinib, Long-QT-Syndrom, Lungenembolie, Lungenembolie, Malignome, Medikamente, Mitoxantron, Apoplektischer Insult, Myokardinfarkt, Nebenwirkungen, Nilotinib, Nivolumab, Onkologie, Arteriosklerose, Arzneimittel, Pazopanib, Pembrolizumab, Ponatinib, Proteasom-Hemmer, Proteasom-Inhibitoren, Pulmonale Hypertonie, QT-Zeit-Verlängerung, Radiotherapie, Axitinib, Regorafenib, Beinvenenthrombose, Rhythmusstörungen, Ruxolitinib, Schlaganfall, Afatinib, Blutdruck, Bosutinib, Cabozantinib, Capecitabin, Sorafenib, Carfilzomib, Strahlentherapie, Checkpoint-Inhibitoren, Chemotherapeutika, Chemotherapie, Sunitinib, Taxane, Thromboembolie, Thrombose, Trastuzumab, Tumore, Tyrosinkinase-Hemmer, Tyrosinkinase-Inhibitoren, UAW, Cisplatin, Akutes Koronarsyndrom, Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, Vandetanib, Vascular endothelial growth factor-Inhibitoren, VEGF-Inhibitoren, Venenthrombose, Clofarabin, Crizotinib, Cyclophosphamid, Dasatinib, Daunorubicin, Dexrazoxan, Zytostatika, Zytostatische Therapie, Alkylanzien, Docetaxel, Doxorubicin, Epirubicin, Erlotinib,

Alle Artikel zum Schlagwort: Onkologie,

Häufigkeit finanzieller Interessenkonflikte bei Autoren U.S.-amerikanischer Leitlinien zu soliden Tumoren 2016, 50, 88DB01

Preisunterschiede bei onkologischen Arzneimitteln – neue Instrumente zur Preisregulierung sind gefragt 2016, 50, 01

Neue onkologische Arzneimittel: Rechtfertigt der Nutzen die exorbitanten Preise? 2015, 49, 40DB01

„Primum non nocere“ und Profitstreben der pharmazeutischen Industrie – ein unauflösbarer Widerspruch in der Onkologie? 2013, 47, 33

Klinische Krebsregister: wichtige Quelle zuverlässiger Informationen über die Qualität der onkologischen Versorgung 2013, 47, 01

Vorschläge zur Planung und Durchführung randomisierter kontrollierter Studien am Beispiel Onkologie 2009, 43, 47b

Off-Label-Use von Arzneimitteln: Hintergründe und Lösungsansätze eines vielschichtigen Problems 2008, 42, 81

Die Publikation randomisierter onkologischer Studien als Abstracts nach der Präsentation als Vorträge 2003, 37, 87a

Unerfreuliches vom Arzneimittelmarkt: Ethyol und Ethik in der Onkologie 1998, 32, 07b

Außenseitermethoden in der Onkologie: Eine permanente Herausforderung 1997, 31, 33

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Preisunterschiede bei onkologischen Arzneimitteln – neue Instrumente zur Preisregulierung sind gefragt

Zusammenfassung: In den letzten Jahren sind die Kosten für die medikamentöse Behandlung von Krebserkrankungen kontinuierlich gestiegen. Sie belasten in entwickelten Ländern zunehmend Budgets der Gesundheitssysteme und in einigen Ländern sogar die privaten Haushalte infolge hoher Zuzahlungen durch Patienten. Eine in Lancet Oncology im Dezember 2015 publizierte Studie hat jetzt erstmals die Fabrik-Abgabepreise im Jahr 2013 für 31 patentgeschützte neue onkologische Wirkstoffe in 16 europäischen Ländern, Australien und Neuseeland verglichen. Diese Untersuchung ergab beträchtliche Preisunterschiede zwischen den europäischen Ländern, wobei die Preise in Dänemark, Deutschland, Schweden und der Schweiz überdurchschnittlich hoch waren. Pharmazeutische Unternehmer (pU) haben bisher keine vernünftigen Erklärungen bzw… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Onkologie, Arzneimittel, Medikamente, Arzneimittelpreise, Bendamustin, Bortezomib, Cabazitaxel, Imatinib, Lenalidomid, Ofatumumab, Plerixafor, Vemurafenib, Zoledronsäure, Zoledronat, Erlotinib, Gefitinib, Trastuzumab, Bevacizumab, Lapatinib, Pemetrexed, Sunitinib, Gemcitabin, Interferon alfa 2b, Fabrikabgabepreis, Value-based pricing, Arzneimittelpreise, Preisreferenzierung, Pharmaindustrie, Pharmazeutische Unternehmer,

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Neue onkologische Arzneimittel: Rechtfertigt der Nutzen die exorbitanten Preise? 2015, 49, 40DB01

Die 700 €-Tablette 2015, 49, 16DB01

„Evergreening”-Strategien pharmazeutischer Unternehmer kurz vor oder nach Ablauf der Patente umsatzstarker Wirkstoffe 2013, 47, 64DB01

„Primum non nocere“ und Profitstreben der pharmazeutischen Industrie – ein unauflösbarer Widerspruch in der Onkologie? 2013, 47, 33

