Rezidivprophylaxe von Kammertachykardien bei ischämischer Kardiomyopathie

Fazit: Eine randomisierte Studie kommt zu dem Schluss, dass Patienten nach Myokardinfarkt mit ischämischer Kardiomyopathie und implantiertem ICD, die trotz antiarrhythmischer Therapie wiederholt eine monomorphe Kammertachykardie erleiden, eine palliative Ablationsbehandlung angeboten werden sollte. Diese ist hinsichtlich der Prophylaxe von Kammertachykardien wirksamer als eine eskalierende antiarrhythmische Behandlung mit Amiodaron ± Mexiletin, die auch mit erheblichen toxischen Effekten verbunden ist. Zu einem längeren Überleben führt die Ablationsbehandlung aber nicht. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz, Kammertachykardien, Myokardinfarkt, Herzinfarkt, Herzrhythmusstörungen, Rhythmusstörungen, Ablation, Antiarrhythmika, Amiodaron, VANISH-Studie, Mexiletin, Angina pectoris, Arteriosklerose, Koronare Herzkrankheit,

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Quetiapin – Herzmuskelschädigungen 2013, 47, 88

Therapie der peripartalen Kardiomyopathie 2012, 46, 29

Dilatative Kardiomyopathie: Wachstumshormon erhöht Ventrikelmasse, verbessert aber nicht die Herzfunktion 1998, 32, 46

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Amiodaron-induzierte Fehlfunktionen der Schilddrüse

Fazit:  Im Verlauf einer Behandlung mit Amiodaron, das mit den Schilddrüsenhormonen strukturverwandt ist, entwickeln 15-20% der Patienten Störungen der Schilddrüsenfunktion – in unseren Regionen vor allem eine Hyperthyreose. Es wird ein Typ 1 (Thyreotoxikose durch Jodexzess) von einem Typ 2 (Thyreoiditis) unterschieden. Viele Patienten haben Mischformen. Die Behandlung der Amiodaron-induzierten Hyperthyreose ist komplex, langwierig und ebenfalls mit Nebenwirkungen belastet. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Amiodaron, Schilddrüse, Thyreoiditis, Hypothyreose, Hyperthyreose, Jodexzess, Thyreostatika, Thyreoidektomie, Thyreotoxikose, Rhythmusstörungen, Herzrhythmusstörungen, Wolff-Chaikoff-Effekt, Thyroxin, Trijodthyronin, L-Thyroxin, Thyroxin, Schilddrüsenfunktion, Thiamazol, Propylthiouracil, Natriumperchlorat, Antiarrhythmika,

Aktuelle Artikel zum Schlagwort: Herzrhythmusstörungen

Leserbrief: Vorhofflimmern: ASS ist keine Alternative zu oralen Antikoagulanzien bei hochbetagten Menschen mit Sturzgefahr 2015, 49, 23

Amiodaron-induzierte Fehlfunktionen der Schilddrüse 2015, 49, 17

Therapeutische Hypothermie nach kardiopulmonaler Reanimation 2015, 49, 09

Kardioversion bei Vorhofflimmern: Strategien, Erfolgsraten, Risiken 2015, 49, 05

Verordung von NOAK: Nachdenken und abwägen! 2014, 48, 96DB01

Time is brain: Injektion von Adrenalin bei Reanimation von Patienten mit Herzrhythmusstörungen, die elektrisch nicht behandelbar sind 2014, 48, 86

Die Vorhofablation bei Vorhofflimmern 2014, 48, 81

Höhere Inzidenz von Vorhofflimmern unter NSAID? 2014, 48, 78a

Prophylaxe von Schlaganfällen bei Frauen: Synopsis von Empfehlungen der American Heart/Stroke Associations 2014, 48, 69

Leserbrief: Unterschiedliche Definitionen von paroxysmalem und persistierendem Vorhofflimmern 2014, 48, 64

Komplikationen bei nahezu jeder zehnten Implantation eines Herzschrittmachers 2014, 48, 63

Reduktion kardiovaskulärer Risikofaktoren als zusätzliche Therapie bei Vorhofflimmern? 2014, 48, 55

Neue orale Antikoagulanzien oder Vitamin-K-Antagonisten? Eine aktuelle Metaanalyse 2014, 48, 41

Neues zur Therapie bei Vorhofflimmern 2014, 48, 35

Edoxaban – noch ein neues orales Antikagulans 2014, 48, 12

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Amiodaron in Kombination mit Antikoagulanzien in der ARISTOTLE-Studie (Apixaban vs. Vitamin-K-Antagonist)

Fazit: Eine retrospektive Analyse von Daten der Zulassungsstudie von Apixaban zeigt, dass Patienten, die mit einem Vitamin-K-Antagonisten (Warfarin) antikoaguliert waren und zusätzlich Amiodaron einnahmen, häufiger außerhalb des therapeutischen INR-Bereichs lagen als ohne Amiodaron. Tendenziell waren bei diesen Patienten auch Schlaganfälle und arterielle Embolien häufiger als bei Patienten unter Apixaban plus Amiodaron. Dass Apixaban – wie von den Autoren postuliert – wegen der geringeren Interaktion mit Amiodaron bei diesen Patienten zu bevorzugen ist, lässt sich aus den Ergebnissen jedoch nicht verlässlich ableiten… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Amiodaron, Antikoagulanzien, Apixaban, ARISTOTLE-Studie, Neue orale Antikoagulanzien, NOAK, Phenprocoumon, Warfarin,

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Dabigatran zur Antikoagulation bei mechanischen Herzklappen ungeeignet 2013, 47, 74

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Vitamin-K-Antagonisten oder „neue“ orale Antikoagulanzien? 2013, 47, 40DB01

Dabigatran kontraindiziert bei mechanischem Herzklappen-Ersatz 2013, 47, 13a

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*Amiodaron, Neben- und Wechselwirkungen mit Antikoagulanzien, ARISTOTLE-Studie *Antikoagulanzien, Neben- und Wechselwirkungen von Amiodaron mit Antikoagulanzien, ARISTOTLE-Studie *Apixaban, Neben- und Wechselwirkungen von Amiodaron mit Antikoagulanzien, ARISTOTLE-Studie *ARISTOTLE-Studie, Neben- und Wechselwirkungen von Amiodaron mit Antikoagulanzien *Neue orale Antikoagulanzien, Neben- und Wechselwirkungen von Amiodaron mit Antikoagulanzien, ARISTOTLE-Studie *NOAK, Neben- und Wechselwirkungen von Amiodaron mit Antikoagulanzien, ARISTOTLE-Studie *Phenprocoumon, Neben- und Wechselwirkungen von Amiodaron mit Antikoagulanzien, ARISTOTLE-Studie *Warfarin, Neben- und Wechselwirkungen von Amiodaron mit Antikoagulanzien, ARISTOTLE-Studie

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Seit mehr als 40 Jahren ist bekannt, daß es im Zusammenhang mit einer medikamentenbedingten überschießenden Verlängerung des QT-Intervalls zu lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen vom Typ TdP kommen kann. Trotz häufiger Berichte über derartige UAW wurde dieses Problem lange Zeit vernachlässigt und von vielen sogar als klinisch unbedeutend angesehen. Diese Einschätzung hat sich grundlegend geändert. Mehrere in dieser Hinsicht kritische Medikamente wurden vom Markt genommen (Terodilin, Lidoflazin, Sertindol, Grepafloxacin, Cisaprid, Droperidol), und die Liste der Medikamente mit nicht-kardialer Indikation, die das QT-Intervall verlängern und TdP auslösen können, wird immer länger. Darüber hinaus beschäftigen sich wissenschaftliche Untersuchungen intensiv mit den genetischen und elektrophysiologischen Mechanismen der myokardialen Repolarisation sowie deren Beeinflussung durch Medikamente und angeborene Erkrankungen (angeborene QT-Syndrome; 1-3).

Zahlreiche Medikamentengruppen sind von dieser UAW betroffen (s. Tab. 1); z.T. liegt sogar ein Klasseneffekt vor. Die Wahrscheinlichkeit einer UAW vom Typ TdP ist substanzabhängig. Unter Sotalol, einem Klasse-III-Antiarrhythmikum, erleiden immerhin 2-4% der Patienten Rhythmusstörungen vom Typ TdP. Die Häufigkeit unter Medikamenten mit nicht-kardialer Indikation liegt deutlich niedriger (1:100000 bis < 1:1000000; 3). Wie häufig TdP unter einzelnen Medikamenten auftreten, kann nicht exakt angegeben werden; es muß jedoch von einer bedeutsamen Dunkelziffer ausgegangen werden. Es wird geschätzt, daß ca. 10-20% der Patienten, die medikamentenbedingt eine überschießende QT-Verlängerung entwickeln, in Zusammenhang mit einer TdP sterben.

Mechanismen der TdP und Risikofaktoren: Die Mechanismen, durch die Medikamente zur TdP führen, konnten in den letzten Jahren weitgehend aufgeklärt werden. Durch das betreffende Arzneimittel werden Ionenströme überschießend gehemmt, die am Zustandekommen der myokardialen Repolarisation beteiligt sind. In erster Linie wird die schnell aktivierende Komponente des so genannten verzögerten Kalium-Gleichrichterstroms I_Kr gehemmt, dessen Kanalprotein durch HERG (Human Ethere-a-gogo-Related Gene) kodiert wird (3). Auf zellulärer Ebene wird die Dauer des Aktionspotentials und damit die QT-Intervalldauer im Oberflächen-EKG verlängert; Nachschwankungen des Aktionspotentials (so genannte frühe Nachdepolarisationen) lösen die Rhythmusstörung aus.

