Fazit:Untersuchungen aus den USA zeigen, dass bei Parkinson-Patienten mit Demenz überwiegend nicht so behandelt wird, wie es z.B. die deutsche Leitlinie empfiehlt. Es werden bevorzugt der Acetylcholinesterase-Hemmer Donepezil und der NDMA-Antagonist Memantin (jeweils keine Evidenz) verordnet. Rivastigmin, das Antidementivum mit dem höchsten Empfehlungsgrad (B), erhält dagegen nur ein Viertel der Betroffenen. Außerdem ist die gleichzeitige Verordnung von Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung (Blasenspasmolytika, bestimmte Antidepressiva oder Schlafmittel) bei diesen Patienten sehr häufig. Das ist pharmakologisch widersprüchlich und wird daher als Medikationsfehler angesehen. Bei der Behandlung von Parkinson-Patienten sollten diese Interaktionen bekannt sein und berücksichtigt werden. bitte Artikel Abonnieren==>>

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Bradykardien bei dementen Patienten unter Therapie mit Cholinesterase-Hemmern

Cholinesterase-Hemmer (ChEH), z.B. Donepezil (Aricept^®), Galantamin (Reminyl^®) und Rivastigmin (Exelon^®), sind neben dem Glutamatrezeptor-Antagonisten Memantin (Axura^®, Ebixa^®) die einzigen Arzneimittel, die für die Behandlung der Demenz zugelassen sind und über deren Einsatz wir kritisch berichtet haben. Nach einer Beurteilung des IQWiG von 2007 (1) können sie den Verlust der kognitiven Leistungsfähigkeit und der Aktivitäten des täglichen Lebens günstig beeinflussen. Über die Vermeidung von Pflegebedürftigkeit oder den Erhalt von „Lebensqualität” konnten jedoch keine Aussagen gemacht werden, da zu wenig Daten vorliegen. Wir haben 2007 die Wirksamkeit der ChEH noch kritischer gesehen und auf nicht-medikamentöse Maßnahmen wie Biografiearbeit, Musik- und Gestalttherapie, Schulung der Angehörigen, Tageskliniken usw. verwiesen (2), wobei auch für diese Interventionen keine ausreichende Evaluierung vorliegt.

Da nur ein Teil der Demenzpatienten auf ChEH anspricht, wird auch empfohlen, diese Therapie bei Unwirksamkeit zu beenden oder auf ein anderes Präparat zu wechseln (3). Allerdings gibt es für die Überlegenheit eines ChEH gegenüber einem anderen keine Evidenz. Das praktische Vorgehen zur Überprüfung eines Therapieansprechens ist bei (4) geschildert. Den möglichen günstigen Wirkungen der ChEH stehen einige unerwünschte Wirkungen (UAW) gegenüber, die die „Lebensqualität” der Patienten beeinträchtigen können. Die häufigsten UAW sind Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckschwankungen und Arrhythmien (5).

Mit der Häufigkeit von Bradykardien unter ChEH beschäftigte sich eine prospektive populationsbasierte Kohortenstudie aus Neuengland, USA (6). Im dortigen Veterans Affairs Healthcare System erfolgte eine Auswertung aller ambulanten und stationären Patienten, die zwischen 1999 und 2007 wegen nicht-vaskulärer Demenzformen (Alzheimer-Typ, Lewis-Body-Demenz, Alkoholdemenz, Parkinson-assoziierte Demenz u.a.) behandelt wurden (n = 11 328). Ausgeschlossen wurden Patienten die zuvor wegen Bradykardien oder Sinus-Synkopen behandelt wurden oder bereits Schrittmacherträger waren oder mit ChEH vorbehandelt waren.

Die Patienten wurden in zwei Gruppen aufgeteilt: Patienten, die im Beobachtungszeitraum mit einem ChEH behandelt worden waren (+ChEH; n = 3198 = 28%) und Patienten, die nie einen ChEH erhalten hatten (-ChEH; n = 8130 = 72%). Die mediane Beobachtungszeit betrug 874 Tage für +ChEH- bzw. 783 Tage für -ChEH-Patienten. Beide Kohorten unterschieden sich hinsichtlich des mittleren Alters (77,9 vs. 72,4 Jahre) und mehrerer anderer Faktoren. Insgesamt waren die +ChEH-Patienten trotz des höheren Altersdurchschnitts in einem etwas besseren Gesundheitszustand.

Gesucht wurde nach dem Auftreten von Bradykardien mittels der Datenbanken des Veterans Affairs Healthcare Systems. Es wurden drei unterschiedlich weite Definitionen für eine Bradykardie verwendet:

·        ICD-9 Code Bradykardie: 288 vs. 599 (9% vs. 7,3%; Inzidenz pro 1000 Personentage: 0,17 vs. 0,07).