Bestimmt auch das Leid den Arzneimittelpreis? 2012, 46, 48DB01

Eckpunkte zur Umsetzung des Koalitionsvertrags für die Arzneimittelversorgung: Der Weg ist das Ziel 2010, 44, 25

Wie kommt ein Arzneimittel zu seinem Preis? (Teil 2) 2008, 42, 65

Der Preis von Arzneimitteln hat Plazebowirkung 2008, 42, 47b

Wie kommt ein Arzneimittel zu seinem Preis? (Teil 1) 2008, 42, 25

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Jahrgang 46 Nr. 01 Januar 2012

• Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010
• Niedermolekulares Heparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus – keine Senkung der Letalität
• Akute infektive Endokarditis mit Herzklappenfehler und Herzinsuffizienz: früher chirurgischer Klappenersatz?
• Biosimilars aus China und Indien
• Notfall-Hospitalisierungen wegen unerwünschter Arzneimittelereignisse
• Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Bewertung neuer Arzneimittel
• Leserbrief: Lungenkrebs-Screening mit Niedrigdosis-CT bei Risikopatienten?
• In eigener Sache
• Klinikärzte und Hausärzte – ein verrücktes Paar?

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Biosimilars aus China und Indien

Vor zwei Jahren haben wir anhand des Beispiels biotechnologisch hergestellter Erythropoetine über die Probleme mit sogenannten Biosimilars – Nachfolgesubstanzen von Biopharmazeutika, d.h. biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln – berichtet (1). Im Unterschied zu den generischen Analoga „normaler” aktiver pharmazeutischer Inhaltsstoffe (API) können diese wesentlich komplexeren, hochmolekularen Substanzen, meist Proteine oder Glykoproteine, nicht in chemisch identischer Struktur kopiert werden. Je nach verwendeten Zelllinien, Nährmedien und Kulturbedingungen kommt es zu geringen Unterschieden in den Molekülen, so dass es sich zwar um „ähnliche” (”biosimilare”), aber streng genommen doch um neue Wirkstoffe handelt. Der Nachweis der Bioäquivalenz im Vergleich zum Referenzprodukt – so wie bei Generika – ist daher für die Zulassungsbehörden in Europa und in den USA nicht ausreichend. Zweitanmeldern wird die Durchführung präklinischer Tests und klinischer Studien vorgeschrieben (u.a. Bioassays, Toxizitätsstudien, lokale Verträglichkeitsstudien, pharmakodynamische und -kinetische Untersuchungen). In Europa gibt es derzeit Richtlinien für die Herstellung rekombinanter Humaninsuline, rekombinantes Wachstumshormon, Heparine, Granulozyten-Kolonien-stimulierende Faktoren (G-CSF) und Erythropoetin (vgl. 5, 6). Die Substanzgruppe der Biopharmazeutika umfasst aber auch bisher noch patentgeschützte Blockbuster wie Trastuzumab (Herceptin^®, Roche), Bevacizumab (Avastin^®, Roche), Rituximab (MabThera^®, Roche) und Etanercept (Enbrel^®, Pfizer).

Die New York Times berichtete kürzlich in einem Artikel mit dem Titel „China and India Making Inroads in Biotech Drugs” (China und Indien mit biotechnologischen Arzneimitteln auf dem Vormarsch) über einen globalen Aspekt dieses Themas (2). Mehr als 80% aller weltweit verkauften API werden bereits von chinesischen und indischen Herstellern produziert. Dies trifft in gleicher Weise auf generische wie auch auf nicht-generische Präparate zu. Über daraus resultierende Probleme in der Überwachung der Arzneimittelsicherheit haben wir anlässlich des gefälschten chinesischen Rohheparins 2008 berichtet (3). Die Produktion komplexer Biopharmazeutika und ihrer Biosimilars blieb aufgrund der aufwändigen und kostenintensiven Herstellungsprozesse sowie der oben erwähnten regulatorischen Bestimmungen bisher auf wenige Hersteller und im wesentlichen auf Europa und die USA beschränkt. Dies soll sich nun ändern.

Nachdem sie hunderte Mio. US$ in Biotechnologie-Fabriken investiert haben, kündigen große Generikahersteller in China und Indien für 2012 den Einstieg in diese Sparte an, weil sie sich auf den europäischen und amerikanischen Märkten lukrative Gewinne versprechen. Die zuständigen Zulassungsbehörden (EMA und FDA) stehen damit einer neuen Herausforderung in der Überwachung der zunehmend komplexen Herstellungsprozesse und der pharmazeutischen Qualität im Ausland produzierter Wirkstoffe gegenüber. Ein beunruhigender kürzlich veröffentlichter „Special report” der FDA (4) verdeutlicht, dass in Folge der erheblichen Zunahme der Biopharmazeutika die Kapazitätsgrenzen dieser Behörde schon jetzt überschritten sind.

