AMB 2017, 51, 47 

Chemotherapie: Kühlkappen gegen Haarausfall?

Fazit: Kühlkappen können den Haarverlust bei einer Chemotherapie begrenzen, wie Daten aus einer Metaanalyse und zwei aktuell publizierten Studien zeigen. Aufwand, Kosten und vor allem Fragen zur Langzeitsicherheit sprechen allerdings gegen eine generelle Empfehlung für den Einsatz von Kühlkappen zur Vermeidung dieser meist vollständig reversiblen Nebenwirkung.  Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

Alle Artikel zum Schlagwort: Haarausfall,

Chemotherapie: Kühlkappen gegen Haarausfall? 2017, 51, 47
Infertilität infolge Finasterid in Propecia® zur Glatzenprophylaxe bei Männern 2013, 47, 84
Leserbrief 2008, 42, 56b
Leserbrief: Behandlung der Glatzenbildung mit Finasterid? 2006, 40, 40
Leserbrief: Behandlung der Glatzenbildung mit Finasterid? 2006, 40, 40
Leserbrief: Haarausfall bei Hashimoto-Thyreoiditis und substituierter Hypothyreose 2003, 37, 56a
Leserbrief: Alopecia totalis als späte Nebenwirkung von Interferon beta? 2000, 34, 64b
Leserbrief: Cyproteron-Azetat und Haarausfall? 1999, 33, 72b
Leserbrief: Cyproteron-Azetat und Haarausfall? 1999, 33, 72b

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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Kardiovaskuläre Nebenwirkungen und Komplikationen bei onkologischen Therapien

Zusammenfassung: Neben den bekannten toxischen Wirkungen von Anthrazyklinen und Trastuzumab auf die Funktion des linken Ventrikels werden in der Onkologie sowohl Medikamente als auch Radiotherapien angewendet, die Schäden an Herzklappen und Arterien (koronar, zerebral, peripher) und dem Myokard sowie thromboembolische Komplikationen verursachen können. Außer den heute nur teilweise bekannten Nebenwirkungen neuer onkologischer Wirkstoffe (z.B. „zielgerichtete“ Therapien, Immuntherapien) sind vor allem Spätfolgen traditioneller Zytostatika- und/oder der Radiotherapien von großer Bedeutung für Patienten. Kardiovaskuläre Nebenwirkungen können – je nach Art, Dosis und Dauer einer onkologischen Therapie – akut, unmittelbar nach Beginn oder aber erst spät, mitunter sogar Jahrzehnte nach der Therapie auftreten. … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

Schlagworte zum Artikel

Gefitinib, Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, Herzklappenerkrankungen, Herzrhythmusstörungen, Hirninfarkt, Angina pectoris, 5-Fluorouracil, Hypertonie, Ibrutinib, Idarubicin, Imatinib, Anthrazykline, Ipilimumab, Kardiotoxizität, Karzinome, Koronare Herzkrankheit, Krebs, Lapatinib, Lenvatinib, Long-QT-Syndrom, Lungenembolie, Lungenembolie, Malignome, Medikamente, Mitoxantron, Apoplektischer Insult, Myokardinfarkt, Nebenwirkungen, Nilotinib, Nivolumab, Onkologie, Arteriosklerose, Arzneimittel, Pazopanib, Pembrolizumab, Ponatinib, Proteasom-Hemmer, Proteasom-Inhibitoren, Pulmonale Hypertonie, QT-Zeit-Verlängerung, Radiotherapie, Axitinib, Regorafenib, Beinvenenthrombose, Rhythmusstörungen, Ruxolitinib, Schlaganfall, Afatinib, Blutdruck, Bosutinib, Cabozantinib, Capecitabin, Sorafenib, Carfilzomib, Strahlentherapie, Checkpoint-Inhibitoren, Chemotherapeutika, Chemotherapie, Sunitinib, Taxane, Thromboembolie, Thrombose, Trastuzumab, Tumore, Tyrosinkinase-Hemmer, Tyrosinkinase-Inhibitoren, UAW, Cisplatin, Akutes Koronarsyndrom, Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, Vandetanib, Vascular endothelial growth factor-Inhibitoren, VEGF-Inhibitoren, Venenthrombose, Clofarabin, Crizotinib, Cyclophosphamid, Dasatinib, Daunorubicin, Dexrazoxan, Zytostatika, Zytostatische Therapie, Alkylanzien, Docetaxel, Doxorubicin, Epirubicin, Erlotinib,

Alle Artikel zum Schlagwort: Onkologie,

Häufigkeit finanzieller Interessenkonflikte bei Autoren U.S.-amerikanischer Leitlinien zu soliden Tumoren 2016, 50, 88DB01

Preisunterschiede bei onkologischen Arzneimitteln – neue Instrumente zur Preisregulierung sind gefragt 2016, 50, 01

Neue onkologische Arzneimittel: Rechtfertigt der Nutzen die exorbitanten Preise? 2015, 49, 40DB01

„Primum non nocere“ und Profitstreben der pharmazeutischen Industrie – ein unauflösbarer Widerspruch in der Onkologie? 2013, 47, 33

Klinische Krebsregister: wichtige Quelle zuverlässiger Informationen über die Qualität der onkologischen Versorgung 2013, 47, 01

Vorschläge zur Planung und Durchführung randomisierter kontrollierter Studien am Beispiel Onkologie 2009, 43, 47b

Off-Label-Use von Arzneimitteln: Hintergründe und Lösungsansätze eines vielschichtigen Problems 2008, 42, 81

Die Publikation randomisierter onkologischer Studien als Abstracts nach der Präsentation als Vorträge 2003, 37, 87a

Unerfreuliches vom Arzneimittelmarkt: Ethyol und Ethik in der Onkologie 1998, 32, 07b

Außenseitermethoden in der Onkologie: Eine permanente Herausforderung 1997, 31, 33

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DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

DER ARZNEIMITTELBRIEF erscheint als unabhängige Zeitschrift ohne Werbeanzeigen der Pharmaindustrie. Er wird ausschließlich durch seine Leserinnen und Leser, d. h. durch die Abonnenten, finanziert. Wir bitten Sie deshalb um Verständnis, dass wir aktuelle Artikel nur auszugsweise veröffentlichen können.

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Chronische lymphatische Leukämie (CLL): Chemotherapie mit Fludarabin und Cyclophosphamid in Kombination mit Rituximab – aktuelle Auswertung der CLL-8-Studie

Fazit: Auch nach einer längeren Nachbeobachtung von fast sechs Jahren zeigen die Ergebnisse der CLL-8-Studie, dass eine Chemo-/Immuntherapie mit R-FC der Chemotherapie mit FC sowohl im PFS als auch im OS überlegen ist – vor allem bei Patienten im Stadium Binet B und/oder mit mutiertem IgHV Status, 11q- bzw. 13q-Deletion oder Trisomie 12. Bei Patienten im Stadium Binet C, älteren Patienten (≥ 65 Jahre) und Patienten mit prognostisch ungünstiger 17p-Deletion bzw. unmutiertem IgHV-Status war jedoch keine signifikante Verlängerung des OS durch R-FC erkennbar… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

Schlagworte zum Artikel

Chronische lymphatische Leukäme, CLL-8-Studie, Cyclophosphamid, Fludarabin, Rituximab, Zytostatika, Zytostatische Therapie, Chemotherapie,

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Leserbrief 2011, 45, 55b

Rituximab in der Erstlinienbehandlung der chronischen lymphatischen Leukämie 2011, 45, 04

ANCA-assoziierte Vaskulitiden: Pathogenetische Konzepte und neue Therapieoptionen 2007, 41, 91