Das Medikament ist allerdings nur selten allein für die TdP verantwortlich. Meist finden sich weitere Faktoren, die bei der Entstehung der Rhythmusstörung mitwirken. Pathophysiologisch wichtig sind hier Bradykardien und/oder Hypokaliämien, Faktoren, die auch unabhängig von Medikamenten zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen und darüber hinaus die repolarisationshemmende Wirkung von Medikamenten verstärken. TdP treten bei Frauen häufiger auf (3). Daß Frauen physiologischerweise ein längeres QT-Intervall als Männer haben, ist seit langem bekannt. Zu TdP kommt es vor allem bei hohen Konzentrationen des Medikaments, die aus hohen Dosierungen und/oder Störungen der Ausscheidung oder des Metabolismus resultieren. Zahlreiche Pharmaka, die das QT-Intervall verlängern und TdP auslösen können, werden durch das Zytochrom-P450-Enzymsystem metabolisiert (4). Eine besonders wichtige Rolle spielen CYP3A4 und CYP2D6. Genetische Polymorphismen führen zu unterschiedlichen Metabolisierungskapazitäten (langsame und schnelle Metabolisierer). Bei Patienten, die wegen eines CYP2D6-Polymorphismus langsam metabolisieren, können im Vergleich zu Schnell-Metabolisierern mehrfach höhere Spitzenkonzentrationen des Medikaments auftreten. Der Zustand einer langsamen Arzneimittel-Metabolisierung kann auch dadurch entstehen, daß zusätzlich eine Substanz verabreicht wird, die das Zytochrom-P450-Enzymsystem hemmt. Hierzu gehören unter anderen Proteaseinhibitoren und Azole. Eine solche Hemmung der Metabolisierung des Medikaments durch andere Pharmaka ist häufig für die TdP mitverantwortlich (4). Ein Faktor, der die TdP begünstigt, sich im Einzelfall aber nicht abschätzen läßt, ist die individuell vorhandene Neigung mancher Menschen, auf ein Medikament, das bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern kann, abnorm bzw. überschießend zu reagieren. In einem solchen Fall wird von einer verminderten bzw. herabgesetzten Repolarisationsreserve gesprochen (1). Eine Ursache für eine herabgesetzte Repolarisationsreserve sind Mutationen in Genen, die für Ionenkanäle kodieren, die bei der Repolarisation eine Rolle spielen (z.B. I_Kr, s.o.; 4, 10). Beim kongenitalen QT-Syndrom, bei dem ebenfalls solche Genmutationen vorliegen, findet sich unabhängig von der Behandlung mit repolarisationsverlängernden Pharmaka eine abnorme QT-Verlängerung und eine erhöhte Neigung zu TdP (2).

Neue Auflagen von Zulassungsbehörden: Berichte über das Auftreten von TdP im Zusammenhang mit nicht-kardial eingesetzten Pharmaka haben bereits Mitte der 90er Jahre die Behörden alarmiert. Eine erste Reaktion war eine 1997 publizierte Stellungnahme des Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) der EMEA, die sich mit der klinischen Evaluierung neuer Pharmaka vor ihrer Zulassung hinsichtlich der Wirkung auf das QT-Intervall beschäftigt (5). Neue Richtlinien legen ebenfalls fest, welche Kriterien und Verfahren bei der präklinischen Evaluierung neuer Medikamente einzusetzen sind (6). Besonders viel Aufmerksamkeit erregt derzeit eine neue Richtlinie der Arbeitsgruppe der ICH (International Conference on Harmonisation) zur medikamentenbedingten QT-Intervall-Verlängerung (7). Wesentlicher Bestandteil dieser in ihrer endgültigen Form noch nicht verabschiedeten Richtlinie ist die Forderung nach einer so genannten gründlichen (thorough) QT-Studie, die für jedes neue systemisch angewendete Medikament gefordert wird. An Design und Aussagekraft einer solchen Studie werden hohe Anforderungen gestellt. Angestrebt wird ein Mehrfach-Crossover-Design mit zwei unterschiedlichen Dosierungen (einer therapeutischen sowie einer möglichst hohen, gerade noch verträglichen Dosierung), einem Plazebo-Arm und einer so genannten Positiv-Kontrolle. Hinter dieser Positiv-Kontrolle verbirgt sich ein Arzneimittel, von dem bekannt ist, daß es das QT-Intervall verlängert. Bevorzugt wird derzeit Moxifloxacin eingesetzt, das eine QT-Verlängerung von etwa 6-12 ms bewirkt. Ziel dieses Prüfungsarmes ist es, die Sensitivität des Studiendesigns und der verwandten Methodik zur QT-Intervall-Messung nachzuweisen. Neue Medikamente, die das QT-Intervall in diesen Studien im Vergleich zu Plazebo um mehr als 5 ms verlängern, werden als solche klassifiziert, die die myokardiale Repolarisation signifikant verlängern und die ein Risiko in sich bergen, TdP zu induzieren. In dieser neuen Richtlinie hat die frequenzkorrigierte Dauer des QT-Intervalls eine zentrale Bedeutung. Da sich die Dauer der myokardialen Repolarisation mit steigender Herzfrequenz verkürzt (und vice versa), muß eine auf die Frequenz bezogene Korrektur des gemessenen QT-Intervalls (QTc) erfolgen, um die Werte bei unterschiedlicher Herzfrequenz vergleichbar zu machen. Hierfür muß eine Korrekturformel angewendet werden (Nomogramme, die die Abweichung des gemessenen QT-Wertes von der Norm in Prozent angeben, sind obsolet). Am häufigsten wird die Korrekturformel nach Bazett angewendet (s. Abb. 1). Läßt man geschlechtsabhängige Unterschiede außer Acht, gilt als oberer normaler Grenzwert ein QTc von 440 ms. Das auf die Herzfrequenz korrigierte QT-Intervall ist als Surrogat-Parameter für ein erhöhtes TdP-Risiko aber problematisch. Mit der Formel nach Bazett wird überkorrigiert, wenn die Herzfrequenz zunimmt (8). Daraus kann eine QTc-Zunahme von mehr als 5 ms resultieren, obwohl das Medikament die Repolarisation selbst gar nicht beeinflußt, sondern nur die Frequenz steigert. In der neuen Richtlinie werden daher komplexe Verfahrensweisen zur Frequenzkorrektur des QT-Intervalls empfohlen. Insgesamt ist der Aufwand für eine solche QT-Studie erheblich, und die Zahl der notwendigen EKG bewegt sich schnell im fünfstelligen Bereich. Die Kosten betragen in der Regel mehr als 1 Mio. EUR. Ob die Häufigkeit Medikamenten-induzierter TdP durch solche Maßnahmen verringert werden kann, bleibt abzuwarten.

Vorsichtsmaßnahmen in der Praxis Hersteller und Zulassungsbehörden kümmern sich darum, die Bedeutung der QT-Verlängerung als UAW zu erfassen. Im Bewußtsein der Ärzte ist jedoch die Gefährlichkeit dieser UAW noch wenig verankert. Wer hätte schon daran gedacht, daß Moxifloxacin einmal zum Standard-Vergleichs-Medikament für QT-Verlängerungen werden würde? Studien zur Häufigkeit Medikamenten-induzierter TdP sind dringend wünschenswert.

Es kann davon ausgegangen werden, daß wir mit dem Problem der Medikamenten-bedingten QT-Verlängerung auch in Zukunft leben müssen. Es mag sein, daß für einen Teil der heutigen Präparate therapeutisch gleichwertige Alternativen gefunden werden, die keine QT-Verlängerung verursachen. Einen vollständigen Ersatz wird es in naher Zukunft aber wohl nicht geben. Es geht deshalb nicht darum, grundsätzlich QT-Zeit-verlängernde Medikamente zu vermeiden. Das würde möglicherweise bedeuten, Patienten wertvolle Therapeutika vorzuenthalten oder andere UAW billigend in Kauf zu nehmen. Werden Medikamente, die das QT-Intervall verlängern können, jedoch eingesetzt, so ist an erster Stelle zu fordern, daß der behandelnde Arzt mit dieser besonderen UAW vertraut ist (s.a. 9, 10). Hierdurch dürften sich die Probleme, die sich oft ergeben, wenn bereits Rhythmusstörungen aufgetreten sind, zumindest zum Teil vermeiden lassen, z.B. gleichzeitige Gabe ebenfalls repolarisationsverlängernder Medikamente, Hypokaliämie und/oder Medikamenteninteraktionen. Ein EKG vor Therapiebeginn und unter Steady-state-Bedingungen ist zu fordern, auch wenn nicht klar ist, wie viele TdP hierdurch zu verhindern sind. EKG-Kontrollen sollten auch während einer Langzeittherapie durchgeführt werden. Dosierungsempfehlungen sollten strikt befolgt und Überdosierungen vermieden werden. Bei Ausscheidungs- und Metabolisierungsstörungen ist die Dosierung anzupassen. Auf Interaktionen muß geachtet werden. Auf jeden Fall ist die Gabe mehrerer repolarisationsverlängernder Substanzen zu vermeiden. Bei neu aufgetretenen Beschwerden (Palpitationen, Schwindel, Synkopen oder Krampfanfälle) muß auch an Rhythmusstörungen als Ursache gedacht werden. In solchen Fällen sollte ein EKG registriert bzw. ein Internist oder Kardiologe kontaktiert werden. Bei Erkrankungen (Diarrhö, rezidivierendes Erbrechen) bzw. Zuständen, die zu einem Verlust von Kalium führen können (starkes Schwitzen, Mangelernährung bei Alkoholabusus oder Anorexia nervosa), muß das Serum-Kalium kontrolliert werden.