Doch auch die Schwellenländer selbst sind durchaus hoffnungsvolle Märkte für pharmazeutische Unternehmen: Mexiko allein gibt für Herceptin 120 Mio. US$ pro Jahr aus. Das sind 0,5% der gesamten Gesundheitsausgaben. 2007 wurde dort allen Frauen mit HER-2-Rezeptor-positivem Mammakarzinom die Finanzierung einer Herceptin-Therapie (vgl. 7) über ein staatliches Versicherungsprogramm garantiert (2). Manche Länder bemühen sich bereits um Abkommen mit dem Zweck, US-amerikanische und europäische Patentrechte zu umgehen und billige indische und chinesische Substanzen zu importieren. Unter bestimmten Voraussetzungen können aus humanitären Gründen internationale Beschlüsse über die Patentgesetze gestellt und Firmen gezwungen werden, Patentrechte noch vor ihrem Ablauf mit Mitbewerbern zu teilen – so wie es vor zehn Jahren für antiretrovirale Arzneimittel zur Bekämpfung von HIV/AIDS geschah. Die Tagestherapiekosten für eine kombinierte antiretrovirale HIV-Therapie (cART) in Entwicklungsländern sind seither auf 20 US-Cents gefallen, und mehr als sechs Millionen Menschen in diesen Ländern erhalten derzeit diese Arzneimittel (im Jahr 2001 waren es ca. 2000; 2). Ob nicht-infektiösen, teilweise chronisch verlaufenden und malignen Erkrankungen derselbe Stellenwert wie der HIV/AIDS-Pandemie beigemessen werden soll oder nicht, ist derzeit Gegenstand von Diskussionen auf internationaler Ebene, z.B. im Rahmen eines UN-Meetings im vergangenen September. So kostengünstig wie die cART werden Biopharmazeutika und Biosimilars – deren Nutzen zudem nicht für alle Indikationen eindeutig belegt ist – wegen ihrer komplexen Herstellungsverfahren allerdings nie sein. Kritiker mahnen, dass bei limitierten Ressourcen der Gesundheitsbudgets weit verbreitete Gesundheitsprobleme nicht übersehen werden dürfen, deren Prophylaxe und Therapie mit wesentlich günstigerem Kosten-Nutzen-Verhältnis möglich sind, wie z.B. einfache Infektionserkrankungen bei Kindern.

Fazit: Der Markt für biotechnologisch hergestellte Arzneimittel ist weltweit eine große Hoffnungssparte der pharmazeutischen Unternehmen. In Industrieländern und insbesondere in den „Emerging Markets” der Schwellenländer werden von der Industrie große Wachstumspotenziale gesehen. Erste Hersteller planen bereits, die Produktion von Biosimilars in Billiglohn-Ländern aufzunehmen. Die daraus resultierende Preissenkung halten wir – vorausgesetzt der Nutzen eines Arzneimittels ist belegt – prinzipiell für begrüßenswert. Dem stehen allerdings die enormen regulatorischen und technischen Probleme gegenüber, die unbedingt ein globales Monitoring der pharmazeutischen Qualität erfordern.

Literatur

1. AMB2009, 43, 09. 
2. http://www.nytimes.com/…  
3. AMB2008, 42, 30. 
4. http://www.fda.gov/…  
5. http://www.akdae.de/Stellungnahmen/… 
6. http://www.ema.europa.eu/… 
7. AMB 2006, 40,41. 

Schlagworte zum Artikel:

Arzneimittel, Arzneimitteltherapiesicherheit, Biopharmazeutika, Biosimilars, HER2, Medikamente, Pharmakovigilanz, Trastuzumab,

Alle Artikel zum Schlagwort: Biosimilars,

Verordnungen und Kosten von Arzneimitteln in Deutschland 2012 2013, 47, 72DB01

Biosimilars aus China und Indien 2012, 46, 05

Erythropoese-stimulierende Wirkstoffe: Wie ähnlich sind Biosimilars ihren Referenzsubstanzen? 2009, 43, 09

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*Arzneimittel, Biosimilars und Biopharmazeutika aus Indien und China *Arzneimitteltherapiesicherheit, Biosimilars und Biopharmazeutika aus Indien und China *Biopharmazeutika, aus Indien und China *Biosimilars, aus Indien und China *Herceptin, Bereitstellung in Mexiko *Medikamente, Biosimilars und Biopharmazeutika aus Indien und China *Pharmakovigilanz, Biosimilars und Biopharmazeutika aus Indien und China

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Besonders interessant und aufschlußreich ist die Analyse der Verordnungspraxis 2001 von Präparaten, die erst im Jahre 2000 auf den Markt gekommen sind. Man sollte erwarten, daß sich überwiegend die Arzneimittel durchsetzen, die einen echten therapeutischen Fortschritt darstellen. Wenn dies nicht so ist, müssen wir uns fragen: „Was führt dazu, daß nicht die effektivste Arzneimitteltherapie gewählt wird?“ und: „Warum wird zu wenig Wert gelegt auf den Quotienten Kosten pro Wirkung?“

In Tab. 1 sind die Arzneimittel aufgelistet, die im Jahre 2000 neu zugelassen und im Jahre 2001 mehr als 20000 mal verordnet worden sind. In der letzten Spalte findet sich eine Bewertung in vier verschiedene Kategorien, die der Arzneiverordnungs-Report seit Jahren praktiziert:

A = Innovative Struktur bzw. neuartiges Wirkprinzip mit therapeutischer Relevanz,

B = Verbesserung pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Eigenschaften bereits bekannter Wirkprinzipien,

C = Analogpräparate mit marginalen oder keinen Unterschieden zu bereits eingeführten Präparaten,

D = Nicht ausreichend gesichertes Wirkprinzip oder unklarer therapeutischer Stellenwert.