Systemische AL-Amyloidose: Neue Daten zur Therapie mit Thalidomid, Cyclophosphamid, Dexamethason bzw. mit Lenalidomid 2007, 41, 60

Antiemetische Therapie bei Tumorpatienten 2007, 41, 09

Unerwünschte Wirkungen von Zytostatika 1999, 33, 52

Unerwünschte Wirkungen von Zytostatika 1999, 33, 41

Stellenwert der Hochdosis-Chemotherapie in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms 1998, 32, 94a

Immunsuppression bei chronischer Iymphozytärer Myokarditis? 1998, 32, 87a

Proarrhythmische Wirkung von Cisplatin und anderen Zytostatika 1998, 32, 21b

Neuere Therapieformen der Multiplen Sklerose 1998, 32, 09

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Fertilität nach Chemotherapie. Das Problem junger Frauen mit Mammakarzinom

Das mittlere Alter von Frauen bei Diagnose eines Mammakarzinoms ist etwa 61 Jahre, aber 6% der Patientinnen sind jünger als 40 Jahre. Bei diesen jungen Frauen ist die Prognose des Karzinoms schlechter als bei älteren Frauen, und meist folgt auf die Operation eine Chemo- und/oder Strahlentherapie. Eine Chemotherapie im prämenopausalen Alter erhöht das Risiko für eine primäre Ovarialinsuffizienz durch Zunahme der Apoptose von Oozyten in Primordialfollikeln und Unterbrechung der Follikelreifung (1). Setzt bei einer Frau, die prätherapeutisch regelmäßig menstruiert hat, innerhalb eines Jahres nach Beendigung einer Chemotherapie die Regelblutung nicht wieder ein, spricht das für eine durch die Therapie induzierte vorzeitige Menopause. Bestätigt wird dieser Befund durch ein permanent erhöhtes FSH im Blut und einen sehr niedrigen Wert des sogenannten Anti-Müller-Hormons (AMH). Dieses zeigt die Zahl der noch vorhandenen Eizellen an. Manchmal sind aber auch trotz Amenorrhö die Serum-Spiegel von Estradiol noch im prämenopausalen Bereich und das FSH ist nicht erhöht, d.h. die Amenorrhö ist hier nicht immer gleichbedeutend mit zu früher Menopause.

Haben Frauen dieser Altersgruppe bereits Kinder und keinen weiteren Kinderwunsch, dann möchten viele dennoch eine vorzeitige Menopause mit den damit oft verbundenen sexuellen Problemen vermeiden. Sind noch keine Kinder da, dann ist das Problem der Chemotherapie-induzierten Infertilität vordringlich. Dies sollte rechtzeitig und ausführlich vor jeder Chemotherapie mit den Frauen besprochen und eventuell Methoden zur Vermeidung der Infertilität aufgezeigt werden.

Eine Methode, die Aussicht auf Nachwuchs zu verbessern, ist die prätherapeutische laparoskopische Entnahme von Oozyten nach Hormonstimulation der Ovarien. Die Oozyten oder die Embryonen nach In-vitro-Fertilisation (IVF) können dann kryokonserviert werden. Diese Methode mit späterer Einpflanzung in den Uterus ist relativ erfolgreich (2). Sie verzögert aber den Beginn der Chemotherapie und ist nicht immer durchzuführen. Embryonen nach IVF können nur konserviert werden, wenn die Patientin einen männlichen Partner hat.

Eine andere versuchte Methode ist die Unterdrückung der Ovarfunktion während der Chemotherapie durch kontinuierliche Verabreichung von Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Analoga. Hierdurch wird die normalerweise pulsatile Inkretion von FSH und LH durch die Hypophyse und somit auch die Ovarialfunktion unterdrückt. Es bestand die Hoffnung, dass die Ovarien während dieser „Ruhigstellung” weniger durch die Chemotherapie geschädigt werden. Der Wirkmechanismus ist jedoch nicht klar. Mehrere Vergleichsstudien von Chemotherapie versus Chemotherapie plus Goserelin oder Triptorelin (GnRH-Analoga) zeigten widersprüchliche Ergebnisse hinsichtlich Erhaltung der Ovarialfunktion bzw. Fertilität. Werden nur randomisierte Studien berücksichtigt, scheint die GnRH-Therapie nützlich zu sein. Die Ergebnisse sind aber laut einem systematischen Review statistisch nicht signifikant (3).

Im JAMA veröffentlichten L. Del Mastro et al. aus Italien kürzlich die Ergebnisse der in 16 Behandlungszentren durchgeführten PROMISE-GIM-6-Studie, in die 281 Frauen mit Brustkrebs ohne Metastasen im Stadium I bis III zwischen Oktober 2003 und Januar 2008 eingeschlossen wurden (4). Alter: 18 bis 45 Jahre, mittleres Alter 39 Jahre, 66% älter als 40 Jahre. Bei ca. 80% der Frauen waren die Tumore Estrogen- und/oder Gestagen-Rezeptor-positiv. Die meisten dieser Frauen wurden nach Operation und Chemotherapie fünf Jahre lang mit Tamoxifen, einem Estrogen-Rezeptor-Antagonisten, behandelt. Bei ca. 20% waren die Tumore Hormonrezeptor-negativ, so dass keine auf die Mamma zielende antihormonelle Therapie erfolgte.

Alle Frauen wurden zentral in zwei Gruppen randomisiert: Gruppe 1: nur Chemotherapie (median 16 Wochen lang, 6-8 Zyklen, überwiegend Anthrazyklin- oder Taxan-basiert). Gruppe 2: gleiche Chemotherapie und zusätzlich während der gesamten Chemotherapie alle vier Wochen 3,75 mg Triptorelin (GnRH-Analogon; Decapeptyl^®, Pamorelin^®, Salvacyl^®) i.m., beginnend eine Woche vor Chemotherapie. Frauen mit Rezeptor-positiven Brusttumoren, die nach Beendigung der Chemotherapie unter Tamoxifen spontan zu menstruieren begannen, erhielten weitere zwei Jahre lang erneut Triptorelin-Injektionen, vermutlich, um das Ovar vor möglichen toxischen Wirkungen von Tamoxifen zu schützen. Mit anderen Worten: eine komplizierte Studie.

Ergebnisse: Gemessen an dem mehr als einjährigen Ausbleiben der Regelblutung und parallel gemessenen Estradiol- und FSH-Werten im Serum hatte folgender Anteil der Hormonrezeptor-negativen Frauen (n = 51) nach Beenden der Chemotherapie bzw. der Triptorelin-Behandlung eine normale Ovarialfunktion: 74% in Gruppe 1 und 91% in Gruppe 2. Der Gewinn durch die zusätzliche GnRH-Therapie betraf also absolut 17% der Frauen. Bei 226 Hormonrezeptor-positiven Frauen, also der großen Mehrheit, hatten in Gruppe 1 44% und in Gruppe 2 55% wieder regelmäßige Menstruationen. Das heißt, die Hormonrezeptor-positiven Frauen profitierten kaum von der Triptorelin-Therapie. Die schlechteren Ergebnisse in dieser Gruppe könnten auch dafür sprechen, dass die Behandlung mit Tamoxifen ein zusätzliches Risiko für eine vorzeitige Menopause ist.

