Cytarabin Archives - Der Arzneimittelbrief

Vor leeren Regalen – Ursachen von Lieferengpässen von Arzneimitteln und Maßnahmen zu ihrer Vermeidung

henk-amb — Tue, 05 May 2015 07:22:45 +0000

AMB 2015, 49, 25

Vor leeren Regalen – Ursachen von Lieferengpässen von Arzneimitteln und Maßnahmen zu ihrer Vermeidung

Zusammenfassung: Lieferengpässe von Arzneimitteln treten derzeit in unterschiedlichem Maße in allen Ländern Europas und in den USA auf. Nicht jeder Lieferengpass bedeutet einen Versorgungsengpass für Patienten, d.h. für schwere Erkrankungen oder medizinische Notfallsituationen ist kein alternativer Wirkstoff verfügbar. Die Ursachen für Lieferengpässe sind multifaktoriell. Neben ökonomisch bedingten Lieferengpässen (z.B. Preis- und Kostendruck bei Generika) sind vor allem Herstellungs- und Nachfrage-bedingte Ursachen zu unterscheiden.

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Imatinib – der neue Goldstandard für die Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie?

Dennis Hoppe — Tue, 01 Apr 2003 10:01:00 +0000

Unter dieser Überschrift (ohne Fragezeichen) ist kürzlich ein Editorial von K. Peggs und S. MacKinnon erschienen (1), das sich mit den Ergebnissen der viel beachteten IRIS-Studie beschäftigt (2). In dieser Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter chronischer myeloischer Leukämie (CML) wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Imatinib (Glivec) mit einer Kombination von Interferon alfa (IFN-α) plus niedrig-dosiertem Cytarabin verglichen. Imatinib ist ein Inhibitor verschiedener Tyrosinkinasen (z.B. BCR-ABL bei CML), der u.a. selektiv die Proliferation von Zellen hemmt und Apoptose induziert (vgl. AMB 2001, 35, 47b). Insgesamt wurden 1106 Patienten in diese prospektive, multizentrische, offene Phase-III-Studie eingeschlossen und nach Randomisierung entweder mit Imatinib (400 mg/d) oder IFN-α (Zieldosis: 5 Mio. U/m² Körperoberfläche/d s.c.) plus niedrig dosiertem Cytarabin (20 mg/m²/d s.c.) 10 Tage lang während jeden Monats behandelt. Dosismodifikationen von Imatinib, IFN-α und Cytarabin waren bei Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) bzw. unzureichendem hämatologischen oder zytogenetischen Ansprechen erlaubt. Die Entscheidung, IFN-α plus Cytarabin als derzeitigen Therapiestandard und Vergleichsarm zu wählen, beruht auf den Ergebnissen einer einzigen randomisierten Studie (3; vgl. AMB 1997, 31, 69) und erwies sich im weiteren Verlauf der Studie aufgrund der schlechten Verträglichkeit dieser Kombination als falsch. Die gleichzeitige Gabe von Hydroxycarbamid war in beiden Therapiegruppen während der ersten 6 Monate der Studie gestattet, um eine Leukozytenzahl < 20000/µl zu erreichen. Ein Wechseln in die jeweils andere Therapiegruppe (”Crossover”) war bei Vorliegen zuvor definierter Kriterien (u.a. kein Ansprechen, Anstieg der Leukozyten, Unverträglichkeit der Medikamente) möglich. Das Design der Studie wurde durch die beteiligten Hämatologen und Vertreter von Novartis, dem Sponsor der