Diese Klassifizierung hat Tradition und hat sich bewährt. Ein anderer anschaulicher Versuch, bloße ”Neuerung” von ”therapeutischem Fortschritt” begrifflich abzugrenzen, stammt von der International Society of Drug Bulletins (ISDB), die im November 2001 eine „Erklärung über den therapeutischen Fortschritt beim Gebrauch von Medikamenten“ verabschiedet hat (2). Danach müssen vom therapeutischen Fortschritt abgegrenzt werden: Umsatzorientierte Neuerungen (me too!) und Neuerungen im Herstellungsprozeß (z.B. Gentechnologie). Der therapeutische Fortschritt ist demgegenüber (frei übersetzt) die Zunahme des Quotienten aus Wirkung und Anwendungs-Komfort (z.B. niedermolekulare Heparine) dividiert durch Nebenwirkungshäufigkeit und Preis.

Betrachtet man unter diesen Gesichtspunkten die in Tab. 1 aufgeführten Arzneimittel, stellt man fest, daß sich vor allem Analogpräparate, also am Umsatz orientierte Neuerungen, durchgesetzt haben (z.B. der Protonenpumpenhemmer Esomeprazol = Nexium). Einen tabellarischen Vergleich der Protonenpumpenhemmer haben wir im Mai 2001 gebracht (3) und dargestellt, daß ihre Wirkung in vergleichbaren Dosierungen identisch ist und somit der Preis über die Verordnung entscheiden kann. Omeprazol als Generikum ist das preisgünstigste Medikament, aber die umsatzorientierte Neuerung hat sich durchgesetzt.

Celecoxib (Celebrex) wurde 692300 mal verordnet und Rofecoxib (Vioxx) 1627300 mal! Das ist ein kometengleicher Aufstieg dieser Substanzen in der Beliebtheitsskala von Medikamenten, die zur Behandlung von Gelenkschmerzen eingesetzt werden. Dabei ist das Nebenwirkungsspektrum beider Präparate nicht ganz klar. Im Beobachtungszeitraum der Zulassungsstudien – er betrug nur sechs Monate – war die Zahl gastrointestinaler Blutungen zwar geringer als bei den zum Vergleich herangezogenen NSAID, im weiteren Verlauf der Nachbeobachtung, über den in den Studien nicht mehr berichtet wurde, verwischte sich allerdings diese Differenz (4). Bei den Patienten, die weiter Azetylsalizylsäure (ASS) zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse einnehmen mußten, war die Blutungshäufigkeit kaum geringer. Bei den Patienten, die keine ASS einnahmen, gab es aber mehr Schlaganfälle und Herzinfarkte. Darüber hinaus muß unter der Behandlung die Neigung zu Hypertonie und Herzinsuffizienz bedacht werden (5, 6). Warum werden trotzdem die Coxibe weltweit mit einem Milliarden-Umsatz verordnet?

Auch Insulin glargin (Lantus; 7) und die Glitazone (Rosiglitazon = Avandia; Pioglitazon = Actos; 8) wurden im Jahre 2000 neu zugelassen und von Anfang an sehr häufig verordnet, obwohl sie teurer sind als die zugelassenen Vergleichspräparate und ein bedenkliches Spektrum unerwünschter Wirkungen (UAW) haben. Beim Insulin glargin sind es Netzhautblutungen, die vermehrt beobachtet wurden (9). Bei Retinopathie sollte es daher nur bei zwingender Indikation verwandt werden. Besonders verwundert aber die Verordnungshäufigkeit der Glitazone. Sie senken zwar den Blutzucker (Surrogat-Parameter), aber wie sind sie klinisch zu bewerten, wenn nicht bekannt ist, ob auch die Komplikationen des Diabetes seltener auftreten und die UAW (Herzinsuffizienz, Ödeme) so schwerwiegend sind, daß sich manche Fachleute fragen, wie die Substanzen überhaupt zugelassen werden konnten. Auch wir hatten nach einer eingehenden Sichtung der Literatur von einer Verordnung außerhalb kontrollierter Studien dringend abgeraten, nicht nur aus Preisgründen (8, 10).

Von den 18 neuen Wirkstoffen des Jahres 2000, die im Jahre 2001 mehr als 20000 mal verordnet wurden, sind – wie die genannten Beispiele – elf in die Bewertungs-Gruppe C eingestuft worden, d.h. umsatzorientierte Neuerungen, kein therapeutischer Fortschritt. Würde hier kritischer verordnet, ergäbe sich nach den Berechnungen des Arzneiverordnungs-Reports ein Einsparpotential von 1,48 Milliarden EUR!