Literatur

1. Roden, D.M.: Clin. Cardiol. 1993, 16, 683.
2. Roden, D.M., et al.: Circulation 1996, 94, 1996.
3. Haverkamp, W., et al.: Cardiovasc. Res. 2000, 47, 219.
4. Shah, R.: Drug Safety 2004, 27, 145.
5. Committee for Proprietary Medicinal Product (CPMP). Points to consider: the assessment of the potential for QT interval prolongation by non-cardiovascular drugs. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products 1997.
6. ICH Guideline S7B. Safety pharmacology studies for assessing the potential for delayed ventricular repolarization (QT interval prolongation) for human pharmaceuticals. www.ich.org
7. ICH Preliminary Concept Paper: The clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhythmic drugs. Step 1 Draft 3 (November 12, 2003).
8. Hodges, M.: Cardiac Eletrophysiol. Rev. 1997, 3, 360.
9. Al-Khatib, S.M., et al.: JAMA 2003, 289, 2120.
10. Moss, A.J.: JAMA 2003, 289, 2041.

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Die Überlebenschancen beim Auftreten maligner ventrikulärer Tachyarrhythmien sind schlecht, da mit Verstreichen jeder Minute, in der ein Patient mit Kammerflimmern nicht defibrilliert wird, die Letalität um 7-10% ansteigt (3). Der Prävention maligner Arrhythmien kommt daher eine entscheidende Bedeutung zu. Neben Patienten mit selteneren Herzkrankheiten sind vor allem Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) und Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz und eingeschränkter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (EF) bedroht. Bei Patienten nach Myokardinfarkt liegt das Risiko für den Plötzlichen Herztod bei 2-4%/Jahr, bei Patienten mit Herzinsuffizienz bei 5-10%/Jahr. Neben der Einschränkung der linksventrikulären Pumpfunktion ist das Risiko auch mit der Häufigkeit ventrikulärer Extrasystolen und ventrikulärer Salven (nicht-anhaltende ventrikuläre Tachykardien) assoziiert (4). Bei Patienten mit anhaltenden ventrikulären Arrhythmien oder nach erfolgreicher Reanimation (überlebter Plötzlicher Herztod) liegt das Risiko sogar bei 15-25%/Jahr. In folgenden soll der Wert einer prophylaktischen Pharmakotherapie mit Antiarrhythmika und Betarezeptoren-Blockern sowie der Nutzen einer Therapie mit einem implantierbaren Defibrillator dargestellt werden.

Antiarrhythmika: Antiarrhythmika können ventrikuläre Extrasystolen und nicht-anhaltende ventrikuläre Tachykardien supprimieren. Früher war man davon ausgegangen, daß durch eine Suppression ventrikulärer Extrasystolen die Prognose der Patienten verbessert werden müßte. In den CAST-Studien (5-7) wurde jedoch belegt, daß durch die proarrhythmischen Effekte der Antiarrhythmika – trotz Suppression der ventrikulären ExtrasystoIen – die Häufigkeit des Plötzlichen Herztods zunimmt und insgesamt die Prognose verschlechtert werden kann.

Klasse-l-Antiarrhythmika sind Natriumkanal-Blocker, die je nach Einfluß auf die Dauer der Repolarisation in die Klassen IA (Verlängerung der RepoIarisation, z.B. Chinidin [Chinidin-Duriles u.a.], Ajmalin [Gilurytmal], Disopyramid [Rythmodul u.a.]), IB (Verkürzung der Repolarisation, z.B. Lidocain [Xylocain u.a.], Mexiletin [Mexitil], Tocainid [Xylotocan], Phenytoin [Epanutin, Phenhydan]) und IC (kein wesentlicher Einfluß auf die Repolarisation, z.B. Propafenon [Rytmonorm u.a.], Flecainid [Tambocor]) unterteilt werden. In zahlreichen randomisierten Studien wurde untersucht, ob Klasse-I-Antiarrhythmika die Prognose verbessern. Hervorzuheben sind die bereits erwähnten CAST-Studien (5-7). In diesen Studien wurden asymptomatische oder gering symptomatische Patienten nach Myokardinfarkt (EF < 55%) mit > 6 ventrikulären Extrasystolen/h mit den Klasse-IC-Antiarrhythmika Encainid oder Flecainid (CAST I, n = 1498) oder dem Klasse-IA-Antiarrhythmikum Moricizin (CAST II, n = 1325) jeweils versus Plazebo behandelt. Zuvor war in einer offenen Titrationsphase gezeigt worden, daß tatsächlich die Häufigkeit ventrikulärer Extrasystolen mit einem der betreffenden Antiarrhythmika um mehr als 80-90% reduziert werden konnte. Die CAST-l-Studie (5, 6) wurde nach 10 Monaten abgebrochen, nachdem die Letalität im Antiarrhythmika-Arm 8,3% und im Plazebo-Arm 3,5% erreicht hatte (p = 0,001), wobei die überwiegende Todesursache der Plötzliche Herztod war. Auch in der CAST-II-Studie (1) fand sich allein in den ersten 2 Wochen im Antiarrhythmikum-Arm eine signifikant höhere Sterblichkeit. Diese Ergebnisse wurden in einer Meta-Analyse (8) bestätigt, in der 51 randomisierte Studien mit Klasse-l-Antiarrhythmika und insgesamt 23229 Patienten nach Myokardinfarkt zusammengefaßt wurden. Im Antiarrhythmika-Arm war die Letalität mit 5,6% signifikant höher als im Kontroll-Arm mit 5,0% (p = 0,03). Diese Daten werden ergänzt durch Befunde an herzinsuffizienten Patienten, die wegen Vorhofflimmerns mit Klasse-l-Antiarrhythmika behandelt wurden. Auch hier war die Letalität höher als bei denen ohne antiarrhythmische Therapie (9). Insgesamt zeigen diese Daten, daß bei Patienten nach Myokardinfarkt (oder allgemein mit KHK) sowie bei Patienten mit Herzinsuffizienz Antiarrhythmika der Klasse I die Prognose verschlechtern und daher bei diesen Patienten nicht gegeben werden dürfen.

Klasse III Antiarrhvthmika (Sotalol [Sotalex u.a.], Amiodaron [Cordarex u.a.]) inhibieren Kaliumkanäle und führen zu einer Verlängerung der Repolarisation. SotaloI (oder präziser dl-Sotalol), das gleichzeitig betablockierende Wirkungen hat, wurde in einer randomisierten, plazebokontrollierten Studie an Patienten nach Myokardinfarkt (n = 1456) untersucht (10). Hierbei fand sich kein signifikanter Unterschied in der Letalität zwischen beiden Gruppen (7,3% im Sotalol-Arm und 8,9% im Plazebo-Arm, p = 0,3). Dieses Ergebnis weist in Kenntnis der SWORD-Studie (11), in der mit dem reinen Kaliumkanalblocker d-Sotalol (keine betablockierenden Eigenschaften) eine höhere Letalität gegenüber Plazebo gefunden wurde, darauf hin, daß der potentielle Vorteil der betablockierenden Wirkung des dl-Sotalols durch proarrhythmische Effekte wieder aufgehoben wurde. Auf Grund dieser potentiell lebensbedrohlichen proarrhythmischen Nebenwirkungen wird dl-Sotalol in letzter Zeit auch zurückhaltender bei supraventrikulären Arrhythmien eingesetzt.