Studie, entwickelt. Primärer Endpunkt der Studie war Progreß der Erkrankung, als der jedes der folgenden Ereignisse gewertet wurde: Tod während der Behandlung, Auftreten einer akzelerierten Phase der CML oder Blastenkrise der CML, Verlust des kompletten hämatologischen oder sehr guten (”major”) zytogenetischen Ansprechens oder Anstieg der Leukozyten. Die Analyse des primären Endpunkts erfolgte entsprechend ”Intention-to-treat”. Sekundäre Endpunkte waren Rate der kompletten hämatologischen und sehr guten zytogenetischen Remissionen, Sicherheit der Behandlung und Verträglichkeit. Die Rekrutierung der Patienten für diese Studie erfolgte von Juni 2000 bis Januar 2001, und die vorliegende Analyse basiert auf Daten, die bis Juli 2002 gesammelt wurden (mediane Beobachtungsdauer: 19 Monate). 79 Patienten in der Imatinib- und 493 Patienten in der IFN-α-plus-Cytarabin-Gruppe brachen die Behandlung vorzeitig ab oder wechselten in die andere Therapiegruppe. Häufigster Grund für Crossover während der kombinierten Behandlung war Unverträglichkeit und für Therapieabbruch Rücknahme des Patienteneinverständnisses, nachdem die FDA im Mai 2001 Imatinib für die Behandlung der CML zugelassen hatte. Die wichtigsten Ergebnisse hinsichtlich hämatologischem und zytogenetischem Ansprechen sind in Tab. 1 zusammengefaßt. Das mediane Intervall bis zum Erreichen eines kompletten hämatologischen Ansprechens lag in der Imatinib-Gruppe bei einem Monat und für die kombinierte Therapie bei 2,5 Monaten. Die Rate kompletter hämatologischer Remissionen betrug nach 18 Monaten für Imatinib 97% und für IFN-α plus Cyatarabin 69%. Noch deutlicher unterschieden sich die Ergebnisse hinsichtlich des sehr guten zytogenetischen Ansprechens (87% vs. 35%) zugunsten von Imatinib. Vorläufige Daten bezüglich des molekularen Ansprechens, die in der Publikation nicht mitgeteilt wurden, sprechen dafür, daß Imatinib ebenso wie auch IFN-α nur selten zu einer kompletten molekularen Remission führt (1, 4). Krankheitsprogreß war unter Imatinib nach 12 bzw. 18 Monaten signifikant seltener. Die Überlebensraten nach 18 Monaten unterschieden sich jedoch für beide Gruppen nicht signifikant (97% vs. 95%). Aufgrund der hohen Rate an ”Crossover” in die Imatinib-Gruppe wird vermutlich auch bei längerer Beobachtung kein signifikanter Unterschied im Überleben erkennbar sein und eine Verlängerung des Überlebens durch Imatinib nur anhand des Vergleichs mit historischen Kontrollen, die mit IFN-α behandelt wurden, gezeigt werden können. Imatinib wurde insgesamt besser als die kombinierte Behandlung vertragen. Schwere UAW (Grad 3 oder 4) unter IFN-α plus Cytarabin, die häufig zum Wechsel in die Imatinib-Gruppe geführt hatten, betrafen insbesondere Fatigue, Depressionen, Myalgien/Arthralgien sowie Neutro- und Thrombopenie. Weitere wichtige Fragen wie z.B. Auftreten von Resistenzen gegenüber Imatinib bei längerer Behandlungsdauer und mittel- bzw. langfristige Verträglichkeit von Imatinib werden durch diese Studie nicht beantwortet.