In einem lesenswerten Editorial von H.S. Rugo und M.P. Rosen aus San Francisco (5) im gleichen Heft von JAMA erfährt man dann, dass die Studie von Del Mastro et al. ursprünglich 420 Patienten einschließen sollte, aber wegen ausbleibender Finanzierung vorzeitig beendet wurde. Diese Autoren heben hervor, dass sich die teilweise positiven Ergebnisse einer zusätzlichen Therapie mit Triptorelin nur auf Frauen mit dem eher seltenen Rezeptor-negativen Brustkrebs beziehen. Bisher fehlen für diese Studie Langzeit-Ergebnisse hinsichtlich Karzinomrezidiven und Letalität. An der Studie ist auch zu kritisieren, dass die Mehrheit der eingeschlossenen Frauen älter als 40 Jahre war und dass die Erhaltung der Fertilität – sie ist nicht gleichbedeutend mit regelmäßigen Monatsblutungen – in dieser Altersgruppe keine große Bedeutung mehr hat. Rugo und Rosen (5) empfehlen jungen Frauen mit Brustkrebs und Kinderwunsch die Kryokonservierung von Oozyten oder Embryonen vor der Chemotherapie als Mittel der Wahl. Einen guten Überblick über dieses Thema gibt auch ein Artikel von E. Petru aus Graz (6).

Fazit: Junge Frauen mit Brustkrebs, bei denen eine Chemotherapie durchgeführt werden muss, haben ein erhöhtes Risiko für Infertilität. Bei Frauen dieser Altersgruppe mit der eher seltenen Rezeptor-negativen Brustkrebsform scheint eine die Ovarialfunktion supprimierende Therapie mit einem GnRH-Agonisten parallel zur Chemotherapie das Risiko einer frühzeitigen Menopause zu reduzieren. Ob diese Therapie auch die Fertilität verbessert, ist nicht klar. Bei Frauen mit der häufigeren, Rezeptor-positiven Form des Mammakarzinoms hatte die Triptorelin-Therapie kaum Erfolg.

Literatur

1. Warne, G.L., et al.: N.Engl. J. Med. 1973, 289, 1159.
2. Lee, S.J., et al.: J.Clin. Oncol. 2006, 24,2917 . Erratum: J. Clin. Oncol. 2006, 24, 5790.
3. Kim, S.S., et al.: Clin. Obstet.Gynecol. 2010, 53, 740.
4. Del Mastro, L., et al. (PROMISE-GIM6 = PRevention OfMenopause Induced by chemotherapy: A Study in Earlybreast cancer patients-Gruppo Italiano Mammella 6):JAMA 2011, 306, 269.
5. Rugo, H.S., und Rosen,M.P.: JAMA 2011, 306, 312.
6. Petru, E.: Wien. Med. Wochenschr.2010, 160, 487.

Schlagworte zum Artikel:

Amenorrhö, Brustkrebs, Chemotherapie, Fertilität, Fruchtbarkeit, GnRH, Gonadotropin-Releasing-Hormon, Kinderwunsch, Mammakarzinom, Triptorelin, Zytostatika, Zytostatische Therapie,

Aktuelle Artikel zum Schlagwort: Chemotherapie

Neues onkologisches Arzneimittel: Eribulin (Halaven®) 2012, 46, 19

Fertilität nach Chemotherapie. Das Problem junger Frauen mit Mammakarzinom 2011, 45, 83

Leserbrief 2011, 45, 55b

Rituximab in der Erstlinienbehandlung der chronischen lymphatischen Leukämie 2011, 45, 04

Trastuzumab: Erweiterung der Zulassung für metastasiertes HER2-positives Magenkarzinom 2010, 44, 58

Chemotherapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms. Ein Cochrane-Review 2010, 44, 57

Leserbrief 2010, 44, 48

Chronische lymphatische Leukämie bei älteren Patienten: Fludarabin klinisch nicht besser als Chlorambucil 2010, 44, 20

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Neues onkologisches Arzneimittel: Eribulin (Halaven®)

Eribulin ist ein strukturell vereinfachtes synthetisches Analogon von Halichondrin B, das aus dem Meeresschwamm Halichondria okadai isoliert wird. Die Substanz wirkt als Inhibitor der Mikrotubuli-Dynamik, indem es die Polymerisation von Tubulin-Molekülen zu Mikrotubuli hemmt, durch fehlende Ausbildung des Spindelapparats die Mitose blockiert und schließlich zum apoptotischen Zelltod führt (1). Von anderen bekannten Inhibitoren der Mikrotubuli, wie z.B. den Taxanen, unterscheidet sich Eribulin u.a. durch die Bindungsstelle an den Mikrotubuli (2).

Eribulin wurde im März 2011 zugelassen als Monotherapie für Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, bei denen nach mindestens zwei Chemotherapien wegen einer fortgeschrittenen Brustkrebserkrankung eine weitere Progression eingetreten ist. Die Vortherapien sollten ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten haben, es sei denn, diese Behandlungen waren ungeeignet für die Patientin (1).

Die Zulassung basiert hauptsächlich auf einer offen durchgeführten Phase-III-Studie (EMBRACE), die vom Hersteller finanziert wurde (3, 4). Angestellte des Herstellers waren außerdem an der Planung der Studie sowie an der Auswertung und Interpretation der Daten beteiligt (3). In die Studie eingeschlossen wurden 762 Frauen mit lokal rezidiviertem oder metastasiertem Brustkrebs, die nach Randomisierung (2:1) entweder mit Eribulin (1,4 mg/m² i.v. über 2-5 Min. an Tag 1 und 8 eines 21-tägigen Therapiezyklus) behandelt wurden oder eine Therapie nach Wahl des behandelnden Arztes (treatment of physician’s choice = TPC; ganz überwiegend eine Monochemotherapie) erhielten. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben in der Intention-to-treat-Analyse. Zu den sekundären Endpunkten gehörte das progressionsfreie Überleben (PFS). Daten zur Lebensqualität wurden, wie in vielen Zulassungsstudien zu neuen Wirkstoffen in der Onkologie, leider nicht erhoben.

Die Erstdiagnose lag bei den Patientinnen im Median 5,2 Jahre zurück. Sie hatten im Median bereits vier andere Chemotherapien erhalten. Aus den Daten des Bewertungsberichts der europäischen Arzneimittelbehörde ergibt sich, dass im Widerspruch zu den Einschlusskriterien der Studie fünf Patientinnen eingeschlossen worden waren, obwohl sie keine bzw. erst eine Chemotherapie erhalten hatten und außerdem auch nicht jede Frau mit einem Taxan und einem Anthrazyklin vorbehandelt worden war (4).

Bei 132 der 762 Patientinnen (16%) zeigten die Tumoren eine Überexpression des Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2); 144 (19%) waren Östrogen- und Progesteronrezeptor sowie HER2-negativ.

Frauen im Eribulin-Arm (n = 508) wurden im Median 3,9 Monate lang behandelt (0,7-16,3 Monate). Im Vergleichsarm (n = 254) erhielten die meisten Frauen (96%) eine Chemotherapie, u.a. mit Vinorelbin, Gemcitabin oder Capecitabin, alle übrigen (4%) eine Hormontherapie.

Frauen in der Eribulin-Gruppe überlebten im Median 2,5 Monate länger als Frauen in der TPC-Gruppe (absolut 13,1 Monate; 95%-Konfidenzintervall = CI: 11,8-14,3 vs. 10,6 Monate; CI: 9,3-12,5). Das Ergebnis war statistisch signifikant (Hazard ratio = HR: 0,81; CI: 0,66-0,99; p = 0,041; 4). In der Auswertung durch unabhängige Experten war das mediane PFS dagegen in der Eribulin-Gruppe nicht signifikant verlängert (3,7 Monate; CI: 3,3-3,9 vs. 2,2 Monate; CI: 2,1-3,4; HR: 8,87; CI: 0,71-1,05; p = 0,137; 3).

Exploratorische Analysen hinsichtlich des HER2-Status ergaben bei Patientinnen sowohl mit HER2-positiven als auch HER2-negativen Tumoren eine Verlängerung des Überlebens unter Eribulin, die allerdings nicht signifikant war (3). Eine Auswertung nach Östrogen- oder Progesteronrezeptor-Status wurde nicht veröffentlicht (3, 4).