Amiodaron ist in erster Linie ein Kaliumkanalblocker, hat aber zusätzlich blockierende Effekte auf den Natrium- und Kalziumkanal sowie betablockierende und alphablockierende Wirkungen. Amiodaron hat im Gegensatz zu anderen Antiarrhythmika das niedrigste proarrhythmische Potential (ca. 0,1%/Jahr; 12), jedoch häufige und teilweise ernste extrakardiale Nebenwirkungen. Nachdem eine Meta-Analyse mehrerer kleinerer Studien mit Amiodaron aus den 80er Jahren insgesamt einen günstigen Effekt zeigte (8), wurde der Wert von Amiodaron Mitte der 90er Jahre in zwei großen Postinfarkt-Studien (13, 14) sowie in zwei Herzinsuffizienz-Studien (15, 16) untersucht. In der europäischen Postinfarktstudie (EMIAT; n = 1486; 13) war das Einschlußkriterium eine höhergradig eingeschränkte linksventrikuläre Funktion (EF < 40%), in der kanadischen Postinfarktstudie (CAMIAT; n = 1202; 14) eine häufige ventrikuläre Ertrasystolie ( > 10/h oder ventrikuläre Salven). In beiden Studien fand sich im Amiodaron-Arm zwar eine Reduktion des Endpunkts Plötzlicher Herztod bzw. Reanimation (EMIAT 5,7% vs 8,2%, p < 0,05; CAMIAT 4,5% vs 6,9%, p < 0,05), die Gesamtletalität war jedoch in beiden Studien nicht unterschiedlich (EMIAT 13,7% vs 13,6%, p = n.s.; CAMIAT 7,7% versus 9,6%, p = n.s.; 13, 14). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde die prophylaktische Behandlung mit Amiodaron in der CHF-STAT- (n = 674; 15) sowie in der GESICA-Studie (n = 516; 16) untersucht. Während bei CHF-STAT weder hinsichtlich Gesamtletalität noch Plötzlichen Herztods ein Unterschied zwischen Amiodaron- und Plazebo-Arm nachgewiesen werden konnte (15), fand sich in der GESICA-Studie unter Amiodaron eine Verbesserung der Prognose mit einer Reduktion der Gesamtletalität von 28% (p = 0,024; 16). Die günstige Wirkung von Amiodaron betraf vor allem tachykarde Patienten (Herzfrequenz > 90/min; 17), während das Fehlen oder das Vorhandensein ventrikulärer Salven keinen statistischen Einfluß auf den Amiodaron-Effekt hatte (16). Der Unterschied in den Ergebnissen zwischen CHF-STAT und GESICA ist am ehesten darauf zurückzuführen, daß in CHF-STAT überwiegend Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie eingeschlossen waren, während bei GESICA 61% der Patienten eine nicht-ischämische Kardiomyopathie hatten. Interessanterweise zeigte eine Subgruppenanalyse aus der CHF-STAT-Studie bei Patienten mit nicht-ischämischer Kardiomyopathie (n = 193) ebenfalls einen Trend zu einer besseren Prognose (p = 0,07; 15). Die Daten weisen darauf hin, daß bei Patienten mit schwerer symptomatischer Herzinsuffizienz infolge einer nicht-ischämischen Kardiomyopathie und hoher Herzfrequenz eine Besserung der Prognose durch Amiodaron zu erreichen ist. Unklar ist allerdings, ob diese Patienten eher von einem Betarezeptoren-Blocker (s.u.) oder von Amiodaron profitieren. In einer Post-hoc-Analyse der CAMIAT- und der EMIAT-Studie ergab sich, daß die Kombination Amiodaron plus Betablocker – zumindest bei Patienten nach Myokardinfarkt – synergistisch wirkt (18). Ob dies auch bei herzinsuffizienten Patienten zutrifft, ist nicht untersucht. In einer Meta-Analyse zur prophylaktischen Amiodaron-Behandlung (19), in der 13 Studien mit 6553 Patienten (8 Postinfarkt-Studien, 5 Herzinsuffizienz-Studien) ausgewertet wurden, ergab sich durch Amiodaron eine Reduktion der Gesamtletalität von 13% (p = 0,03) und eine Abnahme der Häufigkeit des Plötzlichen Herztods von 29% (p = 0,0003). Insgesamt zeigen diese Daten, daß Amiodaron (bei niedrigem proarrhythmischem Potential) bei Risikopatienten hinsichtlich maligner Arrhythmien und statistischer Häufigkeit des Plötzlichen Herztods günstig wirkt, jedoch die Gesamtletalitat nicht oder nur gering verändert.

Betarezeptoren-Blocker: Seit Mitte der 70er Jahre haben zahlreiche Studien nachgewiesen, daß Beta-Blocker bei Patienten nach Myokardinfarkt die Häufigkeit des Plötzlichen Herztods reduzieren (20) und die Letalität dieser Patienten insgesamt hochsignifikant verringern (8, 21). Dieses trifft allerdings nicht für Betablocker zu mit intrinsischer sympathikomimetischer Aktivität (z.B. Oxprenolol [Trasicor]; 22) und auch nicht für Sotalol (10), das gleichzeitig Kaliumkanäle blockiert. Deshalb sollten heute alle Patienten nach Myokardinfarkt mit Betablockern behandelt werden. In einer großen retrospektiven Analyse mit mehr als 200000 Patienten konnte gezeigt werden, daß nach Myokardinfarkt auch alte Patienten (> 80 Jahre), Diabetiker, niereninsuffiziente Patienten, Patienten mit mäßig ausgeprägter chronisch obstruktiver Lungenerkrankung und solche mit stärker eingeschränkter linksventrikulärer Pumpfunktion eine signifikant geringere Zwei-Jahres-Gesamtletalität unter Betablockern haben (Risikoreduktion 30-40%; 23). In dieser Untersuchung wurden aber nur 34% der Patienten mit Betablockern behandelt (23), so daß festgestellt werden muß, daß nach Infarkt insgesamt zu selten Betablocker gegeben werden und daher Morbidität und Letalität unnötig hoch sind (21).

Der Stellenwert der Betablocker bei Patienten mit Symptomen der Herzinsuffizienz wurde in den letzten Jahren in 5 großen Studien untersucht (24-28). Während in die MERIT-HF- (24), in die CIBIS-II- (25) sowie in die U.S.-Carvedilol-Studie (27) überwiegend Patienten mit mittelschwerer Herzinsuffizienz eingeschlossen wurden, waren es in der COPERNICUS- (26) und in der BEST-Studie (28) Patienten mit schwerer Herzinsutfizienz (NYHA III/IV). In allen Studien – mit Ausnahme der BEST-Studie, in der nur bei weißen, nicht aber bei schwarzen Patienten ein Vorteil beobachtet wurde (28) – ergab sich eine hochsignifikante Abnahme der Gesamt-Letalität durch die Betablocker-Therapie. Daneben wurde vor allem auch die Häufigkeit des Plötzlichen Herztods gesenkt, in der CIBIS-II-Studie (n = 2647) beispielsweise durch Bisoprolol [Concor u.a.] um 42% (p = 0,0011; 25). Bei der Behandlung herzinsuffizienter Patienten mit Betablockern ist sehr wichtig, daß die initiale Dosis sehr niedrig ist und auch nur langsam gesteigert wird. In der COPERNICUS-Studie (n = 2289) wurde beispielsweise mit einer Dosis von 2 mal 3,12 mg/d Carvedilol (Dilatrend, Querto) begonnen und alle 14 Tage die Dosis verdoppelt bis zur Zieldosis von 2 mal 25 mg/d (26). In der MERIT-HF Studie (n = 3991) wurde analog verfahren mit einer Initialdosis von einmal 12,5 mg/d Metoprolol CR/XL (Beloc-Zok u.v.a.) bei fortgeschrittener bzw. einmal 25 mg/d bei leichterer Herzinsuffizienz bis zu einer Zieldosis von einmal 200 mg/d (24). Diese Zieldosis wurde bei 64% der Patienten erreicht, und 87% der Patienten erhielten mindestens 100 mg/d Metoprolol CR/XL. Auf Grund dieser Daten sollte heute prinzipiell jeder Patient mit Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II-IV mit einem Betablocker behandelt werden. Allerdings sollten die Patienten kardial kompensiert und hämodynamisch stabil sein und zum Zeitpunkt des Therapiebeginns keine intensivmedizinische Behandlung benötigen (29).

Implantierbarer Defibrillator (ICD): Bei der lCD-Behandlung von Patienten mit malignen Arrhythmien konnte in den letzten Jahren durch biphasische Schocks und ein aktives ICD-Gehäuse eine sehr hohe Effektivität hinsichtlich der Terminierung maligner Arrhythmien erzielt werden. Zudem ist die perioperative Letalität durch die transvenöse Positionierung der Elektroden auf unter 1% gesunken. Die Behandlung mit dem ICD ist daher heute ein etabliertes Verfahren zur primären und sekundären Prävention des PIötzlichen Herztods (30).