Fazit: Imatinib führt bei Patienten mit neu diagnostizierter CML zu einem signifikant besseren hämatologischen sowie zytogenetischen Ansprechen, verlängert das progreßfreie Überleben und ist insgesamt besser verträglich als eine Kombinationstherapie mit IFN-α plus Cytarabin. Eine Überlegenheit von Imatinib im Gesamtüberleben konnte nicht gezeigt werden und wird aufgrund des Designs dieser Studie auch bei längerer Beobachtungsdauer vermutlich nicht erkennbar sein. Ob Imatinib zu Recht als neuer Goldstandard in der Behandlung der CML zu bezeichnen ist, kann deshalb erst nach längerer Beobachtung beurteilt werden.

Literatur

Peggs, K., und Mackinnon, S.: N. Engl. J. Med. 2003, 348, 1048.
O’Brien, S.G., et al. (IRIS = International Randomized study of Interferon and STI571): N. Engl. J. Med. 2003, 348, 994.
Guilhot, F., et al.: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 223.
Branford, S., et al.: Blood 2002, 100, 96a (Abstract).

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AII-trans-Retinoinsäure und Zytostatika in der Induktions- und Erhaltungstherapie der akuten Promyelozytenleukämie

Dennis Hoppe — Mon, 01 Nov 1999 11:06:00 +0000

Auf die Wirksamkeit von AII-Trans-Retinoinsäure (ATRA = Tretinoin) in der Behandlung der Promyelozytenleukämie (APL) und der mit der APL häufig einhergehenden Koagulopathie sind wir zuletzt im vergangenen Jahr anläßlich der Publikation der amerikanischen Intergroup-Studie eingegangen (vgl. AMB 1998, 32, 5b; s.a. AMB 1992, 26, 111). In dieser Studie konnte gezeigt werden, daß die Gabe von ATRA als Induktions- und Erhaltungstherapie zusammen mit einer konsolidierenden Chemotherapie die Prognose von Patienten mit APL im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie verbessert. Ziel der kürzlich publizierten großen europäischen Studie unter Leitung französischer Hämatologen war es, durch eine Kombination von ATRA und Zytostatika sowohl in der Induktions- als auch in der Erhaltungstherapie die Rezidivrate bei APL weiter zu senken (Fenaux, P., et al.: Blood 1999, 94, 1192). Verglichen wurden verschiedene Therapiestrategien in der Induktions (ATRA gefolgt von Chemotherapie = ATRA → CT versus ATRA plus Chemotherapie = ATRA + CT) und Erhaltungstherapie. Patienten < 65 Jahre mit Leukozytenzahlen ≤ 5,0/nl wurden nach Randomisierung entweder mit ATRA (45 mg/ m²/d bis zum Erreichen einer kompletten Remission) und anschließender Chemotherapie mit Daunorubicin plus Cytarabin (ATRA à CT) oder mit ATRA + CT behandelt. Patienten mit Leukozytenwerten > 5,0/nl und Patienten > 65 Jahre wurden nicht randomisiert und erhielten ATRA + CT Nach Erreichen einer kompletten Remission wurden 2 Zyklen einer Konsolidierungstherapie mit Daunorubicin sowie konventionell bzw. höher dosiertem Cytarabin verabreicht. Patienten, die nach Durchführung der Konsolidierungstherapie noch in kompletter Remission waren, erhielten nach erneuter Randomisierung keine weitere Therapie, intermittierend ATRA, kontinuierlich eine niedrig dosierte Chemotherapie mit Mercaptopurin plus Methotrexat oder ATRA plus niedrig dosierte Chemotherapie für jeweils 2 Jahre. Primäre Endpunkte dieser Studie waren für den Vergleich von ATRA à CT versus ATRA + CT in der Induktionstherapie das ereignisfreie Überleben und für den Vergleich der verschiedenen Strategien in der Erhaltungstherapie die Zeit bis zum Auftreten eines Rezidivs, die ab dem Zeitpunkt der zweiten Randomisierung gerechnet wurde. Die wichtigen Ergebnisse dieser Studie zum Vergleich der beiden Induktionstherapien sind in Tab. 1 zusammengefaßt. Die Rezidivrate nach 2 Jahren war bei Patienten, die ATRA + CT erhalten hatten, signifikant niedriger als nach ATRA à CT. Die Rate der kompletten Remission und des ereignisfreien Überlebens unterschieden sich bei beiden lnduktionstherapien nicht signifikant.

Das gefürchtete ATRA-Syndrom, gekennzeichnet durch Fieber, Gewichtszunahme, Störung der respiratorischen Funktion, Lungeninfiltrate, Pleura- oder Perikardergüsse, Hypotension und Nierenversagen trat bei 64 Patienten (15%) während der Induktionstherapie auf, von denen 5 an den Folgen des ATRA-Syndroms starben. Das ereignisfreie Überleben nach 2 Jahren war für ältere Patienten (> 65 Jahre) und Patienten mit initialen Leukozytenzahlen > 5,0/nl signifikant ungünstiger (67% bzw. 69%) im Vergleich zu den randomisierten Patienten (80%). Der Vergleich der verschiedenen Strategien in der Erhaltungstherapie ergab, daß die Zahl der Rezidive durch eine kontinuierliche Gabe niedrig dosierter Zytostatika (15 versus 41 ohne Chemotherapie) und intermittierende Gabe von ATRA (21 versus 35 ohne ATRA) signifikant gesenkt werden kqnnte. Die besten Ergebnisse (6 Rezidive, ereignis-reies Überleben nach 2 Jahren: 93%) konnten durch eine kombinierte Erhaltungstherapie (Zytostatika plus ATRA) erzielt werden.