Demgegenüber gibt es dreimal eine klare A-Beurteilung (neuartiges Wirkprinzip mit therapeutischer Relevanz), nämlich für Etanercept (Enbrel), Levetiracetam (Keppra) und Trastuzumab (Herceptin). Etanercept ist ein Antagonist des Tumornekrosefaktors, der wie Infliximab in der Rheumatherapie eingesetzt werden kann. Levetiracetam ist ein Antiepileptikum mit neuem Wirkprinzip und Trastuzumab ein monoklonaler Antikörper zur Immuntherapie des metastasierten Mammakarzinoms. Es gibt also auch bemerkenswerten Fortschritt auf dem Arzneimittelmarkt, der sich durchsetzt. Aber die dafür geforderten Preise sind fast unerschwinglich. Sehr strenge Indikationsstellungen sind erforderlich und harte Diskussionen über die Preisgestaltung (14).

Auch der „Arzneimittelskandal“ um Cerivastatin (Lipobay/Zenas) schlägt sich im Report nieder. Cerivastatin war erst 1997 zugelassen worden. Myopathien und Rhabdomyolysen waren als Risiko der Therapie mit Statinen wohl bekannt. Cerivastatin schien sich von den Mitbewerbern aber durch günstige pharmakokinetische Daten auszuzeichnen. 2001 gab es bis zum August 107 Millionen verordnete Tagesdosen in Deutschland mit einem Umsatz von etwa 110 Millionen EUR. Dann wurde es wegen erhöhter Inzidenz von Myopathien in den USA weltweit vom Hersteller vom Markt genommen (11). Die Nachanalyse ergab ein erhöhtes Risiko bei hoher Dosierung (0,8 mg) und auch in Kombination mit Gemfibrozil sowie Clopidogrel. Der ”Skandal“ ist die logische Folge unseres Zulassungs-Systems, das Arzneimittel zu rasch auf den Markt läßt. Andererseits aber ist er ein ”Erfolg” des Spontanerfassungssystems von UAW, das zwar unzuverlässig ist, aber eine zentrale und – wie man sieht – wirksame Rolle spielen kann.

Bupropion (Zyban) ist im Jahr 2000 zur Raucherentwöhnung eingeführt worden und hat sich nicht durchgesetzt. Hier hatte es nicht nur Warnungen von Fachleuten gegeben (z.B. 12, 13), sondern auch eine laute Kampagne in den Medien mit Hinweisen auf die bedrohlichen UAW im Vergleich zur Nikotinersatz-Therapie. Mit wohlgesonnenen starken Partnern kann also Kritik auch etwas bewirken.

Im Jahre 2001 sind 33 Arzneistoffe in Deutschland neu in die Therapie eingeführt worden (s. Tab. 2). Fünfzehnmal wurde die Bewertung „A“ vergeben, nur neunmal die Bewertung „C“. Im Vergleich zum Vorjahr ist dieses Votum positiver. Wir werden sehen, ob dies auch zu rationaler und wirtschaftlicher Verordnung führt oder ob wieder die „Me-too“-Präparate, die Nachahmer-Päparate, einen hohen Anteil der Arzneimittel-Kosten verschlingen. Erste Anzeichen sprechen dafür. Von den sechs am häufigsten verordneten Arzneimitteln, die im Jahre 2001 zugelassen worden sind, hatten vier die Bewertung „C“.

Wie kommt es, daß die Mehrzahl der Ärzte und Apotheker offenbar evidenzbasierte Richtlinien und therapeutischen Fortschritt nicht zur Grundlage ihrer Entscheidungen macht? Weil sie dazu verführt werden, Neuerung für Fortschritt zu halten. So jedenfalls argumentiert die ISDB in ihrer „Deklaration zu Fortschritten in der medikamentösen Therapie“. Der Arzneiverordnungs-Report läßt erkennen, daß es viele Möglichkeiten zu einer effektiveren Therapie gibt.

Bei der Konzeption der Zulassungsstudien – meist von den Herstellern bezahlt – werden häufig die CONSORT-Qualitäts-Kriterien (15) nicht beachtet und dadurch Wirksamkeit und Bedeutung eines neuen Arzneimittels überzeichnet. So sind z.B. Art und Zahl der Test-Personen oft unzureichend; darüber hinaus wird häufig gegen Plazebo oder auf Äquipotenz und nicht auf Überlegenheit gegenüber einem bereits erprobten Therapieprinzip getestet; nicht selten werden im Sinne gewünschter Ergebnisse „geeignete“ Vergleichs-Dosierungen und Endpunkte gewählt u.s.w. Nicht alle Studienergebnisse werden veröffentlicht, sondern überwiegend die positiven.