·        ICD-9 Code Bradykardie oder zweimalig dokumentiert eine Herzfrequenz < 60/min: 1366 vs. 3072 (42,7% vs. 37,8%; Inzidenz pro 1000 Personentage: 0,82 vs. 0,47).

·        ICD-9 Code Bradykardie oder einmalig dokumentiert eine Herzfrequenz < 60/min: 1830 vs. 4183 (57,2% vs. 51,4%; Inzidenz pro 1000 Personentage 1,1 vs. 0,76).

Bei den +ChEH-Patienten wurde insgesamt seltener ein EKG geschrieben als bei den Kontrollen, obwohl Vorhofflimmern und Bradykardie als UAW in den Fachinformationen vermerkt sind. Bei den 653 +ChEH-Patienten, bei denen eine EKG-Dokumentation vorlag, hatten 12,6% einen Rückgang der Herzfrequenz um > 10/min. Der mittlere Abfall der Herzfrequenz unter ChEH betrug 1,4/min.

Die adjustierten Hazard Ratios (korrigiert nach Alter, ethnischer Herkunft, Pflegebedürftigkeit, Herzinsuffizienz, Schlaganfall, Sturzanamnese, Einnahme von trizyklischen Antidepressiva, Antiarrhythmika und Psychopharmaka) betrugen 1,5 (CI: 1,2-1,8) bzw. 1,3, je nach Definition.

Bei Donepezil, dem mit Abstand am häufigsten verwendeten ChEH (n = 2888), konnte ein klarer Dosis-Effekt nachgewiesen werden: Patienten mit der höchsten Dosis (15 mg oder 20 mg/d) hatten das höchste Bradykardierisiko (HR: 2,1). +ChEH-Patienten mit einer Bradykardie hatten im Vergleich zu +ChEH-Patienten ohne Bradykardie auch ein deutlich höheres Risiko für Stürze (HR: 2,6; CI: 1,9-3,5) und Synkopen (HR: 3,7; CI: 2,5-5,5) und ebenso ein erhöhtes Risiko für die notwendige Implantation eines Schrittmachers.

Fazit: Cholinesterase-Hemmer, die zur Behandlung einer Demenz zugelassen sind, führen bei etwa jedem elften Patienten zu einer manifesten Bradykardie und zu erhöhtem Sturzrisiko. Daher ist es aus unserer Sicht erforderlich, nach Therapiebeginn und im späteren Verlauf die Herzfrequenz zu kontrollieren. Bei Bradykardie sollte die Dosis reduziert werden, bei Stürzen und Bradykardien sollte erwogen werden, das Medikament abzusetzen.

Literatur

1. http://www.iqwig.de/…
2. AMB 2007, 41, 05.
3. Dal-Bianco, P.: Österr. Ärztezeitung 2010, 11, 40.
4. Riepe, M.W., et al.: Dt. Arzteblatt 2008, 105, A2155.  
5. AMB 2005, 39, 78b.
6. Hernandez, R.K., et al.: J. Am. Geriatr. Soc. 2009, 57, 1997.

Schlagworte zum Artikel:

Bradykardien, Cholinesterase-Hemmer, Demenz, Donepezil, Galantamin, Herzrhythmusstörungen, M. Alzheimer, Memantin, Rhythmusstörungen, Rivastigmin,

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Mirtazapin und Sertralin nicht besser als Plazebo bei Demenzkranken mit Depression 2011, 45, 71

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Leserbrief: Ginkgo-biloba-Extrakte zur Behandlung der Alzheimer-Demenz? 2001, 35, 87b

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Eingeschlossen wurden 566 Patienten (Durchschnittsalter 75 Jahre) mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz (DSM-IV-Kriterien), die einer Memory-Klinik zugewiesen wurden und bisher nicht heimbedürftig waren. Zunächst erfolgte eine zwölfwöchige „Run-in-Phase”, in der die Patienten randomisiert doppeltblind 5 mg/d Donepezil oder Plazebo erhielten. Danach wurden 486 verbleibende Patienten erneut randomisiert und einer Behandlungsphase von 48 Wochen Donepezil (5 mg/d oder 10 mg/d; n = 242) oder Plazebo (n = 244) zugeordnet, gefolgt von einer sechswöchigen Auswaschphase. Danach konnte die Studienmedikation über weitere drei jeweils 52-wöchige Behandlungsphasen fortgeführt werden, wenn Patient/Betreuer und Behandler dies für sinnvoll hielten. Primäre Endpunkte waren die Zahl an Pflegeheimeinweisungen und das Fortschreiten krankheitsbedingter funktioneller Einschränkungen (Bristol Activities of Daily Living Scale, BADLS). Sekundäre Endpunkte waren u.a. die kognitive Funktion, gemessen mittels Mini-Mental State (MMSE), die neuropsychiatrische Evaluation (Neuropsychiatric Inventory, NPI) und die von der Studienmedikation unabhängigen Kosten.