Für die sekundäre Prävention des Plötzlichen Herztods ist heute der ICD die Therapie der Wahl, da hierdurch die Gesamtletalität verringert wird. Dieses wurde in 3 großen prospektiven Studien dokumentiert: AVID (31), CIDS (32) und CASH (33). In alle Studien wurden Patienten mit überlebtem Plötzlichen Herztod eingeschlossen, in die CIDS- und in die AVID-Studie zusätzlich Patienten mit hämodynamisch nicht tolerierten, monomorphen Kammertachykardien. Das Ergebnis der Studien war, daß die Prognose im ICD-Arm verbessert werden konnte, wobei allerdings die Unterschiede in der CASH- und in der CIDS-Studie keine Signifikanz erreichten. In einer kürzlich publizierten gepoolten Analyse dieser 3 Studien konnte jedoch der Vorteil der ICD-Therapie in diesem Patientenkollektiv (n = 1866) belegt werden (34). So betrug die Risikoreduktion im ICD-Arm gegenüber einer Amiodaron-Behandlung 28% hinsichtlich Gesamtletalität (p = 0,0006) und 50% hinsichtlich des Plötzlichen Herztods (p < 0,0001). Dabei profitieren vor allem die Patienten mit hochgradig eingeschränkter linksventrikuIärer Funktion (EF = 35%; 34, 35). Zur primären Prävention des Plötzlichen Herztods liegen gegenwärtig 3 Studien mit KHK-Patienten (MADIT [36], MUSTT [37] und CABG-PATCH [38] und 2 Studien bei Patienten mit nicht-ischämischer Kardiomyopathie vor (CAT [39]) und AMIOVIRT, beide bislang nicht publiziert). In der MADIT-Studie (36) wurden Patienten mit folgenden Kriterien eingeschlossen: Zustand nach Myokardinfarkt (mehr als 3 Wochen zurückliegend), nicht-anhaltende asymptomatische Kammertachykardien, EF = 35%, Induzierbarkeit in der elektrophysiologischen Untersuchung und fehlende Supprimierbarkeit mit Procainamid. Patienten mit diesem Hochrisikoprofil wurden randomisiert zu einer konventionellen Therapie versus ICD. Die Studie wurde nach Einschluß von 196 Patienten abgebrochen, weil sich ein hochsignifikanter Unterschied in der Gesamtletalität zeigte mit einer Risikoreduktion durch den ICD von 54% (p = 0,009). In die MUSTT-Studie (37) wurden 2202 KHK-Patienten mit einer EF = 40% und nicht-anhaltenden Kammertachykardien eingeschlossen. Von diesen waren bei 704 Patienten bei der elektrophysiologischen Untersuchung Rhythmusstörungen induzierbar. Diese Patienten wurden randomisiert und zwar: zu keiner spezifischen antiarrhythmischen Therapie versus einer elektrophysiologisch gesteuerten antiarrhythmischen Behandlung. Konnte hierbei die Arrhythmie durch das Antiarrhythmikum nicht supprimiert werden, so daß weiterhin Rhythmusstörungen induzierbar waren, wurde ein ICD implantiert. Der Vergleich zwischen dem Arm ohne antiarrhythmische Therapie versus jenem mit oben geschilderter antiarrhythmischer Behandlung (Antiarrhythmika oder ICD) ergab während einer 6-jährigen Nachbeobachtung keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich der Gesamtletalität (48% vs. 42%; p = 0,06). Es fand sich jedoch in der antiarrhythmisch behandelten Gruppe beim Vergleich zwischen den medikamentös antiarrhythmisch behandelten Patienten (n = 158) und jenen mit ICD behandelten (n = 161) ein deutlicher Unterschied in der Gesamtletalität (55% vs. 24%; p < 0,001; 37), so daß die Prognose bei den Patienten mit ICD infolge einer 76%igen Reduktion des Plötzlichen Herztods hochsignifikant besser war als bei den Patienten ohne jegliche antiarrhythmische Behandlung oder jenen mit medikamentöser antiarrhythmischer Therapie. Insgesamt belegen sowohl MADIT als auch MUSTT, daß Patienten in der chronischen Phase nach Myokardinfarkt bei hochgradig eingeschränkter Iinksventrikulärer Funktion (EF = 40%), Salven im Langzeit-EKG und positiver elektrophysiologischer Untersuchung heute mit einem ICD versorgt werden sollten. Dagegen ist die CABG-Patch Studie (38) zur primären Prävention bei KHK-Patienten mit negativem Resultat ausgefallen. In dieser Studie wurden Patienten, bei denen eine Bypass-Operation durchgeführt werden mußte und die eine hochgradig eingeschränkte linksventrikuläre Pumpfunktion (EF = 35%) sowie Spätpotentiale im Oberflächen-EKG hatten, zu einem ICD-Arm (n = 446) versus einem Kontroll-Arm (n = 454) randomisiert. Während der Nachbeobachtungszeit von 32 ± 16 Monaten betrug die Gesamtletalität im ICD-Arm 22,6%, im Kontroll-Arm 20,9% (p = n.s.). Die kardiale Letalität war in beiden Gruppen identisch (15,9%), so daß eine lCD-lmplantation in diesem Kollektiv nicht sinnvoll ist (38). Sowohl in der CAT- (39) als auch in der AMIOVIRT-Studie wurden Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie (DCM) untersucht. In der CAT-Studie (n = 106) wurden DCM-Patienten mit einer EF < 30% eingeschlossen und zu einem ICD-Arm versus einer Kontroll-Gruppe randomisiert. Nach einem Jahr lag die Gesamtletalität bei nur 7,6% ohne signifikanten Unterschied zwischen beiden Studienarmen (39). In die AMlOVIRT-Studie wurden 178 DCM-Patienten mit einer EF = 35% und nicht-anhaltenden Salven eingeschlossen, von denen 75 in einem Register geführt und 103 zu Amiodaron versus ICD randomisiert wurden. Die mittlere EF betrug 22 ± 8%, und die Salven hatten im Mittel 9 ± 14 Schläge. Nach einer Nachbeobachtung von 20 ± 12 Monaten betrug die Gesamtletalität 12% bei einer Häufigkeit des Plötzlichen Herztods von 3%. Unterschiede zwischen dem ICD- und dem Amiodaron-Arm waren nicht nachweisbar. Somit konnte bislang bei asymptomatischen Patienten mit DCM im Rahmen einer prophylaktischen Therapie kein Vorteil durch einen ICD gezeigt werden. Patienten mit unklaren Synkopen haben bei Vorliegen einer kardialen Erkrankung ein erhöhtes Risiko für einen Plötzlichen Herztod (40, 41). Sind diese Patienten zudem bei einer elektrophysiologischen Untersuchung induzierbar, liegt die lnzidenz des Plötzlichen Herztods innerhalb von 3 Jahren bei 48% (42). Deshalb sollte heute bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung und eingeschränkter linksventrikulärer Funktion nach einer ungeklärten Synkope eine elektrophysiologische Untersuchung durchgeführt werden. Falls dabei Rhythmusstörungen induziert werden können, sollten diese Patienten mit einem ICD versorgt werden (43).

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Die Ausgangsdaten beider Gruppen waren gleich. Es fand sich bei etwa 30% der Patienten ein echokardiographisch vergrößerter linker Vorhof (> 45 mm). 12% bzw. 18% der Patienten hatten eine Ejektionsfraktion < 45%. In beiden Gruppen kam es zu keinen ernsten unerwünschten Wirkungen. Nach 24 Stunden waren von den jeweils 50 Patienten pro Gruppe 32 (64%) unter Plazebo und 46 (92%) unter Amiodaron in einen Sinusrhythmus konvertiert (p = 0,002). In der Plazebo-Gruppe kam es bei 29 der 32 Patienten (91%) innerhalb von 8 Stunden zur spontanen Konversion. Ähnlich fanden sich 31 Konversionen unter Amiodaron in den ersten 8 Stunden und weitere 15 Konversionen zwischen der 8. und 24. Stunde. Von den 18 Patienten der Plazebo-Gruppe mit nach 24 Stunden noch persistierendem Vorhofflimmern konvertierten 15 (83%) nach Beginn der Amiodaron-Therapie. Insgesamt 7 Patienten konvertierten nicht spontan oder unter Medikation und hatten chronisches Vorhofflimmern nach 4 Wochen. Davon gelang bei 3 Patienten auch nicht der Versuch einer elektrischen Kardioversion; 4 Patienten wurden initial erfolgreich elektrisch kardiovertiert, erlitten aber ein Rezidiv. Diese Studie belegt die häufige Spontankonversion bei paroxysmalem Vorhofflimmern und die additive Wirksamkeit und gute akute Verträglichkeit von hochdosiertem Amiodaron. Basierend auf ihren Ergebnissen empfehlen die Autoren ein zweistufiges Vorgehen bei paroxysmalem Vorhofflimmern: Frequenzkontrolle und Abwarten einer Spontankonversion innerhalb der ersten 8 Stunden. Medikamentöse Kardioversion mit hochdosiertem Amiodaron nach 8 Stunden, insbesondere bei älteren Patienten mit reduzierter Ejektionsfraktion und dilatiertem linken Vorhof. Vor der Gabe von Amiodaron muß aber – nicht nur bei dieser Indikation – die Funktion der Schilddrüse bekannt sein. Daher wird bei Vorhofflimmern, das nicht länger als 48 Stunden besteht, in unserer Übersicht (s.AMB 2000, 34, 89) die elektrische Kardioversion vorgeschlagen.

Zur Frage der optimalen Rezidivprophylaxe bei rekurrierendem paroxysmalem Vorhofflimmern wurden kürzlich die Ergebnisse des Canadian Trial of Atrial Fibrillation publiziert (2). Multizentrisch wurden 403 Patienten eingeschlossen, bei denen in den letzten 6 Monaten mindestens eine Episode von Vorhofflimmern aufgetreten war oder aktuell bestand. Bei Studienbeginn befanden sich 63% der Patienten im Sinusrhythmus, 37% hatten Vorhofflimmern. Die mittlere linke Vorhofgröße betrug 41 mm; nur 12% der Patienten hatten eine Ejektionsfraktion < 50%. In einem offenen Design wurden randomisiert 201 Patienten in Gruppe 1 mit Amiodaron (Cordarex u.a.) behandelt; 202 Patienten in Gruppe 2 wurden ein zweites Mal randomisiert, um festzulegen, ob sie initial Sotalol (Sotalex u.a.) oder Propafenon (Rytmonorm u.a.) erhalten sollten. Hatte das erste Medikament keinen Erfolg, wurde das zweite verordnet. Amiodaron wurde in den ersten 14 Tagen mit täglich 10 mg/kg dosiert, danach 4 Wochen lang mit 300 mg/d und schließlich mit einer Erhaltungsdosis von 200 mg/d. Die Dosierungen von Sotalol waren in Abhängigkeit von Alter und Nierenfunktion 3 mal 80 mg bis 2 mal 160 mg/d, die von Propafenon 3 mal 150 mg bis 2 mal 300mg/d.

Patienten, die bei Einschluß in die Studie Vorhofflimmern hatten, wurden initial antikoaguliert und, wenn nach medikamentöser Aufsättigung das Vorhofflimmern noch persistierte, innerhalb von 21 Tagen elektrisch kardiovertiert. Eine elektrische Kardioversion nach Aufsättigung mußte bei 44 Patienten unter Amiodaron und bei 63 Patienten unter Sotalol/Propafenon vorgenommen werden.