Die europäische Arzneimittelbehörde (EMEA) ist nicht der Generaldirektion Gesundheit und Verbraucherschutz zugeordnet, sondern der Generaldirektion Wirtschaft. Das läßt erkennen, woher dort der Wind bläst. Das Profil der UAW von Arzneimitteln kann nach der immer kürzeren Erprobungsphase vor der Zulassung schlichtweg nicht bekannt sein. Es gibt auch keine Verpflichtung, neue Medikamente als solche zu kennzeichnen, damit auch die Patienten Bescheid wissen und sich an der Meldung von Nebenwirkungen beteiligen können. Ebenso gibt es für Behörden und Industrie keine Auflagen, nach der Zulassung die Häufigkeit von UAW systematisch zu erfassen und zu veröffentlichen. So wird es immer wieder zu überraschenden Rücknahmen der Zulassung kommen müssen.

Die Marketingstrategen der pharmazeutischen Industrie lassen keine Methode aus, die ihnen geeignet scheint, Ärzte und Patienten zu höheren Umsätzen ihrer Arzneimittel zu veranlassen. Die Organisatoren von Zulassungsstudien, oft Leiter universitärer Einrichtungen, werden – im kommerziellen Sinne erfolgreich – als Meinungsbildner eingesetzt. Hochglanzbroschüren werden unaufgefordert verteilt und verordnenden Ärzten Vorteile vermittelt. Auch die Medien sehen ihre Vorteile bei diesen Vorgängen, und im Bemühen, ihre Einnahmen durch Werbeanzeigen der Pharmaindustrie zu mehren, bleibt oft nicht ohne Einfluß auf die Meinung in den Redaktionen.

DER ARZNEIMITTELBRIEF will als unabhängiges Informationsblatt seine Leser auch im Neuen Jahr dabei unterstützen, effektive und dem echten therapeutischen Fortschritt verpflichtete Pharmakotherapie zu betreiben, indem er

· kritisch über neue Entwicklungen informiert,

· die Methoden aufzeigt, mit denen bewußt die Grenzen zwischen Information und Werbung verwischt werden,

· gegen die Verführungskünste der Umsatzstrategen immunisiert,

· die Aufmerksamkeit schärft, UAW alter und neuer Arzneimittel zu erkennen und zu melden,

· die Motivation stärkt, in der Gesundheitspolitik die Interessen des Kommerz in Grenzen zu halten.

Literatur

1. Schwabe, U., und Paffrath, D.: Arzneiverordnungs-Report 2002. Springer, Berlin, Heidelberg, New York.
2. www.isdbweb.org/
3. AMB 2001, 35, 39b.
4. Gottlieb, S.: Brit. Med. J. 2001, 323, 301; s.a. AMB 2002, 36, 41.
5. AMB 2001, 35, 38a.
6. Prescrire International 2001, 10, 83.
7. AMB 2002, 36, 9.
8. AMB 2002, 36, 17.
9. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Dtsch. Ärztebl. 2002, 99, C680.
10. AMB 2002, 36, 73.
11. AMB 2001, 35, 70.
12. AMB 2000, 34, 25.
13. AMB 2001, 35, 43.
14. AMB 2002, 36, 33 und 65.
15. AMB 2001, 35, 46.

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Bis heute sind von der Food and Drug Administration (FDA) in den USA 8 moAK (s. Tab. 1) zur Behandlung verschiedener Erkrankungen zugelassen worden, und etwa 75 befinden sich in klinischer Erprobung (2). Einsatzgebiete der z.T. auch in Europa bereits zugelassenen moAK betreffen die Hemmung der alloimmunen (z.B. nach Nierentransplantation) oder autoimmunen Reaktivität (z.B. rheumatoide Arthritis, M. Crohn; vgl. AMB 1998, 32, 6a und 1999, 33, 61b), die Hemmung der Thrombozytenfunktion (vgl. AMB 1999, 33, 33), die antivirale und die antitumoröse Therapie.