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) traten in der Eribulin-Gruppe häufiger auf als in der TPC-Gruppe (497/503 Patientinnen = 99% vs. 230/247 = 93%). Hinsichtlich der häufigsten UAW in beiden Gruppen, Schwäche und Müdigkeit, beruhte der Unterschied hauptsächlich auf leichteren UAW (Grad 1-2 nach Common terminology criteria for adverse events = CTCAE). Bei 35% (174/503) der mit Eribulin behandelten Patientinnen traten periphere Neuropathien auf, die ebenfalls überwiegend (133/174) als Grad 1-2 eingestuft wurden. Periphere Neuropathie war jedoch die UAW, die am häufigsten zum Abbruch der Therapie mit Eribulin führte (24/503 Patientinnen = 5%) und die möglicherweise die Lebensqualität der betroffenen Patientinnen über einen längeren Zeitraum beeinträchtigt hat, eventuell sogar bis zu deren Lebensende (4). Schwere Neutropenien (Grad 3-4) bzw. febrile Neutropenien waren unter Eribulin häufig (45% bzw. 4%), führten aber nur selten zum Abbruch der Therapie (4). Andere schwere UAW (Grad 4) waren in beiden Gruppen selten (< 1%; 3).

In einem begleitenden Editorial werden Ergebnisse einer Fragebogenerhebung zu Studienendpunkten bei metastasiertem Brustkrebs erwähnt. Danach schätzten Onkologen eine Lebensverlängerung um zwei bis sechs Monate als relevanten Gewinn ein, während bei den meisten Patientinnen der Schwellenwert bei zehn Monaten lag (6, 7).

Die Arzneimittelkosten für sechs Zyklen Halaven^® betragen ca. 18.000 € (5).

Fazit: In einer offen durchgeführten, vom Hersteller finanzierten Studie zeigte sich bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs unter Eribulin (Halaven^®) eine Verlängerung der Überlebenszeit von im Median 2,5 Monaten verglichen mit Patientinnen, die eine Therapie nach Wahl des Arztes erhielten. Angesichts der meist langjährigen Dauer der Krankheit ist die Verlängerung der Überlebenszeit unter Eribulin marginal. Darüber hinaus wird die Aussagekraft der Studie durch methodische Schwächen eingeschränkt, u.a. durch nicht eingehaltene Einschlusskriterien und fehlende Differenzierung der Wirksamkeit von Eribulin in Abhängigkeit vom Rezeptorstatus der Tumoren. Auch die Behandlungen in der Vergleichsgruppe werfen Fragen auf: keine Patientin wurde ausschließlich mit supportiven Maßnahmen behandelt und Patientinnen mit HER2-positiven Tumoren erhielten nicht Trastuzumab (Herceptin^®; 8, vgl. 9). Unerwünschte Arzneimittelwirkungen waren, ähnlich wie bei Taxanen, unter Eribulin häufiger als in der Vergleichsgruppe, insbesondere Neutropenien, periphere Neuropathien, aber auch Alopezie.

Für Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs ist neben der Verlängerung der Überlebenszeit die Verbesserung der Lebensqualität relevant. Dazu fehlen in dieser Studie Angaben. Bis die Ergebnisse zur Verbesserung des Überlebens in weiteren randomisierten Studien bestätigt worden sind und Daten zur Lebensqualität vorliegen, sollte Halaven^® nur im Rahmen klinischer Studien eingesetzt werden.

Literatur

1. Eisai: Fachinformation Halaven^®0,44 mg/ml Injektionslösung. Stand März 2011.
2. Dumontet, C., und Jordan, M.A.:Nat. Rev. Drug Discov. 2010, 9,790.  Erratum: Nat. Rev. Drug Discov. 2010, 9, 897.
3. Cortes, J., et al.(EMBRACE = Eisai Metastatic BReast cancerstudy Assessing physician’s Choice versus E7389): Lancet 2011, 377, 914.
4. European Medicines Agency(EMA): European public assessment report (EPAR) for Halaven.  Letzter Zugriff: 7.2.2012.
5. AkdÄ: Halaven^®. Stand13.10.2011.  Letzter Zugriff: 7.2.2012.
6. Lin, N.U., und Burstein,H.J.: Lancet 2011, 377, 878.
7. Sheik-Yousouf, A., etal.: Eur. J. Canc. 2010, 8, 77 (Abstr. 63).
8. Ludwig Boltzmann Institut2011:  Letzter Zugriff: 7.2.2012.
9. AMB 2000, 34, 61b.  AMB 2006, 40, 41.

Schlagworte zum Artikel:

Brustkrebs, Chemotherapie, EMBRACE-Studie, Eribulin, Karzinome, Mammakarzinom, Zytostatika, Zytostatische Therapie,

Aktuelle Artikel zum Schlagwort: Brustkrebs

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Nutzenbewertung von Arzneimitteln 2014, 48, 87b

Neues onkologisches Arzneimittel: Trastuzumab Emtansin 2014, 48, 18

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Nutzenbewertung von Arzneimitteln 2013, 47, 85

Neues onkologisches Arzneimittel: Pertuzumab zur Behandlung von Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs 2013, 47, 37

Klinische Krebsregister: wichtige Quelle zuverlässiger Informationen über die Qualität der onkologischen Versorgung 2013, 47, 01

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2012, 46, 38

Leserbrief: Hormonrezeptor-positives Mammakarzinom bei Frauen über 75 Jahre. Primäre adjuvante Therapie mit einem Aromatasehemmer? 2012, 46, 32

Neues onkologisches Arzneimittel: Eribulin (Halaven®) 2012, 46, 19

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Neues onkologisches Arzneimittel: Eribulin (Halaven®)

Eribulin ist ein strukturell vereinfachtes synthetisches Analogon von Halichondrin B, das aus dem Meeresschwamm Halichondria okadai isoliert wird. Die Substanz wirkt als Inhibitor der Mikrotubuli-Dynamik, indem es die Polymerisation von Tubulin-Molekülen zu Mikrotubuli hemmt, durch fehlende Ausbildung des Spindelapparats die Mitose blockiert und schließlich zum apoptotischen Zelltod führt (1). Von anderen bekannten Inhibitoren der Mikrotubuli, wie z.B. den Taxanen, unterscheidet sich Eribulin u.a. durch die Bindungsstelle an den Mikrotubuli (2).

Eribulin wurde im März 2011 zugelassen als Monotherapie für Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, bei denen nach mindestens zwei Chemotherapien wegen einer fortgeschrittenen Brustkrebserkrankung eine weitere Progression eingetreten ist. Die Vortherapien sollten ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten haben, es sei denn, diese Behandlungen waren ungeeignet für die Patientin (1).

Die Zulassung basiert hauptsächlich auf einer offen durchgeführten Phase-III-Studie (EMBRACE), die vom Hersteller finanziert wurde (3, 4). Angestellte des Herstellers waren außerdem an der Planung der Studie sowie an der Auswertung und Interpretation der Daten beteiligt (3). In die Studie eingeschlossen wurden 762 Frauen mit lokal rezidiviertem oder metastasiertem Brustkrebs, die nach Randomisierung (2:1) entweder mit Eribulin (1,4 mg/m² i.v. über 2-5 Min. an Tag 1 und 8 eines 21-tägigen Therapiezyklus) behandelt wurden oder eine Therapie nach Wahl des behandelnden Arztes (treatment of physician’s choice = TPC; ganz überwiegend eine Monochemotherapie) erhielten. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben in der Intention-to-treat-Analyse. Zu den sekundären Endpunkten gehörte das progressionsfreie Überleben (PFS). Daten zur Lebensqualität wurden, wie in vielen Zulassungsstudien zu neuen Wirkstoffen in der Onkologie, leider nicht erhoben.