Nach einer mittleren Nachbeobachtung von 16 Monaten trat bei 71 der mit Amiodaron behandelten Patienten (35%) das Vorhofflimmern wieder auf; unter Sotalol oder Propafenon waren es 127 (63%). Die Wahrscheinlichkeit, während eines Jahres ohne Rezidiv im Sinusrhythmus zu bleiben, betrug 69% in der Amiodaron-Gruppe und 39% in der Sotalol/Propafenon-Gruppe (p = 0,001). In Gruppe 2 fand sich kein Unterschied zwischen Sotalol und Propafenon. Wegen unerwünschter Wirkungen wurde bei 18% der Patienten unter Amiodaron und bei 11% der Patienten unter Sotalol oder Propafenon die Behandlung abgebrochen (p = 0,06). Ein Patient unter Propafenon mußte wegen einer Torsade de Pointes reanimiert werden. Bei 2 Patienten mußte Amiodaron wegen beginnender Lungentoxizität abgesetzt werden. Die Autoren unterstreichen in der Diskussion die Überlegenheit von Amiodaron gegenüber Sotalol/Propafenon und weisen auf die bessere Verträglichkeit von Amiodaron im Vergleich zu früheren Studien hin, bei denen Tagesdosen von 300-400 mg gegeben worden waren. Besonders bei Patienten mit frühen Rezidiven und struktureller Herzkrankheit erscheint ein früher Einsatz von Amiodaron sinnvoll, wenn man überhaupt rhythmisierend behandeln will (s.a. AMB 2000, 34, 89).

In einer weiteren Studie gingen A. Capucci et al. der Frage nach, ob Amiodaron bzw. eine Kalium-Glukose-Infusion die Wirksamkeit der elektrischen Kardioversion bei chronischem Vorhofflimmern erhöhen (3). Als eine Ursache der bei bereits länger bestehendem Vorhofflimmern seltenen Konversion gilt das sogenannte elektrische Remodeling mit einer Senkung der atrialen Refraktärzeit und einer konsekutiven Depletion von energiereichen Phosphaten und von Kalium. Amiodaron verlängert als Klasse-III-Antiarrhythmikum die atriale Refraktärzeit, die Infusion von Kalium-Glukose-Insulin modifiziert die diastolische Depolarisation. Für die Untersuchung wurden 92 Patienten (mittleres Alter 59 Jahre) mit seit mehr als 2 Wochen (im Mittel 17 Wochen) bestehendem Vorhofflimmern vor geplanter elektrischer Kardioversion in 3 Gruppen randomisiert. In Gruppe 1 (31 Patienten) wurde vor der elektrischen Kardioversion ein Monat lang mit 400 mg Amiodaron/d vorbehandelt und in Gruppe 3 mit Diltiazem (= 180 mg/d). Gruppe 2 erhielt einen Monat lang Diltiazem und eine Glukose-Kalium-Insulin-Infusion 24 Stunden vor der Kardioversion. Nach erfolgreicher Kardioversion erhielt Gruppe 1 Amiodaron (200 mg/d), die Gruppen 2 und 3 wurden mit Diltiazem weiterbehandelt. Die elektrische Kardioversion wurde mit vergleichsweise niedriger Energie versucht (beginnend mit 50 Joule, dann in 50-Joule-Stufen ansteigend bis maximal 360 Joule).

Zum Zeitpunkt der geplanten elektrischen Kardioversion waren bereits 8 Patienten in Gruppe 1 (25%) konvertiert, hingegen nur zwei Patienten (6%) bzw. ein Patient (3%) in Gruppe 2 bzw. 3 (p = 0,005). Die elektrische Kardioversion war dann bei 20 von 23 verbliebenen Patienten in Gruppe 1 (87%), 17 Patienten in Gruppe 2 (58%) und 19 Patienten in Gruppe 3 (65%) erfolgreich (p = 0,05). Die verabreichte Energie zur Kardioversion war in Gruppe 2 am geringsten. Zwei Monate später befanden sich 69% der Patienten in Gruppe 1 noch im Sinusrhythmus, hingegen nur 44% bzw. 48% in Gruppe 2 bzw. 3. Die Autoren ziehen den Schluß, daß Amiodaron die Effektivität der elektrischen Kardioversion bei chronischem Vorhofflimmern deutlich steigert ohne daß eine höhere Energie zur Kardioversion benötigt wird.

Diese kleine Untersuchung zeigt, daß Amiodaron die Wirksamkeit einer elektrischen Kardioversion bei bereits mehrere Monate lang bestehendem Vorhofflimmern signifikant verbessert. In einem begleitenden Editorial wird auf die kleine Patientenzahl der Studie hingewiesen und nochmals die Frage nach der Dauer der nachfolgenden Rezidivprophylaxe aufgeworfen (4). Da die meisten Rezidive nach erfolgreicher Kardioversion innerhalb von zwei Monaten auftreten, ist eine frühe Rezidivprophylaxe unumstritten. Danach findet sich jedoch – meist unabhängig von der Art der medikamentösen Behandlung – eine Rezidivrate von 7%/Jahr, so daß auch bei den hier vorliegenden Ergebnissen unklar bleibt, wie lange eine medikamentöse Rezidivprophylaxe fortgeführt werden soll.

Fazit: Bei Patienten ohne Herzinsuffizienz und ohne wesentlich vergrößerten linken Vorhof geht paroxysmales Vorhofflimmern bei etwa zwei Dritteln innerhalb von 24 Stunden spontan wieder in Sinusrhythmus über. Länger anhaltendes Vorhofflimmern kann wirksam und sicher mit höheren Dosen Amiodaron behandelt werden. Zur Rezidivprophylaxe von rekurrierendem Vorhofflimmern ist niedrig dosiertes Amiodaron oral gegeben deutlich wirksamer als Sotalol oder Propafenon. Bei über mehrere Monate persistierendem Vorhofflimmern kann der Erfolg elektrischer Kardioversionsversuche durch eine einmonatige Vorbehandlung mit Amiodaron signifikant verbessert werden. Aber die Toxozität von Amiodaron muß gegen die klinischen Auswirkungen des Vorhofflimmerns abgewogen werden. Der Übersichtsartikel auf S. 89 zeigt, wie sich diese Studien in das Gesamtkonzept der Therapie des Vorhofflimmerns einordnen.

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Die Therapie mit antiarrhythmisch wirksamen Medikamenten ist problematisch. Bei Patienten mit Koronarer Herzkrankheit ist nach Gabe von Gruppe-I-Antiarrhythmika der Plötzliche Herztod häufiger, auch wenn die Extrasystolen im Langzeit-EKG abnehmen (6). In einer Metaanalyse zeigte sich, daß durch die Gabe von Chinidin bei Patienten mit Vorhofflimmern zwar häufiger ein Sinusrhythmus erhalten werden kann, die Sterblichkeit aber ansteigt (7). Daten der SPAF-Studie deuten auf eine erhöhte Sterblichkeit unter Gruppe-I-Antiarrhythmika bei Patienten mit Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern hin (9). Das Risiko proarrhythmischer Effekte ist allerdings bei Patienten ohne Herzinsuffizienz (d.h. mit guter linksventrikulärer Funktion) und ohne Koronare Herzkrankheit gering (9). Trotzdem finden sich in den meisten, oft kleinen Kardioversions-Studien auch bei Patienten ohne diese Risikofaktoren in 0,5-5% maligne proarrhythmische Effekte unter Antiarrhythmika (19, 20, 22). Wenn die Patienten nicht so gut wie in den meisten Studien überwacht sind, können darüber hinaus Elektrolytstörungen, Kumulation der Antiarrhythmika bei Niereninsuffizienz (z.B. Sotalol) oder zusätzlich verabreichte, QT-Zeit-verlängernde Medikamente (Antidepressiva, Antihistaminika, Prokinetika, Makrolid-Antibiotika u.a.) maligne Rhythmusstörungen induzieren.

Aufgrund der vorliegenden Daten sollten Antiarrhythmika bei Vorhofflimmern zurückhaltend und differenziert gegeben werden. Eine Indikation zur Kardioversions-Behandlung ergibt sich in erster Linie aus den Symptomen des Patienten, wenn sie trotz adäquater Senkung der Herzfrequenz weiterbestehen (s. Abb. 1). Ein Vorschlag zum Vorgehen bei Patienten mit anhaltendem Vorhofflimmern ist in Abb. 2 dargestellt. Die elektrische Kardioversion sollte bevorzugt werden, weil hierbei der Herzrhythmus mit Monitor kontrolliert wird und hohe Dosen von Antiarrhythmika, wie sie zur medikamentösen Kardioversion oft erforderlich sind, vermieden werden. Nach neueren Daten kann sowohl durch eine Vorbehandlung mit den Gruppe-III-Antiarrhythmika Ibutilid (17) oder Sotalol (Sotalex u.v.a.; 16) i.v. als auch durch orale Aufsättigung mit Amiodaron (Cordarex u.a.; 3) die Chance erhöht werden, durch elektrische Kardioversionsbehandlung einen Sinusrhythmus zu erreichen. Nach erfolgreicher Kardioversion muß über die Notwendigkeit einer antiarrhythmischen Rezidivprophylaxe individuell endschieden werden (s.a. Tab. 1). Bei reversiblen Ursachen (Hyperthyreose, postoperativ, Alkoholentzug oder akute Alkoholintoxikation, Elektrolytstörungen, Infekte u.a.) kann hierzu ein reiner Betarezeptoren-Blocker ausreichend sein. Die prophylaktische Wirkung der Beta-Blocker hinsichtlich des Auftretens von Vorhofflimmern ist jedoch bisher nur für die Situation nach Herzoperationen ausreichend belegt (2). Ohne eine antiarrhythmische Prophylaxe erleiden innerhalb des nächsten Jahres etwa 75% der Patienten ein Rezidiv (7). Ist also der Aufwand und der Versuch einer Kardioversion erfolgreich, muß in der Regel eine Rezidiv-Prophylaxe mit Antiarrhythmika zumindest über einen gewissen Zeitraum (bis zum Eintritt des Vorhof-Remodelings?) durchgeführt werden.