Die Ergebnisse der Studie konnten keinen direkten und klinisch relevanten Nutzen der Donepezil-Medikation belegen. Unter Donepezil mußten 9% im ersten Jahr und 42% der Gruppenteilnehmer nach drei Jahren in ein Pflegeheim verlegt werden, unter Plazebo 14% und 44% (Jahr 3: p = 0,4). Das Relative Risiko für eine Unterbringung in einem Pflegeheim in den ersten drei Jahren war mit 0,97 (95%-CI: 0,72-1,30) für Patienten unter Donepezil nicht signifikant geringer als für Patienten unter Plazebo. Entsprechend erlitten in den Gruppen vergleichbar 53% bzw. 55% in den ersten drei Jahren ein Fortschreiten der funktionellen Einschränkung im Alltag (RR 1,02; 95%-CI: 0,72-1,45; p = 0,9). Der mittlere BADLS-Score war in den ersten 12 Wochen etwa gleich in beiden Gruppen, danach aber statistisch signifikant um etwa einen Scorepunkt höher unter Donepezil. Der MMSE war in den ersten zwei Studienjahren statistisch signifikant, absolut aber nur leicht höher unter Donepezil. Hierbei zeigte sich in den ersten Wochen eine Verbesserung im MMSE für die Patienten mit Donepezil, danach aber eine zur Plazebo-Gruppe parallele Verschlechterung über die Zeit. Die Verbesserung der Kognition war etwas deutlicher in der Subgruppe mit 10 mg/d Donepezil (n = 117) gegenüber der Subgruppe mit 5 mg/d (n = 125). Kein signifikanter Unterschied fand sich im gesamten Studienzeitraum zwischen den Gruppen in Hinblick auf psychische Symptome, den neuropsychiatrischen Status und Verhaltensweisen sowie in der Letalität (63 Todesfälle unter Donepezil, 50 unter Plazebo). Die jährlichen Gesundheitskosten ohne die Kosten für die Studienmedikation betrugen 2842 Pfund pro Patient in der Donepezil- und 2344 Pfund in der Plazebo-Gruppe, bedingt durch häufigere Krankenhausbehandlung unter dem Verum.

Die Gründe für Studienabbrüche werden ausführlich beschrieben und analysiert. So beendeten in den ersten 12 Wochen 36 Patienten unter Donepezil und 20 Patienten unter Plazebo aufgrund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) die Studie (p = 0,02). In den folgenden 48 Wochen beendeten noch 18 von 242 Patienten unter Donepezil (7%) und 8 von 244 unter Plazebo (3%) die Einnahme der Medikation aufgrund UAW. Die kognitive Funktion bei den „Drop-outs” nach 60 Wochen war im Vergleich zur verbleibenden Studiengruppe signifikant schlechter als bei den in der Studie verbleibenden Patienten, und die Autoren konnten somit einen wichtigen Bias für mögliche falsch positive Studienergebnisse herausstellen. Insgesamt war die Abbruchrate wie bei den meisten Alzheimer-Studien aufgrund der hohen Komorbidität hoch. Durch eine geringer als erwartete Patientenrekrutierung wurde die ursprünglich angestrebte Teilnehmerzahl nicht erreicht, und nur eine vergleichsweise geringe Zahl von Patienten nahm schließlich an den Drei-Jahres Auswertungen noch teil (n = 45 vs. 50). Interessanterweise war der Langzeit-Behandlungseffekt auf die kognitive Funktion nicht bei der Patientengruppe größer, die in den ersten 12 Wochen am deutlichsten reagierte. Vielmehr hatten die 43 Patienten mit einer initial guten Wirkung auf Donepezil danach einen deutlichen Wirkungsabfall. Die Autoren interpretieren dieses Phämomen als Ausdruck der Test-Retest-Variabilität („Regression to the mean”) und betonen, daß dies auch die Problematik von Studien kürzerer Laufzeit unterstreiche und impliziere, daß das kurzfristige Ansprechen klinisch nicht verwertbar sei.