Die Erstdiagnose lag bei den Patientinnen im Median 5,2 Jahre zurück. Sie hatten im Median bereits vier andere Chemotherapien erhalten. Aus den Daten des Bewertungsberichts der europäischen Arzneimittelbehörde ergibt sich, dass im Widerspruch zu den Einschlusskriterien der Studie fünf Patientinnen eingeschlossen worden waren, obwohl sie keine bzw. erst eine Chemotherapie erhalten hatten und außerdem auch nicht jede Frau mit einem Taxan und einem Anthrazyklin vorbehandelt worden war (4).

Bei 132 der 762 Patientinnen (16%) zeigten die Tumoren eine Überexpression des Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2); 144 (19%) waren Östrogen- und Progesteronrezeptor sowie HER2-negativ.

Frauen im Eribulin-Arm (n = 508) wurden im Median 3,9 Monate lang behandelt (0,7-16,3 Monate). Im Vergleichsarm (n = 254) erhielten die meisten Frauen (96%) eine Chemotherapie, u.a. mit Vinorelbin, Gemcitabin oder Capecitabin, alle übrigen (4%) eine Hormontherapie.

Frauen in der Eribulin-Gruppe überlebten im Median 2,5 Monate länger als Frauen in der TPC-Gruppe (absolut 13,1 Monate; 95%-Konfidenzintervall = CI: 11,8-14,3 vs. 10,6 Monate; CI: 9,3-12,5). Das Ergebnis war statistisch signifikant (Hazard ratio = HR: 0,81; CI: 0,66-0,99; p = 0,041; 4). In der Auswertung durch unabhängige Experten war das mediane PFS dagegen in der Eribulin-Gruppe nicht signifikant verlängert (3,7 Monate; CI: 3,3-3,9 vs. 2,2 Monate; CI: 2,1-3,4; HR: 8,87; CI: 0,71-1,05; p = 0,137; 3).

Exploratorische Analysen hinsichtlich des HER2-Status ergaben bei Patientinnen sowohl mit HER2-positiven als auch HER2-negativen Tumoren eine Verlängerung des Überlebens unter Eribulin, die allerdings nicht signifikant war (3). Eine Auswertung nach Östrogen- oder Progesteronrezeptor-Status wurde nicht veröffentlicht (3, 4).

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) traten in der Eribulin-Gruppe häufiger auf als in der TPC-Gruppe (497/503 Patientinnen = 99% vs. 230/247 = 93%). Hinsichtlich der häufigsten UAW in beiden Gruppen, Schwäche und Müdigkeit, beruhte der Unterschied hauptsächlich auf leichteren UAW (Grad 1-2 nach Common terminology criteria for adverse events = CTCAE). Bei 35% (174/503) der mit Eribulin behandelten Patientinnen traten periphere Neuropathien auf, die ebenfalls überwiegend (133/174) als Grad 1-2 eingestuft wurden. Periphere Neuropathie war jedoch die UAW, die am häufigsten zum Abbruch der Therapie mit Eribulin führte (24/503 Patientinnen = 5%) und die möglicherweise die Lebensqualität der betroffenen Patientinnen über einen längeren Zeitraum beeinträchtigt hat, eventuell sogar bis zu deren Lebensende (4). Schwere Neutropenien (Grad 3-4) bzw. febrile Neutropenien waren unter Eribulin häufig (45% bzw. 4%), führten aber nur selten zum Abbruch der Therapie (4). Andere schwere UAW (Grad 4) waren in beiden Gruppen selten (< 1%; 3).

In einem begleitenden Editorial werden Ergebnisse einer Fragebogenerhebung zu Studienendpunkten bei metastasiertem Brustkrebs erwähnt. Danach schätzten Onkologen eine Lebensverlängerung um zwei bis sechs Monate als relevanten Gewinn ein, während bei den meisten Patientinnen der Schwellenwert bei zehn Monaten lag (6, 7).

Die Arzneimittelkosten für sechs Zyklen Halaven^® betragen ca. 18.000 € (5).

Fazit: In einer offen durchgeführten, vom Hersteller finanzierten Studie zeigte sich bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs unter Eribulin (Halaven^®) eine Verlängerung der Überlebenszeit von im Median 2,5 Monaten verglichen mit Patientinnen, die eine Therapie nach Wahl des Arztes erhielten. Angesichts der meist langjährigen Dauer der Krankheit ist die Verlängerung der Überlebenszeit unter Eribulin marginal. Darüber hinaus wird die Aussagekraft der Studie durch methodische Schwächen eingeschränkt, u.a. durch nicht eingehaltene Einschlusskriterien und fehlende Differenzierung der Wirksamkeit von Eribulin in Abhängigkeit vom Rezeptorstatus der Tumoren. Auch die Behandlungen in der Vergleichsgruppe werfen Fragen auf: keine Patientin wurde ausschließlich mit supportiven Maßnahmen behandelt und Patientinnen mit HER2-positiven Tumoren erhielten nicht Trastuzumab (Herceptin^®; 8, vgl. 9). Unerwünschte Arzneimittelwirkungen waren, ähnlich wie bei Taxanen, unter Eribulin häufiger als in der Vergleichsgruppe, insbesondere Neutropenien, periphere Neuropathien, aber auch Alopezie.

Für Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs ist neben der Verlängerung der Überlebenszeit die Verbesserung der Lebensqualität relevant. Dazu fehlen in dieser Studie Angaben. Bis die Ergebnisse zur Verbesserung des Überlebens in weiteren randomisierten Studien bestätigt worden sind und Daten zur Lebensqualität vorliegen, sollte Halaven^® nur im Rahmen klinischer Studien eingesetzt werden.

Literatur

1. Eisai: Fachinformation Halaven^®0,44 mg/ml Injektionslösung. Stand März 2011.
2. Dumontet, C., und Jordan, M.A.:Nat. Rev. Drug Discov. 2010, 9,790.  Erratum: Nat. Rev. Drug Discov. 2010, 9, 897.
3. Cortes, J., et al.(EMBRACE = Eisai Metastatic BReast cancerstudy Assessing physician’s Choice versus E7389): Lancet 2011, 377, 914.
4. European Medicines Agency(EMA): European public assessment report (EPAR) for Halaven.  Letzter Zugriff: 7.2.2012.
5. AkdÄ: Halaven^®. Stand13.10.2011.  Letzter Zugriff: 7.2.2012.
6. Lin, N.U., und Burstein,H.J.: Lancet 2011, 377, 878.
7. Sheik-Yousouf, A., etal.: Eur. J. Canc. 2010, 8, 77 (Abstr. 63).
8. Ludwig Boltzmann Institut2011:  Letzter Zugriff: 7.2.2012.
9. AMB 2000, 34, 61b.  AMB 2006, 40, 41.