An die bisher zur Behandlung des Mammakarzinoms bzw. follikulärer Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) zugelassenen moAK werden besonders hohe Erwartungen in der Onkologie geknüpft. Auf erste klinische Ergebnisse mit Trastuzumab sind wir kürzlich eingegangen (vgl. AMB 1999, 33, 14). Der gegen das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten gerichtete, unkonjugierte chimäre moAK Rituximab (Mabthera) wurde von der FDA im November 1997 und von der europäischen Arzneimittelagentur (EMEA) im Juni 1998 zur Behandlung von Patienten mit follikulärem NHL im Stadium III oder IV zugelassen, die gegen eine Chemotherapie resistent sind oder einen zweiten oder neuerlichen Rückfall erlitten haben. Das CD20-Antigen spielt eine wichtige Rolle bei der Aktivierung und Proliferation von B-Lymphozyten. Es wird mit Ausnahme der unreifen B-Vorläuferzellen und Plasmazellen von allen Reifungsstufen der B-Zell-Entwicklung und deshalb, in allerdings unterschiedlicher Dichte, auch von nahezu allen B-Zell-NHL exprimiert. Nach Bindung des moAK an CD20 kommt es nicht zur Internalisierung oder zum „Shedding“ (Abgabe des Antigens ins Serum), eine wichtige Voraussetzung für die gute Wirksamkeit dieses moAK. Der genaue Wirkungsmechanismus des moAK ist noch unklar. Diskutiert werden vor allem zytotoxische Mechanismen vermittelt durch Komplement- oder Antikörper-abhängige Zytotoxizität und Auslösung von Apoptose. In der für die Zulassung durch die FDA entscheidenden multizentrischen Phase-II-Studie wurden insgesamt 166 Patienten mit refraktären oder rezidivierten niedrigmalignen, vorwiegend follikulären NHL, behandelt, von denen 48% ansprachen (komplette Remission 6%, partielle Remission 42%; 3). In dieser Studie lag nach insgesamt 4 wöchentlichen Gaben von Rituximab die mediane Dauer bis zum Progreß der Erkrankung bei 13 Monaten. Inzwischen sind weitere Phase-II-Studien durchgeführt worden, in denen etwa 500 Patienten mit unterschiedlichen Subtypen der NHL (niedrig- und hochmaligne) und unterschiedlichen Dosen (meistens 4 wöchentliche Gaben von 375 mg/m₂ Rituximab) behandelt wurden (Übersicht in 4). Die Ansprechraten auf Rituximab variierten, abhängig vom histologischen Subtyp, der Phase der Erkrankung (primäre Therapie oder Behandlung refraktärer bzw. rezidivierter Patienten) und der begleitenden Therapie (z.B. Polychemotherapie) zwischen 21 und 90%. Leider wird in diesen unkontrollierten Studien häufig nur über vorläufige Ergebnisse mit unzureichender Beobachtungsdauer berichtet, so daß viele Fragen zum Stellenwert dieses moAK im Behandlungskonzept der NHL (z.B. Wirksamkeit bei verschiedenen Subtypen der NHL im Vergleich zur Standardtherapie, optimale Dosierung und zeitliche Abfolge der Rituximab-Gabe, verbesserte Wirksamkeit durch Kombination mit Chemotherapie) noch unbeantwortet sind.

Obwohl die Verträglichkeit von Rituximab in den meisten Phase-II-Studien sehr gut war, sind inzwischen auch schwerwiegende, z.T. sogar lebensbedrohliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) mitgeteilt worden. Diese UAW waren in erster Linie auf eine verstärkte Freisetzung inflammatorischer Zytokine („Cytokine release syndrome“) zurückzuführen und führten, insbesondere während der ersten Infusion von Rituximab, zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Urtikaria, Angioödem und schwerer Dyspnoe, begleitet von Bronchospasmus und/oder Hypoxie (5). Auch über Tumorlyse-Syndrome wurde berichtet (5). Diese schwerwiegenden UAW veranlaßten Roche, Hersteller von Mabthera in Deutschland, in die Produktinformation zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen (u.a. stationäre Behandlung, Prämedikation mit Paracetamol und Diphenhydramin, besondere Vorsicht beim Einsatz von Rituximab bei Patienten mit hoher Tumorlast) aufzunehmen. Kürzlich wurde in einer weiteren Phase-II-Studie auch über Arrhythmien und Nebenwirkungen am Auge (z.B. Konjunktivitis) bei knapp 10% der mit Rituximab behandelten Patienten berichtet (6).

Fazit: Rituximab ist eine interessante, allerdings sehr teure neue Therapieoption für Patienten mit CD20-positiven Non-Hodgkin-Lymphomen (Kosten etwa 650 DM pro 100 mg Rituximab, d.h. etwa 15600 DM pro Therapiezyklus). Die bisher durchgeführten Phase-II-Studien zeigen eine gute Wirksamkeit dieses moAK bei verschiedenen Subtypen der NHL, erlauben jedoch keine endgültigen Aussagen zum Stellenwert von Rituximab im Therapiekonzept maligner B-Zell-Lymphome und zur langfristigen Sicherheit des moAK. Ergebnisse der in Europa und den USA begonnenen Phase-III-Studien liegen bisher nicht vor. Auf Grund der z.T. schwerwiegenden UAW, insbesondere während der ersten Infusion, und der sehr hohen Therapiekosten sollte die Anwendung des moAK nur für die zugelassene Indikation oder aber im Rahmen kontrollierter klinischer Studien erfolgen.

Literatur

1. Breedveld, F.C.: Lancet 2000, 355, 735.
2. Levy, R.: J. Clin. Oncol. 1999, 17 Suppl.,, 7.
3. McLaughlin, P., et al.: J. Clin. Oncol. 1998, 16, 2825.
4. Press, O.W.: Education Program Book, ASH, 1999.
5. Byrd, J.C., et al.: J. Clin. Oncol. 1999, 17, 791.
6. Foran, J.M., et al.: J. Clin. Oncol. 2000, 18, 317.

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Erste Hinweise für die antitumoröse Wirksamkeit dieses Antikörpers ergab eine Studie bei 46 Patientinnen mit ausgedehnt metastasiertem Mammakarzinom und verstärkter Expression von HER2 (2). Die Patientinnen erhielten initial eine Aufsättigungsdosis des Antikörpers (250 mg i.v.) und anschließend 100 mg i.v. einmal wöchentlich über insgesamt 10 Wochen. Fünf von 43 Patientinnen, die zuvor bereits ein oder mehrere Chemotherapie-Schemata erhalten hatten, sprachen darauf an (partielle Remission n = 4; komplette Remission n = 1). Die Toxizität des Antikörpers war in dieser Studie gering; sie bestand vorwiegend in Fieber und Schüttelfrost, die jedoch nur nach der ersten Gabe auftraten.