Fazit: Durch die Kombination von ATRA und Chemotherapie werden bei Patienten mit APL hohe Remissionsraten (> 90%) erzielt. Die frühzeitige Kombination von ATRA mit Chemotherapie sowie die kombinierte Gabe einer niedrig dosierten Chemotherapie mit ATRA in der Erhaltungstherapie können das Rezidivrisiko bei dieser Erkrankung senken. Diese Ergebnisse unterstreichen die zumindest additive Wirksamkeit beider Therapiemaßnahmen. Die langfristigen Auswirkungen dieser Therapiestrategien auf das Überleben von Patienten mit APL müssen jedoch noch abgewartet werden.

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Unerwünschte Wirkungen von Zytostatika

Dennis Hoppe — Thu, 01 Jul 1999 10:01:00 +0000

(Fortsetzung unseres Hauptartikels AMB 1999, 33, 41)

Tabelle 2C

Spätschäden von Zytostatika (Monate bis Jahre nach Applikation)

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Unerwünschte Wirkungen von Zytostatika

Dennis Hoppe — Tue, 01 Jun 1999 10:01:00 +0000

Die heute in der Tumortherapie eingesetzten zytostatisch wirksamen Medikamente entstammen unterschiedlichen Substanzgruppen. Neben der Einteilung nach Substanzklassen mit Untergruppen und Einzelsubstanzen (s. Tab. 1) werden Zytostatika auch eingeteilt nach ihrer Wirkung auf den Zellzyklus in phasenspezifische (wirken nur während bestimmter Phasen des Zellzyklus), zyklusspezifische (erfassen alle Phasen des Zellzyklus außer der G₀-Phase) und zyklusunspezifische (erfassen auch Zellen in der G₀-Phase) Wirkstoffe bzw. nach ihren Wirkungen auf ”kritische Zielmoleküle“ (DNS, DNS-Synthese, RNS, Protein) (1).

Zytostatika sind Medikamente mit sehr geringem therapeutischem Index. Häufigkeit und Schweregrad ihrer unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) werden von verschiedenen Faktoren (z.B. Dosisintensität, d.h. applizierte Dosis pro Zeiteinheit, Applikationsform, zeitliche Abfolge der Applikation, Applikation als Mono- oder Polychemotherapie, Patientenmerkmale) bestimmt. Genaue Kenntnisse sind eine wichtige Voraussetzung, um UAW zu vermeiden bzw. zu verringern und somit Zytostatika in optimaler Dosierung sicher einzusetzen; diese betreffen die pharmakokinetischen (insbesondere Biotransformation und Elimination) sowie pharmakodynamischen Eigenschaften der Zytostatika (2-5), ihre möglichen Interaktionen mit gleichzeitig verabreichten Pharmaka (6, 7), aber auch die Berücksichtigung von Patientenmerkmalen, z.B. Leber- und Nierenfunktion, Knochenmarkreserve, vorausgegangene Chemo- und/oder Strahlentherapie, Begleiterkrankungen und die weitere Medikation (8, 9). Allerdings sind viele UAW der Zytostatika prinzipiell nicht zu vermeiden, da sie aus den pharmakologischen Wirkungen resultieren, z.B. zytotoxische Effekte durch Beeinträchtigung der DNS-, RNS- und/oder Proteinsynthese, Hemmung der Zellteilung, Auslösung von Apoptose. Die UAW können anhand ihres zeitlichen Auftretens unterteilt werden in sofort, früh, verzögert auftretende UAW und Spätschäden, die sich in der Regel erst nach Monaten bis Jahren manifestieren (4, 10; vgl. AMB 1983, 17, 57). In den Tab. 2A bis 2C sowie Tab. 3 sind die häufigen UAW zusammengestellt und zusätzlich seltene dann erwähnt, wenn sie eine besondere klinische Bedeutung haben (11). Wegen des großen Umfangs der Daten werden die Tab. 2C und 3 in der nächsten Ausgabe des AMB veröffentlicht. Myelosuppression und Schädigung der Schleimhäute im Bereich der Mundhöhle (Stomatitis) bzw. des Gastrointestinaltrakts (Mukositis) sind Folgen der antiproliferativen Wirkungen von Zytostatika auf normale Körperzellen mit hoher Teilungsrate (Tab. 2A). Schweregrad und Dauer dieser früh auftretenden UAW bestimmen die Intervalle, in denen Zytostatika verabreicht werden können. Sie sind abhängig vom Wirkungsmechanismus und Angriffspunkt der Zytostatika im ZeIlzyklus. So gibt es schnell einsetzende und rasch reversible Schädigungen nach S-Phase-spezifischen Zytostatika (z.B. Antimetaboliten) bzw. verzögert auftretende und gelegentlich lang anhaltende Schädigungen nach zyklusunspezifischen Zytostatika, die auch Zellen in der G₀-Phase erfassen (z.B. Alkylsulfonate). Bei den verzögert auftretenden UAW sind insbesondere toxische Effekte auf spezielle Organe (z.B. Kardio-, Neuro-, Nephro- und pulmonale Toxizität; Tab. 2B) zu beachten (12-17), die neben der Myelosuppression häufig dosislimitierend sind und bei Überschreiten einer kumulativen Gesamtdosis des jeweiligen Zytostatikums schwere, mitunter irreversible Organschäden zur Folge haben. Bei allen Zytostatika muß aufgrund des Wirkungsmechanismus mit embryotoxischen Wirkungen gerechnet werden. Eine Chemotherapie muß im 1. Trimenon der Schwangerschaft grundsätzlich vermieden werden und sollte bei Tumorerkrankungen, bei denen primär eine Chemotherapie indiziert ist, erst im 2. Trimenon begonnen werden (18).