Schlagworte zum Artikel:

Brustkrebs, Chemotherapie, EMBRACE-Studie, Eribulin, Karzinome, Mammakarzinom, Zytostatika, Zytostatische Therapie,

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Fertilität nach Chemotherapie. Das Problem junger Frauen mit Mammakarzinom

Das mittlere Alter von Frauen bei Diagnose eines Mammakarzinoms ist etwa 61 Jahre, aber 6% der Patientinnen sind jünger als 40 Jahre. Bei diesen jungen Frauen ist die Prognose des Karzinoms schlechter als bei älteren Frauen, und meist folgt auf die Operation eine Chemo- und/oder Strahlentherapie. Eine Chemotherapie im prämenopausalen Alter erhöht das Risiko für eine primäre Ovarialinsuffizienz durch Zunahme der Apoptose von Oozyten in Primordialfollikeln und Unterbrechung der Follikelreifung (1). Setzt bei einer Frau, die prätherapeutisch regelmäßig menstruiert hat, innerhalb eines Jahres nach Beendigung einer Chemotherapie die Regelblutung nicht wieder ein, spricht das für eine durch die Therapie induzierte vorzeitige Menopause. Bestätigt wird dieser Befund durch ein permanent erhöhtes FSH im Blut und einen sehr niedrigen Wert des sogenannten Anti-Müller-Hormons (AMH). Dieses zeigt die Zahl der noch vorhandenen Eizellen an. Manchmal sind aber auch trotz Amenorrhö die Serum-Spiegel von Estradiol noch im prämenopausalen Bereich und das FSH ist nicht erhöht, d.h. die Amenorrhö ist hier nicht immer gleichbedeutend mit zu früher Menopause.

Haben Frauen dieser Altersgruppe bereits Kinder und keinen weiteren Kinderwunsch, dann möchten viele dennoch eine vorzeitige Menopause mit den damit oft verbundenen sexuellen Problemen vermeiden. Sind noch keine Kinder da, dann ist das Problem der Chemotherapie-induzierten Infertilität vordringlich. Dies sollte rechtzeitig und ausführlich vor jeder Chemotherapie mit den Frauen besprochen und eventuell Methoden zur Vermeidung der Infertilität aufgezeigt werden.

Eine Methode, die Aussicht auf Nachwuchs zu verbessern, ist die prätherapeutische laparoskopische Entnahme von Oozyten nach Hormonstimulation der Ovarien. Die Oozyten oder die Embryonen nach In-vitro-Fertilisation (IVF) können dann kryokonserviert werden. Diese Methode mit späterer Einpflanzung in den Uterus ist relativ erfolgreich (2). Sie verzögert aber den Beginn der Chemotherapie und ist nicht immer durchzuführen. Embryonen nach IVF können nur konserviert werden, wenn die Patientin einen männlichen Partner hat.

Eine andere versuchte Methode ist die Unterdrückung der Ovarfunktion während der Chemotherapie durch kontinuierliche Verabreichung von Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Analoga. Hierdurch wird die normalerweise pulsatile Inkretion von FSH und LH durch die Hypophyse und somit auch die Ovarialfunktion unterdrückt. Es bestand die Hoffnung, dass die Ovarien während dieser „Ruhigstellung” weniger durch die Chemotherapie geschädigt werden. Der Wirkmechanismus ist jedoch nicht klar. Mehrere Vergleichsstudien von Chemotherapie versus Chemotherapie plus Goserelin oder Triptorelin (GnRH-Analoga) zeigten widersprüchliche Ergebnisse hinsichtlich Erhaltung der Ovarialfunktion bzw. Fertilität. Werden nur randomisierte Studien berücksichtigt, scheint die GnRH-Therapie nützlich zu sein. Die Ergebnisse sind aber laut einem systematischen Review statistisch nicht signifikant (3).

Im JAMA veröffentlichten L. Del Mastro et al. aus Italien kürzlich die Ergebnisse der in 16 Behandlungszentren durchgeführten PROMISE-GIM-6-Studie, in die 281 Frauen mit Brustkrebs ohne Metastasen im Stadium I bis III zwischen Oktober 2003 und Januar 2008 eingeschlossen wurden (4). Alter: 18 bis 45 Jahre, mittleres Alter 39 Jahre, 66% älter als 40 Jahre. Bei ca. 80% der Frauen waren die Tumore Estrogen- und/oder Gestagen-Rezeptor-positiv. Die meisten dieser Frauen wurden nach Operation und Chemotherapie fünf Jahre lang mit Tamoxifen, einem Estrogen-Rezeptor-Antagonisten, behandelt. Bei ca. 20% waren die Tumore Hormonrezeptor-negativ, so dass keine auf die Mamma zielende antihormonelle Therapie erfolgte.

Alle Frauen wurden zentral in zwei Gruppen randomisiert: Gruppe 1: nur Chemotherapie (median 16 Wochen lang, 6-8 Zyklen, überwiegend Anthrazyklin- oder Taxan-basiert). Gruppe 2: gleiche Chemotherapie und zusätzlich während der gesamten Chemotherapie alle vier Wochen 3,75 mg Triptorelin (GnRH-Analogon; Decapeptyl^®, Pamorelin^®, Salvacyl^®) i.m., beginnend eine Woche vor Chemotherapie. Frauen mit Rezeptor-positiven Brusttumoren, die nach Beendigung der Chemotherapie unter Tamoxifen spontan zu menstruieren begannen, erhielten weitere zwei Jahre lang erneut Triptorelin-Injektionen, vermutlich, um das Ovar vor möglichen toxischen Wirkungen von Tamoxifen zu schützen. Mit anderen Worten: eine komplizierte Studie.

Ergebnisse: Gemessen an dem mehr als einjährigen Ausbleiben der Regelblutung und parallel gemessenen Estradiol- und FSH-Werten im Serum hatte folgender Anteil derHormonrezeptor-negativen Frauen (n = 51) nach Beenden der Chemotherapie bzw. der Triptorelin-Behandlung eine normale Ovarialfunktion: 74% in Gruppe 1 und 91% in Gruppe 2. Der Gewinn durch die zusätzliche GnRH-Therapie betraf also absolut 17% der Frauen. Bei 226 Hormonrezeptor-positiven Frauen, also der großen Mehrheit, hatten in Gruppe 1 44% und in Gruppe 2 55% wieder regelmäßige Menstruationen. Das heißt, die Hormonrezeptor-positiven Frauen profitierten kaum von der Triptorelin-Therapie. Die schlechteren Ergebnisse in dieser Gruppe könnten auch dafür sprechen, dass die Behandlung mit Tamoxifen ein zusätzliches Risiko für eine vorzeitige Menopause ist.

In einem lesenswerten Editorial von H.S. Rugo und M.P. Rosen aus San Francisco (5) im gleichen Heft von JAMA erfährt man dann, dass die Studie von Del Mastro et al. ursprünglich 420 Patienten einschließen sollte, aber wegen ausbleibender Finanzierung vorzeitig beendet wurde. Diese Autoren heben hervor, dass sich die teilweise positiven Ergebnisse einer zusätzlichen Therapie mit Triptorelin nur auf Frauen mit dem eher seltenen Rezeptor-negativen Brustkrebs beziehen. Bisher fehlen für diese Studie Langzeit-Ergebnisse hinsichtlich Karzinomrezidiven und Letalität. An der Studie ist auch zu kritisieren, dass die Mehrheit der eingeschlossenen Frauen älter als 40 Jahre war und dass die Erhaltung der Fertilität – sie ist nicht gleichbedeutend mit regelmäßigen Monatsblutungen – in dieser Altersgruppe keine große Bedeutung mehr hat. Rugo und Rosen (5) empfehlen jungen Frauen mit Brustkrebs und Kinderwunsch die Kryokonservierung von Oozyten oder Embryonen vor der Chemotherapie als Mittel der Wahl. Einen guten Überblick über dieses Thema gibt auch ein Artikel von E. Petru aus Graz (6).

Fazit: Junge Frauen mit Brustkrebs, bei denen eine Chemotherapie durchgeführt werden muss, haben ein erhöhtes Risiko für Infertilität. Bei Frauen dieser Altersgruppe mit der eher seltenen Rezeptor-negativen Brustkrebsform scheint eine die Ovarialfunktion supprimierende Therapie mit einem GnRH-Agonisten parallel zur Chemotherapie das Risiko einer frühzeitigen Menopause zu reduzieren. Ob diese Therapie auch die Fertilität verbessert, ist nicht klar. Bei Frauen mit der häufigeren, Rezeptor-positiven Form des Mammakarzinoms hatte die Triptorelin-Therapie kaum Erfolg.