Sicherheit und Wirksamkeit des Antikörpers wurden inzwischen in 2 weiteren klinischen Studien untersucht, in die ebenfalls ausschließlich Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom und immunhistochemisch nachgewiesener; verstärkter Expression von p185_HER2 aufgenommen wurden. Beide Studien wurden auf dem letztjährigen amerikanischen Krebskongreß vorgestellt; die Ergebnisse liegen bisher nur als Abstract vor (3, 4).

In einer multizentrischen Studie wurden 222 Patientinnen (medianes Alter: 50 Jahre) nach Vorbehandlung mit einem, meistens jedoch zwei Chemotherapie-Schemata mit Herceptin alleine (Aufsättigungsdosis: 4 mg/kg i.v.; dann wöchentlich 2 mg/kg Körpergewicht i.v.) behandelt (3). Die Ansprechrate lag nach einer medianen Beobachtungsdauer von 11 Monaten bei 15% mit 6 kompletten und 25 partiellen Remissionen. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 8,4 Monate. Bei 9 Patientinnen kam es während der Therapie mit dem Antikörper zu einer Verschlechterung der kardialen Ejektionsfraktion, und eine Patientin starb infolge einer ventrikulären Arrhythmie.

Eine multizentrische, randomisierte klinische Studie untersuchte die Wirksamkeit von Herceptin in Kombination mit Zytostatika bei 469 Patientinnen, die zuvor keine Behandlung ihres metastasierten Mammakarzinoms erhalten hatten (4). Abhängig von der adjuvanten Therapie wurde nach Randomisation entweder eine alleinige Chemotherapie (Paclitaxel bei vorausgegangener adjuvanter Chemotherapie mit Anthrazyklin-haltigem Schema oder Doxorubicin plus Cyclophosphamid, AC) oder eine entsprechende Chemotherapie plus Herceptin verabreicht. Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 10,5 Monaten waren sowohl die Zeit bis zur Krankheitsprogression (8,6 versus 5,5 Monate, p < 0,001; primärer Endpunkt der Studie) geringfügig länger als auch die Ansprechraten (62 versus 36%, p < 0,01; sekundärer Endpunkt) höher bei Patentinnen, die zusätzlich mit dem Antikörper behandelt wurden. Diese Therapieergebnisse müssen jedoch noch durch ein unabhängiges Komitee überprüft und bestätigt werden. Auch in dieser Studie kam es relativ häufig zu einer Verschlechterung der kardialen Funktion, insbesondere bei Patientinnen, die mit AC plus Herceptin behandelt wurden (WHO Grad 3/4 Kardiotoxizität: 18%). In beiden Studien profitierten nur Patientinnen von derTherapie mit dem Antikörper, deren Mammakarzinom eine deutlich verstärkte Expression von p185_HER2 immunhistochemisch aufwies (etwa 25-30% aller primären Mammakarzinome). Aufgrund der Ergebnisse der 3 klinischen Studien hat die Food and Drug Administration im September 1998 Herceptin in den USA zur Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms mit Überexpression von p185_HER2 als Monotherapie nach vorausgegangener Chemotherapie bzw. als primäre Therapie in Kombination mit Paclitaxel (Taxol) zugelassen. In Deutschland ist der Antikörper nicht zugelassen.

Fazit: Eine neue Behandlungsstrategie, nämlich die Gabe eines monoklonalen Antikörpers gegen einen auf Mammakarzinomzellen exprimierten Wachstumsfaktor-Rezeptor (p185_HER2), ist bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom und Tumorzellen mit verstärkter Expression von p185_HER2 wirksam. Eine genaue Analyse der bisherigen klinischen Ergebnisse (Ansprechraten, Zeit bis zur Krankheitsprogression) verdeutlicht allerdings, daß der besonders in der Laienpresse in den vergangenen Monaten verkündete Durchbruch in der Behandlung des Mammakarzinoms von diesem Antikörper nicht zu erwarten ist. Weitere klinische Studien zu den Einsatzmöglichkeiten dieses Antikörpers (z.B. adjuvante Therapie, Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms als Monotherapie oder in Kombination mit Zytostatika) sind dringend erforderlich. Aufgrund der häufig beobachteten Kardiotoxizität müssen vor und während der Verabreichung des Antikörpers kardiologische Untersuchungen erfolgen, und bei ersten Hinweisen für eine Verschlechterung der linksventrikulären Funktion muß die Behandlung abgebrochen werden.

Literatur

1. Hudziak, R.M., et al.: Mol. CeIl. Biol. 1989, 9, 1165.
2. Baselga, J., et al.: J. Clin. Oncol. 1996, 14, 737.
3. Cobleigh, M.A., et al.: Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1998, 17, 97a.
4. Slamon, D., et al.: Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1998, 17, 98a.

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