Um UAW frühzeitig zu erkennen und ggf. die Dosierung von Zytostatika rechtzeitig individuell anpassen zu können, sind Kontrolluntersuchungen erforderlich (Blutbild mit Leukozyten, Differentialblutbild, Thrombozyten, Erythrozyten; Überprüfen der Leber-/Nierenfunktion, Elektrolyte, Harnsäure und ggf. auch Gerinnungsparameter). Der Umfang begleitender Untersuchungen (z.B. Echokardiographie, Lungenfunktion, Audiometrie, neurologische Untersuchung) richtet sich nach der Art der Behandlung und der spezifischen Toxizität der verwendeten Substanzen.

Basierend auf den langjährigen Erfahrungen mit Zytostatika wurden supportive Therapiekonzepte entwickelt (19-23), z.B. antiemetische Therapie (s. AMB 1997, 31, 93b und Tab. 3), Behandlung der Chemotherapie-induzierten Diarrhö (s. AMB 1998, 32, 1), empirische antimikrobielle Therapie bei Neutropenie mit Fieber (s. AMB 1996, 30, 9) sowie Prä- und Posthydratation kombiniert mit osmotischer Diurese bei Cisplatin. Diese Maßnahmen haben ebenso wie das Beachten spezieller Organtoxizitäten und das Einhalten kumulativer Gesamtdosen wesentlich dazu beigetragen, die UAW zu verringern und die Akzeptanz der Chemotherapie durch den Patienten zu verbessern. Die Intensivierung der Standard-Chemotherapie und der zunehmende Einsatz der Hochdosis-Chemotherapie haben das Interesse verstärkt auf zytoprotektive sowie sog. ”Rescue“-Substanzen gelenkt (s. AMB 1998, 32, 21a und 1999, 33, 6). Durch sie sollen normale Zellen, nicht aber die Tumorzellen, vor zytotoxischen Effekten geschützt und dadurch die Chemotherapie in der geplanten Dosisintensität bzw. in den gewünschten Zeitintervallen ermöglicht werden. Als etablierte zytoprotektive bzw. ”Rescue“-Substanzen gelten heute hämatopoetische Wachstumsfaktoren, Mesna und Kalziumfolinat (24-28). Andere Substanzen (z.B. Amifostin, Dexrazoxan) befinden sich noch in klinischer Erprobung (14, 28).