Literatur

1. Warne, G.L., et al.: N.Engl. J. Med. 1973, 289, 1159. 
2. Lee, S.J., et al.: J.Clin. Oncol. 2006, 24,2917  . Erratum: J. Clin. Oncol. 2006, 24, 5790.
3. Kim, S.S., et al.: Clin. Obstet.Gynecol. 2010, 53, 740. 
4. Del Mastro, L., et al. (PROMISE-GIM6 = PRevention OfMenopause Induced by chemotherapy: A Study in Earlybreast cancer patients-Gruppo Italiano Mammella6):JAMA 2011, 306, 269. 
5. Rugo, H.S., und Rosen,M.P.: JAMA 2011, 306, 312. 
6. Petru, E.: Wien. Med. Wochenschr.2010, 160, 487. 

Schlagworte zum Artikel:

Amenorrhö, Brustkrebs, Chemotherapie, Fertilität, Fruchtbarkeit, GnRH, Gonadotropin-Releasing-Hormon, Kinderwunsch, Mammakarzinom, Triptorelin, Zytostatika, Zytostatische Therapie,

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Fertilität nach Chemotherapie

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Vor diesem Hintergrund sind die kürzlich im N. Engl. J. Med. publizierten Ergebnisse einer plazebokontrollierten, doppeltblinden Phase-III-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Palifermin, einem rekombinanten Keratinozyten-Wachstumsfaktor, von klinischer Bedeutung (2). In dieser von Amgen und den Leitern der klinischen Prüfung geplanten, ausgewerteten und publizierten klinischen Studie wurden insgesamt 212 Patienten eingeschlossen, bei denen wegen maligner Lymphome (85-90%), eines Plasmozytoms (8-10%) oder akuter Leukämien (2-5%) eine autologe Stammzelltransplantation nach Konditionierungsbehandlung mit intensiver Chemo-/Radiotherapie durchgeführt wurde. Die Konditionierungsbehandlung bestand aus einer Ganzkörperbestrahlung (Gesamtdosis 1200 cGy) und einer intensiven Chemotherapie mit Etoposid sowie Cyclophosphamid. Nach Randomisierung erhielten jeweils 106 Patienten Plazebo oder Palifermin (60 µg/kg Körpergewicht/d an drei aufeinander folgenden Tagen unmittelbar vor Beginn der Konditionierungsbehandlung sowie an den Tagen 0, 1 und 2 nach der autologen Stammzelltransplantation). Zusätzlich erhielten alle Patienten Filgrastim (Neupogen^®, 5 µg/kg/d), und bei den meisten Patienten wurde Aciclovir zur Prophylaxe einer Schleimhautschädigung durch Herpes-simplex-Virus Typ 1 verabreicht. Genaue Angaben zu den weiteren Maßnahmen der prophylaktischen Mundpflege unter Chemo-/Radiotherapie finden sich in der Arbeit nicht. Der primäre Endpunkt dieser kontrollierten klinischen Studie war die Dauer der oralen Mukositis mit WHO-Schweregrad 3 (Unfähigkeit, feste Nahrungsmittel zu schlucken) oder 4 (keine orale Nahrungszufuhr möglich); sekundäre Endpunkte betrafen u.a. die Inzidenz der oralen Mukositis mit WHO-Grad 3 oder 4, die von Patienten berichteten Auswirkungen der Mund-/Halsentzündung und Schluckbeschwerden, die Gesamtdosis und Dauer der parenteralen oder transdermalen Gabe stark wirksamer Opioide und die Häufigkeit einer totalen parenteralen Ernährung.

Die Inzidenz einer oralen Mukositis (Grad 3 oder 4) betrug in der mit Palifermin behandelten Gruppe 63% und in der Plazebo-Gruppe 98% (p < 0,001). Auch die mediane Dauer der oralen Mukositis (Grad 3 oder 4) unterschied sich signifikant zugunsten der mit Palifermin behandelten Gruppe (6 Tage vs. 9 Tage; p < 0,001). Eine orale Mukositis Grad 4 trat bei 20% der Patienten in der Palifermin- und bei 62% in der Plazebo-Gruppe auf (p < 0,001). Dementsprechend benötigten die mit Palifermin behandelten Patienten signifikant weniger stark wirksame Opioide und seltener eine totale parenterale Ernährung. Interessanterweise traten in der Palifermin-Gruppe auch seltener febrile Neutropenien als in der Plazebo-Gruppe auf (75% vs. 92%; p < 0,001). Dieses Ergebnis unterstreicht die wichtige Rolle der oralen Mukosa als Barriere gegen Septikämien. Genaue Angaben zu mikrobiologischen Kulturen aus der Mundhöhle bzw. zur Identifizierung der für die febrilen Neutropenien verantwortlichen Erreger finden sich in der Arbeit jedoch nicht.

In der Palifermin-Gruppe traten verschiedene unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) häufiger auf, die auf die Substanz zurückgeführt werden können, z.B. Hautausschlag, Juckreiz, Erythem, Parästhesien, Geschmackstörungen. Diese UAW waren nicht schwerwiegend, dauerten meistens nicht länger als drei Tage nach Absetzen von Palifermin und führten nicht zur vorzeitigen Beendigung der Gabe des Studienmedikaments.

Fazit: Palifermin reduziert in dieser vom Hersteller stark unterstützten Studie bei Patienten nach intensiver Konditionierungsbehandlung mit Chemo-/Radiotherapie und autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation Dauer und Schweregrad der oralen Mukositis. Trotz Gabe dieses in Deutschland noch nicht zugelassenen Keratinozyten-Wachstumsfaktors trat jedoch bei etwa zwei Dritteln der Patienten weiterhin eine schwere orale Mukositis auf, so dass weitere Therapiestrategien nötig sind, um die orale Mukositis zu vermeiden oder abzuschwächen. Darüber hinaus müssen größere Studien die Wirksamkeit von Palifermin bestätigen.

Literatur

1. Garfunkel, A.A.: N. Engl. J. Med. 2004, 351, 2649.
2. Spiegelberger, R., et al.: N. Engl. J. Med. 2004, 351, 2590.

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Antwort: >> In unseren kleinen Mitteilungen zur BOND-Studie (s.a. 3) sollte darauf hingewiesen werden, daß in dieser randomisierten Phase-II-Studie mit Cetuximab plus Irinotecan im Vergleich zu einer Monotherapie mit Cetuximab die mediane Zeit bis zum Progreß der Erkrankung nur um 2,6 Monate verlängert, nicht aber eine signifikante Verbesserung des medianen Überlebens erreicht werden konnte. Auf die von der EMEA als Reaktion auf diese Studie am 30. Juni 2004 erfolgte Zulassung von Cetuximab (Erbitux^®) zur Behandlung von Patienten mit EGFR (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor)-exprimierendem, metastasierendem kolorektalem Karzinom in Kombination mit Irinotecan nach Versagen einer Chemotherapie mit Irinotecan wurde ebenfalls hingewiesen. Anders als der Autor des Leserbriefs halten wir die Behandlung mit Cetuximab angesichts der geringen Ansprechraten und des Fehlens prädiktiver Parameter für das Ansprechen derzeit nicht für einen Standard in der Therapie von Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom. In diesem Zusammenhang muß auch auf die sehr hohen Kosten dieser Therapie hingewiesen werden (bei einer Körperoberfläche von 1,8 m² ca. 31320 EUR für eine Monotherapie und ca. 50088 EUR für die Kombination mit Irinotecan bei einer Therapiedauer von 24 Wochen). Wie kürzlich von amerikanischen Onkologen in einem Artikel zu Recht gefordert, sollten pharmazeutische Hersteller neuer kostenintensiver Arzneimittel mit molekularen Angriffspunkten („Targeted therapy”) verpflichtet werden, frühzeitig Studien zu initiieren, um Patientensubgruppen mit gutem Ansprechen auf diese Substanzen zu identifizieren (4). Derartige Studien wurden von der Firma Merck bisher nicht durchgeführt. Eine Korrelation zwischen der Expression von EGFR in den Tumorzellen, der Zielstruktur von Cetuximab, und dem klinischen Ansprechen besteht nicht. <<

Literatur

1. AMB 2004, 38, 31.
2. Cunningham, D., et al. (BOND = Bowel Oncology with Cetuximab Antibody): N. Engl. J. Med. 2004, 351, 337.
3. AMB 2004, 38, 70.
4. Roberts, T.G., und Chabner, B.A.: N. Engl. J. Med. 2004, 351, 501.