Patienten mit intermittierendem Vorhofflimmern sind gesondert zu betrachten, da meist nach einigen Stunden spontan wieder Sinusrhythmus auftritt. Viele dieser Patienten haben trotz frequenzsenkender Medikamente weiterhin Symptome, und mit Antiarrhythmika kann oft nur die Häufigkeit der Anfälle gesenkt werden (21). Bei einzelnen Patienten, bei denen die übliche Therapie versagt und die während der intermittierenden Anfälle schwer beeinträchtigt sind, können die Beschwerden durch Kombination von Schrittmacher-Implantation und AV-Knoten-Ablation erheblich gebessert werden (s. Abb. 3). Neuerdings gibt es auch Schrittmacher-Aggregate, die in besonders hartnäckigen Fällen zur Prophylaxe (und Therapie) des Vorhofflimmerns eingesetzt werden können. Sie stimulieren, z.B. nach einer supraventrikulären Extrasystole, die häufig dem Vorhofflimmern vorausgeht, mit übernormaler Frequenz den Vorhof und lassen so das Vorhofflimmern gar nicht erst entstehen. Sie können sogar durch komplexe Impulse trotzdem entstandenes Vorhofflimmern wieder unterbrechen. Leider gibt es aber noch keine größeren Erfahrungen mit dieser neuen Methode. Skepsis ist angezeigt.

Bei Herzgesunden (keine erkennbare Koronare Herzkrankheit, gute linksventrikuläre Funktion) kann man zur Rezidivprophylaxe von Vorhofflimmern zwischen verschiedenen Antiarrhythmika mit nahezu identischer Wirksamkeit (13, 19) auswählen. Gruppe-IA-Antiarrhythmika werden wegen extrakardialer Nebenwirkungen (Disopyramid = Rythmodul u.a., Chinidin = Chinidin-Duriles) und häufigerem Auftreten von Torsaden (Chinidin) nur noch selten verordnet. Je nach begleitenden Erkrankungen (z.B. Hypertonie, obstruktive Lungenerkrankung) werden heute in erster Linie Sotalol, Flecainid (Tambocor) oder Propafenon (Rytmonorm u.v.a.) zur Rezidivprophylaxe eingesetzt. Nach klinischen Kriterien und an Hand von Ruhe-EKG-Kontrollen kann bei etwa 50% der Patienten ein beständiger Sinusrhythmus über 6-12 Monate erreicht werden (7, 22). Wenn auch bei Patienten, die keine erkennbaren zusätzlichen Herzerkrankungen haben, proarrhythmische Effekte selten sind, so muß doch auf begleitende Elektrolytstörungen, auf QT-Zeit-Verlängerung im EKG und auf die Begleitmedikation (eventuell Einfluß auf die QT-Zeit) geachtet werden. Nach Beginn der antiarrhythmischen Therapie sollten in den ersten drei Tagen 12-Kanal-EKG-Registrierungen (Messen der QT-Zeit) sowie frühzeitig eine Langzeit-EKG-Kontrolle zum Ausschluß bzw. Nachweis proarrhythmischer Effekte durchgeführt werden.

Bei Patienten mit kardialer Grundkrankheit ist die Wahl des Antiarrhythmikums schwierig. Gruppe-IC-Antiarrhythmika (Flecainid und auch Propafenon) erhalten zwar häufiger den Sinusrhythmus (1, 19, 22), sollten aber wegen des statistisch häufigeren Plötzlichen Herztodes nicht mehr gegeben werden (6, 15). Auch unter D-Sotalol waren bei Patienten nach Myokardinfarkt die Todesfälle durch Herzrhythmusstörungen häufiger (23). Mit zusätzlicher Betablocker-Wirkung (Gabe von DL-Sotalol) wurden in einer alten Studie die proarrhythmischen Effekte von D-Sotalol zwar neutralisiert (11); allerdings waren auch die sonst üblichen positiven Effekte der Betablocker-Therapie nach Myokardinfarkt nicht mehr nachweisbar. Entschließt man sich bei dieser Patientengruppe zur Kardioversion mit anschließender Gabe von Antiarrhythmika, sollte die Initialphase mittels Monitor (Telemetrie) überwacht werden. Bei den meisten Patienten mit organischer Herzerkrankung oder bei Herzgesunden mit Rezidiv, bei denen ein erneuter Kardioversionsversuch unumgänglich erscheint, sollte Amiodaron als Antiarrhythmikum der ersten Wahl gelten. So konnte in der CTAF-Studie (20) unter Amiodaron bei 67% der Patienten über 1,5 Jahre ein Sinusrhythmus erhalten werden, während dies nur bei 27% unter Sotalol/Propafenon gelang. Bei langsamer oraler Aufsättigung ist die Therapie mit Amiodaron selbst unter ambulanten Bedingungen sicher (4, 12, 20). Jedoch wurden in alle Studien nur stabile Patienten eingeschlossen. Die Sicherheit dieser Therapie ist aber nicht bei allen Patientengruppen gegeben. So wurden im Verlauf der letzten beiden Jahre zwei Patienten mit Tachyarrhythmie-induzierter Kardiomyopathie gesehen, die unter oraler Aufsättigung mit Amiodaron wegen Kammerflimmerns reanimiert werden mußten (8). Bei beiden Patienten waren auch nach dem Absetzen des Medikaments noch tagelang ventrikuläre Torsaden zu beobachten. In den mehrere Jahre dauernden Studien wurde Amiodaron (Dosis = 200 mg/d) trotz häufiger, aber eher geringfügiger Nebenwirkungen (Photosensitivität, Sehstörungen und zentralnervöse Auffälligkeiten) meist recht gut toleriert. Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen, wie Störungen der Schilddrüsenfunktion, Lungenfibrose und Polyneuropathie treten aber in einer Größenordnung von 2-3% pro Jahr auf (4, 5, 12, 18, 20). Insbesondere die durch Amiodaron induzierte Hyperthyreose und Lungenfibrose mit wahrscheinlich immunologischer Genese sind wegen der langen Halbwertszeit des Medikaments schwer zu therapieren.

Ob neuere Gruppe-III-Antiarrhythmika mit geringeren extrakardialen Nebenwirkungen insgesamt Vorteile haben, ist zur Zeit nicht klar. Erste Daten zu Dofetilid zeigen hohe Raten ventrikulärer Torsaden (21). Zusätzlich bestehen erhebliche Interaktionen mit anderen Medikamenten sowie eine Kumulation bei Niereninsuffizienz.

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Fazit: Die drei Studien zu prophylaktisch implantierten Kardiovertern zeigen exemplarisch auch für andere Behandlungsverfahren, wohin der Weg geht: ein positiver Effekt neuer Therapieformen kann nur belegt werden, wenn finanzstarke Interessenten dies unterstützen. Andere Therapieverfahren werden dagegen nicht untersucht, nämlich die, mit denen die Industrie kein Geld verdienen kann, z.B. Verfahren zur systematischen Optimierung der Basistherapie, „Koronarsport“, Verhaltenstherapie, Diätunterweisung etc. Für den Preis eines Kardioverters könnte man einem Patienten, z.B. nach Myokardinfarkt, viele Monate lang einen „Gesundheitsberater“ zur Seite stellen. Eine solche Studie ist sicher medizinisch und ethisch gerechtfertigt und würde Arbeitsplätze schaffen – aber niemand finanziert sie.

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In einer Übersicht über 39 Studien, in die insgesamt 62480 Krankenhauspatienten eingingen, gibt Lazarou in 15,1% Nebenwirkungen an, 6,7% ernste und 0,3% tödliche. Daraus wird errechnet, daß in den USA jährlich 106000 Menschen an Arzneimittelnebenwirkungen im Krankenhaus sterben (1). Nach einer Beobachtung in Frankreich wurden 10,9% der Patienten einer gemischt chirurgisch-internistischen Intensivstation wegen Arzneimittelnebenwirkungen aufgenommen (Herzrhythmusstörungen bei Hypo- oder Hyperkaliämie, akutes Nierenversagen, Dehydration, Blutungen, Herzinsuffizienz usw.; 2). Arzneimittel sind also nicht nur Heilmittel, sondern auch ein wichtiger krankmachender Faktor.

Häufig sind es unerwünschte Arzneimittelwechselwirkungen, die zur klinisch relevanten Komplikation führen, z.B. Antikoagulanzien plus nichtsteroidale Antirheumatika, Diuretika plus Digitalis. Bei unerwünschten Wechselwirkungen werden Wirkungen und/oder Nebenwirkungen einer Substanz quantitativ oder qualitativ verändert, indem eine zweite Substanz die Resorption, Verteilung, Eiweißbindung, Stoffwechsel oder Ausscheidung beeinflußt oder aber in Synergismus bzw. Antagonismus am Rezeptor oder Regelkreis eingreift. Es ist unmöglich, hier auf alle klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen systematisch einzugehen. Einige Beispiele sollen aber dazu dienen, auf ein Problem aufmerksam zu machen, das in der Praxis der Pharmakotherapie häufig unzureichend beachtet wird.