Literatur

Osieka, R., und Efferth, T.: In: Kompendium internistische Onkologle. Schmoll, H.-J., Höffken, K., Possinger, K. (Hrsg.). Springer, Berlin, 1996.
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Emetogenes Potential von Zytostatika

Dennis Hoppe — Mon, 01 Dec 1997 11:06:00 +0000

Onkologen aus den USA und Italien haben mit finanzieller Unterstützung der Firma Glaxo Wellcome ein neues einfaches Klassifikationsschema vorgeschlagen, das Klinikern die Einschätzung des emetogenen Potentials von Zytostatika erleichtern und dadurch eine individuelle antiemetische Therapie ermöglichen soll (Hesketh, P.J., et al.: J. Clin. Oncol. 1997, 15, 103). Diese Klassifikation in fünf Stufen basiert auf einer mittels Medline durchgeführten Literaturauswertung zu diesem Thema und den klinischen Erfahrungen der Autoren. Vorteile der Klassifikation, die wir in Tab. 1 in gekürzter Form wiedergeben, sind u.a. die Berücksichtigung der Dosis und des Applikationsweges von Zytostatika, die Einstufung neuer antineoplastisch wirksamer Substanzen und die Entwicklung eines Algorithmus zur Einschätzung des emetogenen Potentials von Kombinationschemotherapie (Tab. 2). Die Gültigkeit dieses Algorithmus wurde anhand verschiedener plazebokontrollierter klinischer Studien zur Wirksamkeit von Antiemetika validiert. In diesen Studien erhielten Frauen mit Mammakarzinom vorwiegend Cyclophosphamid-haltige Protokolle.

Fazit: Der Algorithmus ist sicherlich hilfreich für die individuelle Planung der antiemetischen Therapie bei speziellen Kombinationschemotherapien, wobei eine gering oder mäßig emetogene Chemotherapie (Stufe 1-3) nicht unbedingt die Gabe der sehr teuren Serotoninrezeptor-Antagonisten erfordert, sondern auch mit anderen Antiemetika (z.B. Benzamid, Metoclopramid oder Alizaprid plus Dexamethason) erfolgreich behandelt werden kann. Die Gültigkeit des Algorithmus für Protokolle, die nicht Cyclophosphamid enthalten, muß noch in zukünftigen Studien überprüft werden.

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Wirksamkeit von Interferon alfa-2b (IFN-a-2b) kombiniert mit Cytarabin in der Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML)