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Vor diesem Hintergrund sind die Ergebnisse klinischer Phase-II-Studien mit Cetuximab, einem monoklonalen Antikörper gegen EGFR, bei Patienten mit Irinotecan-refraktären metastasierten kolorektalen Karzinomen zu interpretieren. In einer offenen, multizentrischen unkontrollierten Phase-II-Studie wurde bei Patienten mit Chemotherapie-refraktären kolorektalen Karzinomen und Expression des EGFR auf den Tumorzellen die antitumoröse Aktivität und Toxizität einer Monotherapie mit Cetuximab untersucht (9). Alle Patienten hatten zuvor Irinotecan (Campto^®; 10) entweder allein oder im Rahmen einer Kombinationschemotherapie erhalten und auf diese Therapie nicht mehr angesprochen. Cetuximab wurde wöchentlich als intravenöse Kurzinfusion verabreicht (400 mg/m² bei der ersten Applikation, 250 mg/m² bei den folgenden Applikationen). Insgesamt wurden 57 Patienten behandelt, von denen nur fünf Patienten ein partielles Ansprechen und 21 Patienten eine stabile Erkrankung zeigten. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) waren vorwiegend Hautreaktionen (akneiforme Hautveränderungen) und unspezifische Symptome, wie körperliche Schwäche, Abgeschlagenheit oder Lethargie.

Im Juli 2004 wurden die vollständigen Ergebnisse einer von Merck finanziell unterstützten, inhaltlich konzipierten und medizinisch bzw. statistisch ausgewerteten europäischen randomisierten, multizentrischen Studie publiziert (11). Patienten mit EGFR-positiven, Irinotecan-refraktären metastasierten kolorektalen Karzinomen wurden entweder mit der Kombination von Irinotecan plus Cetuximab oder nur mit Cetuximab behandelt. Auf das Design dieser Studie, das untersuchte Patientenkollektiv, primäre bzw. sekundäre Endpunkte, Ergebnisse und UAW sind wir bereits ausführlich eingegangen (6). Die wesentlichen Ergebnisse sind in Tab. 1 zusammengefaßt. Sie verdeutlichen, daß sich die Ansprechrate und die mediane Zeit bis zum Progreß der Erkrankung signifikant zugunsten der mit der Kombinationstherapie behandelten Gruppe unterscheiden. Ein Unterschied im medianen Überleben ergab sich jedoch nicht. Cetuximab (Erbitux^®) wurde am 30. Juni 2004 von der europäischen Arzneimittelagentur (EMEA) zur Behandlung von Patienten mit EGFR-exprimierendem, metastasiertem kolorektalem Karzinom in Kombination mit Irinotecan zugelassen, die zuvor auf eine Chemotherapie mit Irinotecan nicht mehr angesprochen haben. Diese rasche Zulassung wirft zahlreiche Fragen auf. Angesichts der fehlenden Korrelation zwischen der Expression von EGFR in den Tumorzellen und dem klinischen Ansprechen stellt sich das Problem, ob möglicherweise Mutationen im EGFR bzw. Aktivierung spezieller „Downstream”-Signaltransduktionswege zu einer besseren Identifizierung der von Cetuximab profitierenden Patienten führen können. Leider liegen hierzu bisher keine aussagekräftigen wissenschaftlichen Ergebnisse vor. Die von DakoCytomation in Zusammenarbeit mit Merck propagierte Diagnostik des EGFR-Status anhand eines immunhistochemischen Tests mag zwar als Einschlußkriterium für klinische Studien geeignet sein, verteuert jedoch die Therapie und ist nicht geeignet, das Ansprechen auf Cetuximab vorherzusagen. Auch sind die Gründe für das bessere Ansprechen von Patienten mit deutlichen Hautreaktionen bisher unklar. Ob die von den Autoren der Studie diskutierte individualisierte Dosistitration von Cetuximab, basierend auf dem Auftreten bzw. dem Schweregrad der Hautveränderungen, geeignet ist, die Wirksamkeit zu verbessern, erscheint sehr fraglich.

Zu der Studie von D. Cunningham et al. sind im N. Engl. J. Med. zwei sehr lesenswerte Editorials erschienen, in denen die Kosten neuer Wirkstoffe zur Behandlung kolorektaler Karzinome kritisch diskutiert und die Schwächen dieser als randomisierte Phase-II-, aber nicht als Phase-III-Studie zu bezeichnenden klinischen Prüfung dargestellt werden (12, 13).

Fazit: Cetuximab ist ein neuer chimärer monoklonaler IgG₁-Antikörper, der gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) gerichtet ist. Die Wirksamkeit von Cetuximab in der Behandlung von Patienten mit Chemotherapie-refraktärem kolorektalem Karzinom als Monotherapie ist gering (Ansprechraten um 10%). Auch in der Kombination mit Irinotecan werden nur Ansprechraten von 23% bzw. eine Verlängerung der medianen Zeit bis zum Progreß der Erkrankung von 2,6 Monaten, nicht aber eine signifikante Verlängerung des medianen Überlebens durch Cetuximab erreicht. Zukünftige Studien müssen sich verstärkt mit molekularen Parametern befassen, mit denen valide und frühzeitig die Patienten identifiziert werden können, die auf Cetuximab ansprechen. Die Indikation für Cetuximab außerhalb klinischer Studien sollte aufgrund der geringen Wirksamkeit und der sehr hohen Kosten (bei einer Körperoberfläche von 1,8 m² ca. 31320 EUR für eine Monotherapie und ca. 50088 EUR für die Kombination mit Irinotecan über 24 Wochen) sehr kritisch geprüft und Alternativen überlegt werden. Der Stellenwert von Cetuximab in Kombination mit Irinotecan oder 5-FU bzw. Oxaliplatin-haltigen Therapiestrategien in der primären Therapie metastasierter kolorektaler Karzinome ist unklar.

Literatur

1. Baselga, J., und Arribas, J.: Nat. Med. 2004, 10, 786.
2. AMB 2001, 35, 47b.
3. AMB 2003, 37, 28.
4. AMB 2003, 37, 78.
5. AMB 2003, 37, 23.
6. AMB 2004, 38, 31.
7. AMB 2004, 38, 53.
8. Cappuzzo, F., et al.: J. Natl. Cancer. Inst. 2004, 96, 1133.
9. Saltz, L.B., et al.: J. Clin. Oncol. 2004, 22, 1201.
10. AMB 2002, 36, 3.
11. Cunningham, D., et al.: N. Engl. J. Med. 2004, 351, 337.
12. Schrag, D.: N. Engl. J. Med. 2004, 351, 317.
13. Erlichman, C., und Sargent, D.J.: N. Engl. J. Med. 2004, 351, 391.

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