Azetylsalizylsäure plus ACE-Hemmer: Die wichtigste unerwünschte Wechselwirkung der ACE-Hemmer ist (die Verstärkung der) Hyperkaliämie bei gleichzeitiger Gabe von kaliumsparenden Diuretika (3). Auch bei Kombination von ACE-Hemmern mit nichtsteroidalen Antirheumatika und mit Co-trimoxazol ist die gefahr der Hyperkaliämie erhöht. Nichtsteroidale Antirheumatika können auch die Wirkung der ACE-Hemmer verringern. ACE-Hemmer hemmen nicht nur die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II, sondern auch den Abbau von Bradykinin. Dies ist für ihre antihypertensive Wirkung mitverantwortlich, denn Bradykinin steigert die Konzentration vasodilatierender Prostaglandine. ASS und andere nichtsteroidale Antirheumatika hemmen die Synthese der Prostaglandine und damit auch die Wirkung der ACE-Hemmer. In einer Untersuchung von Hall (4) waren die Wirkungen von 10 mg Enalapril nach Gabe von 350 mg ASS nicht mehr nachweisbar. In einer Untersuchung von Spaulding (5) wurde nach einer Kombinationstherapie von Enalapril plus Ticlopidin der systemische Gefäßwiderstand signifikant gesenkt. In der Kombination Enalapril plus ASS war die Senkung nicht signifikant. Andere Untersucher kommen zu unterschiedlichen Ergebnissen (6, 7, 8). Heumann (9) konnte nachweisen, daß auch mit der heute zur Hemmung der Thrombozytenaggregation üblichen Dosis von 100 mg ASS die ACE-Hemmer-Wirkung eingeschränkt wird: bei 25 Patienten mit Herzinsuffizienz und/oder Hypertonie sank unter der Therapie mit Fosinopril der mittlere arterielle Druck von 96 auf 90 mmHg. Nach Zugabe von ASS stieg der Mitteldruck um 2 mmHg, d.h. ein Drittel der Wirkung wurde aufgehoben. Zwar war die Wirkungsabschwächung in einer anderen Patientengruppe weniger deutlich, bei der zuerst ASS und dann der ACE-Hemmer gegeben wurde. Insgesamt ist dies aber zusammen mit den übrigen Hinweisen in der Literatur eine Bestätigung dafür, daß ASS und ACE-Hemmer keine idealen Kombinationspartner sind.

Digoxin plus Johanniskraut-Präparate: Die häufigsten Interaktionen, die zu einer stärkeren Digitaliswirkung führen können, sind die mit Ciclosporin, Chinidin, Erythromycin und Amiodaron sowie das erhöhte Arrhythmierisiko bei Hypokaliämie durch Diuretika. Substanzen, welche die Wirkung der Herzglykoside abschwächen können, sind Colestyramin, Neomycin, Rifampicin und andere (3). Daß auch Phytopharmaka – in der Öffentlichkeit häufig für frei von Nebenwirkungen und Interaktionen gehalten – unerwünschte Wechselwirkungen mit Arzneimitteln haben können, zeigt eine sehr sorgfältige Studie einer Arbeitsgruppe der Charité in Berlin: die gleichzeitige Gabe eines Johanniskraut-Präparats plus Digoxin senkte signifikant die maximalen und minimalen Digoxin-Plasmakonzentrationen (am 1. und am 10. Tag der Komedikation gemessen; 10). „Naturprodukte“ sind also keineswegs harmlos, wie manche glauben oder glauben machen wollen. Sie müssen bei der Differentialdiagnose von Arzneimittelneben- und -wechselwirkungen durchaus mitbedacht werden. Dies gilt z.B. auch für Grapefruitsaft, der die Bioverfügbarkeit von Terfenadin, Triazolam und Ciclosporin erhöhen kann (Tab. 3; Übersicht bei 17).

Interaktionen mit Sildenafil: Dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) sind 17 bedrohliche Zwischenfälle nach Gebrauch von Sildenafil (Viagra) bekannt geworden. Fast immer wurden zusätzlich noch andere Medikamente eingenommen. Sildenafil wird über Enzyme des Zytochrom-P450-Systems (CYP450) abgebaut. Bei Einnahme von Medikamenten, die ebenfalls diesen Abbauweg haben, erhöht sich dessen Plasmakonzentration. Darüber hinaus kommt es bei gleichzeitiger Einnahme dieses Phosphodiesterase-Hemmstoffs mit Nitraten oft zur deutlichen Blutdrucksenkung, die bei herzkranken Patienten bedrohlich werden kann (19). Daher ist das BfArM jetzt aufgefordert worden, ein Überprüfungsverfahren einzuleiten (11). Das Institut verfolgt in einer gemeinsamen Arbeitsgruppe mit der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft seit langem die Häufigkeit von Meldungen über Nebenwirkungen.

Wechselwirkungen mit Statinen: Die klinisch wichtigste Interaktion der Statine ist die mit Phenprocoumon (Marcumar). Es kann zu einer Verlängerung der Prothrombinzeit kommen (3). Eine bekannte Nebenwirkung ist außerdem die Rhabdomyolyse bzw. das Myositis-Syndrom. Es tritt abhängig von der Konzentration der Statine im Blut auf; diese ist wiederum abhängig von der oral verabreichten Dosis, der Resorptionsquote und dem Metabolismus beim ersten Darm- und Leberdurchgang. Änderungen der Pharmakokinetik haben also Einfluß auf die Wirkkonzentration. Eine Übersicht bringt Tab. 2. Der Abbau der Statine geschieht durch CYP450 (12, 13, 14). Es handelt sich um Oxygenasen, die in einer ersten Phase des Arzneimittelabbaus funktionelle Gruppen (z.B. OH-Gruppen) in das Molekül einbringen. Dadurch wird dieses polarisiert und für die Konjugation mit Säuren und für den weiteren Abbau vorbereitet. Beim Menschen sind 17 CYP450-Isoenzyme bekannt; die wichtigsten sind in Tab. 3 aufgeführt zusammen mit den Substraten, die sie verstoffwechseln und mit den Stoffen, durch die sie in ihrer Aktivität gehemmt oder induziert werden können (16). Ob eine Substanz Substrat oder Hemmstoff ist, hängt u.a. von ihrer Affinität zum Enzym ab. Je höher die Affinität, desto größer ist die Belegung des Enzymsystems und desto geringer ist die Restaktivität, die zur Metabolisierung anderer Substanzen zur Verfügung steht. In dieser Situation werden sie initial in geringerem Maße metabolisiert und finden sich infolge dieser Interaktion in höherer Konzentration im Blut. Die Abbauleistung hängt aber nicht nur von der Affinität des Substrats zum Enzym ab, sondern auch von der Geschwindigkeit des Umsatzes am Enzym, von der Konzentration der Substrate am Enzym und schließlich auch von der Durchblutung der Leber. Es existiert also ein kompliziertes System von Abhängigkeiten, das die Vorhersage einer Medikamentenkonzentration im Blut besonders dann schwierig macht, wenn gleichzeitig eingenommene Stoffe über dasselbe Zytochrom-System abgebaut werden. Je höher der von den CYP450 bei Darm- und Leberpassage verstoffwechselte Anteil, je niedriger also die Bioverfügbarkeit der Originalsubstanz, desto wahrscheinlicher ist der Einfluß von anderen Zytochrom-Substraten oder -Hemmstoffen. So wurden speziell unter Lovastatin (Mevinacor) und Simvastatin (Denan, Zocor) Rhabdomyolysen beobachtet bei gleichzeitiger Einnahme von Erythromycin oder Gemfibrozil (Gevilon). Mibefradil, ein Kalziumantagonist, wurde vom Markt genommen wegen Interaktionen von Simvastatin und Lovastatin mit den CYP450-Isoenzymen 3A4 und 2D6 (s.a. 20).

Sicher sind die unerwünschten Wechselwirkungen, die in die Produktinformation eingehen, nur die Spitze vom Eisberg. Es ist also wichtig, nicht nur die Nebenwirkungen, sondern auch die Abbauwege von Medikamenten zu kennen, speziell wenn bedrohliche Nebenwirkungen, wie Rhabdomyolyse oder Verlängerung der QT-Zeit, durch Interaktionen mit anderen Arzneimitteln möglich oder häufiger sind.

Verlängerung der QT-Zeit als Arzneimittelwechselwirkung: Viele Medikamente führen zu einer Verlängerung der QT-Zeit (15; 18; Übersicht s. Tab. 4), was von ungeübten EKG-Befundern leicht übersehen wird. Dies ist jedoch sehr gefährlich, denn es kann zu einer charakteristischen, polymorphen, ventrikulären Tachykardie kommen, die nicht selten in Kammerflimmern übergeht: Torsade des Pointes (s.a. 18). Diese Rhythmusstörung wurde z.B. auch als Nebenwirkung von Mibefradil erkannt und war mitverantwortlich dafür, daß diese Substanz vom Markt genommen wurde. Die in Tab. 4 aufgeführten Medikamente werden überwiegend über die Isoenzyme 2D6 und 3A4 von CYP450 abgebaut. Sie dürfen also nicht miteinander kombiniert oder mit anderen Medikamenten gemeinsam gegeben werden, die ebenfalls über diese Zytochrome abgebaut werden. Es drohen plötzliche Todesfälle, die dann möglicherweise nicht einmal als Arzneimittelnebenwirkungen erkannt werden. Die Dunkelziffer ist hier sicher groß. Wenn z.B. ein Patient mit einer gastrointestinalen Infektion gleichzeitig mit einem Makrolid und Cisaprid behandelt wird und plötzlich stirbt, könnte eine Herzrhythmusstörung auf dem Boden einer QT-Zeit-Verlängerung dahinterstecken, die wiederum auf eine Arzneimittelwechselwirkung zurückzuführen ist.

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