Dennis Hoppe — Mon, 01 Sep 1997 10:03:00 +0000

Die derzeit etablierten therapeutischen Optionen zur Behandlung der chronischen Phase der CML umfassen die konventionelle Chemotherapie mit Hydroxyurea oder Busulfan, die Gabe von lFN-a sowie als einzige potentiell kurative Behandlungsform die allogene Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen (vgl. AMB 1994, 28, 9). Verschiedene randomisierte multizentrische Studien haben in den zurückliegenden Jahren die Behandlungsergebnisse des lFN-a mit den konventionellen zytostatischen Therapien verglichen (s. AMB 1994, 28, 38), und in den meisten dieser Studien konnte eine signifikante Verlängerung des Überlebens durch IFN-a gezeigt werden (Übersicht in 1). Diese Aussage wird auch durch eine kürzlich erfolgte gemeinsame Auswertung von 7 randomisierten Studien zum Vergleich von lFN-a mit konventioneller zytostatischer Therapie bestätigt (2). Das Überleben der mit lFN-a behandelten Patienten war signifikant besser (57% nach 5 Jahren) als bei Patienten, die ausschließlich zytostatisch behandelt worden waren (42%; p < 0,001). Die Ergebnisse einer interessanten neuen Therapie für Patienten mit CML wurden jetzt in einer Studie der französischen „CML Study Group“ mitgeteilt (3). In dieser Studie erhielten unbehandelte oder ausschließlich mit Hydroxyurea vorbehandelte Patienten mit CML nach Randomisierung entweder Hydroxyurea (50 mg/kg Körpergewicht/d) plus lFN-a-2b (5 Mio. E./m₂Körperoberfläche/d) oder Hydroxyurea plus lFNA-a-2b (jeweils in der zuvor genannten Dosierung) und zusätzlich monatliche Therapiezyklen mit Cytarabin (20 mg/m₂/d 10 Tage lang). Die Dosierung von Hydroxyurea und IFN-a-2b wurde den Granulozyten- und Thrombozytenwerten angepaßt. Die Therapie mit Hydroxyurea wurde in beiden Gruppen bis zum Erreichen einer kompletten hämatologischen Remission, die mit Cytarabin bis zum Nachweis eines kompletten zytogenetischen Ansprechens (s. Legende Tab. 1) fortgesetzt. Die Verabreichung von lFN-a-2 b erfolgte kontinuierlich und wurde nur bei schweren Nebenwirkungen beendet. Patienten in der lFN-a-2b-Gruppe, die keine komplette hämatobgische Remission erreichten, konnten nach 6 Monaten zusätzlich Cytarabin erhalten. Als Endpunkte der Studie wurden das Überleben, der Nachweis eines hämatologischen Ansprechens nach 6 Monaten bzw. eines zytogenetischen Ansprechens nach 12 Monaten gewählt. Insgesamt 745 Patienten wurden eingeschlossen, wobei die für die statistische Auswertung verwendete sequentielle Analyse nach 5jähriger Laufzeit der Studie in der lFN-a-2b-Gruppe signifikant mehr Todesfälle im Vergleich zur lFN-a-2 b plus Cytarabin-Gruppe ergab und die Studie daraufhin beendet wurde. Hämatologische und zytogenetische Ansprechraten sind in Tab. 1 zusammengefaßt. Sowohl hinsichtlich des Erreichens einer kompletten hämatologischen Remission als auch hinsichtlich des zytogenetischen Ansprechens wiesen Patienten, die mit IFN-a-2b und Cytarabin behandelt wurden, einen signifikanten Vorteil auf. Auch das Überleben war für die zusätzlich mit Cytarabin behandelten Patienten signifikant besser (85,7% nach 3 Jahren) im Vergleich zur lFNA-a-2b-Gruppe (79,1%; p = 0,02). Die bekannten, z.T. sehr belastenden Nebenwirkungen der IFN-Therapie (u.a. Gewichtsverlust, körperliche Schwäche, grippeähnliche Symptome, Depression) führten bei 97 Patienten in der lFN-a-2b-Gruppe und bei 94 Patienten in der lFN-a-2b-plus-Cytarabin-Gruppe zum Absetzen von IFN. Die durch die zusätzliche Gabe von Cytarabin ausgelösten Nebenwirkungen umfaßten Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Mukositis sowie Thrombozytopenie und führten bei 85 Patienten zur vorzeitigen Beendigung der Therapie mit Cytarabin.

Trotz einiger Kritikpunkte an dieser Studie (z.B. mediane Beobachtungsdauer nur 3 Jahre, Beendigung der Therapie mit lFN-a-2b bzw. Cytarabin bei vielen Patienten wegen Toxizität, deshalb hinsichtlich der tatsächlich erhaltenen Therapie sehr heterogene Patientenuntergruppen, Stellenwert des zytogenetischen Ansprechens als Surrogat-Marker für das klinische Therapieergebnis noch unklar), auf die in einem begleitenden Editorial hingewiesen wird (4), sprechen die Ergebnisse dieser Studie für eine additive Wirksamkeit von Cytarabin in der Behandlung der CML.

Fazit: Die Ergebnisse der französischen Studie zeigen, daß eine zusätzliche Gabe von Cytarabin nach lnduktionstherapie mit Hydroxyurea und lFN-a-2b bei Patienten mit CML in chronischer Phase zu einer Verbesserung der hämatologischen und zytogenetischen Ansprechraten sowie zu einer Verlängerung des Überlebens im Vergleich zur alleinigen Therapie mit IFN-a-2b führt. Eine Bestätigung dieser Ergebnisse durch die derzeit laufenden randomisierten Studien ist jedoch notwendig.

Literatur

1. Kantarjian, H.M., et al.: Blood 1996, 87, 3069.
2. CML Trialists Collaborative Group: J. Natl. Cancer lnst., im Druck.
3. Guilhot, F., et al.: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 223.
4. Goldman, J.M.: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 270.

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