In der sehr ausführlichen Diskussion folgern die Autoren, daß sich nach der AD2000-Studie (1) somit kein ausreichender Nutzen und keine positive Kosten-Nutzen Relation für Donepezil in der Therapie des M. Alzheimer finden läßt. Anhand des Vergleichs mit vorliegenden Studien wird berechnet, daß die geringe Verbesserung der kognitiven Funktion klinisch nicht relevant ist. Sie weisen die Schlußfolgerung der Industrie zurück, daß eine, wenn auch moderate, Verbesserung der Kognition zu selteneren späteren Heimeinweisungen und Funktionseinbußen führe. Vielmehr betonen sie die Notwendigkeit längerfristiger Studienbeobachtungen und genauer Analysen der „Drop-outs”, um die Wirksamkeit von Prüfmedikamenten bei Alzheimer-Demenz nicht zu überschätzen. Schließlich wird von den Autoren vorsichtig formuliert, daß die hohen Behandlungskosten der Cholinesterase-hemmenden Substanzen vermutlich besser in nicht-medikamentöse Leistungen investiert wären.

In einem begleitenden Editorial von L. Schneider aus Los Angeles, USA (2), werden diese Aussagen im Wesentlichen gestützt. Insbesondere wird nochmals hervorgehoben, daß in dieser Studie eine nur geringe Patientenselektion wegen weniger Ausschlußkriterien vorlag. Demgegenüber würden in den industriegesponserten Studien oft mehr als 90% der betroffenen Alzheimer-Patienten ausgeschlossen. Damit reflektiere die Studienpopulation von AD2000 besser den typischen Alzheimer-Patienten. Allerdings betont der Kommentator auch, daß die Studie aufgrund der nicht erreichten Patientenzahl keine ausreichende statistische „Power” in Bezug auf die Hauptendpunkte erreichte. In diesem Zusammenhang weist er andererseits darauf hin, daß die (nicht signifikant) höhere Sterberate unter Donepezil in einer größeren Studie möglicherweise signifikant wäre. Die Ergebnisse der AD2000-Studie führen zu stark kontroversen Diskussionen über den Nutzen von Cholinesterasehemmern bei Alzheimer-Demenz. Sie zeigen aber erneut auf, wie wichtig die Durchführung industrieunabhängiger Studien für die sorgfältige Einschätzung des Nutzens eines neuen Medikamentes ist.

Fazit: Das Ergebnis einer vom National Health Service finanzierten Studie stellt den Nutzen von Cholinesterasehemmern bei Demenzkranken in Frage. Mit Donepezil wurde zwar eine leichte, kurzfristige Besserung der Kognition erzielt, doch konnte weder die Zahl an Pflegeheimeinweisungen verringert noch das Fortschreiten der Funktionseinschränkung verhindert werden. Die Therapie mit Donepezil ist daher weitgehend unwirksam und daher unwirtschaftlich.

Literatur

1. Courtney, C., et al. (AD2000 Collaborative Group): Lancet 2004, 363, 2105.
2. Schneider, L.N: Lancet 2004, 363, 2100.

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Die erste randomisierte doppeltblinde Studie mit Tacrin (2) schloß 632 Patienten mit mittelschwerer Alzheimer-Demenz ein. Es fand sich, daß mit Tacrin etwa 40% der Patienten bessere Ergebnisse in kognitiven Leistungstests erzielten. In einer nachfolgenden Phase wurden diese „Responder“ auf Tacrin oder Plazebo randomisiert. Da die positiven Effekte unter Plazebo verlorengingen, in der Tacrin-Gruppe jedoch anhielten, konnte die beobachtete Verbesserung auf Tacrin zurückgeführt werden. Nach einer sechswöchigen Behandlung kam es zu einem signifikant geringeren Verlust der kognitiven Funktion. Tacrin wurde daraufhin in Deutschland und den USA zur Therapie zugelassen, nicht jedoch in Großbritannien.

Die zweite Substanz – Donepezil – wurde in zwei Studien mit ähnlichem Design wie die Tacrin-Studie, aber über einen längeren Zeitraum getestet (3). Dabei fanden sich ebenfalls im Vergleich zu Plazebo etwa 40% „Responder“. Die Besserung der kognitiven Leistungen hielt auch nach 15 bzw. 30 Wochen an. Nach Beendigung dieser Therapie kam es zu einer Verschlechterung der Hirnleistung.

In einer sehr lesenswerten Stellungnahme mehrerer US-amerikanischer Fachgesellschaften zur Alzheimer-Erkrankung werden beide Substanzen positiv beurteilt (4). Die kognitive Funktion bei leichter oder mittelschwerer Alzheimer-Demenz kann bei 20 bis 40% der Patienten verbessert bzw. ein weiterer Abbau gebremst werden. Auch ein günstiger Einfluß auf die sozialen Funktionen und die primären Bezugspersonen der Kranken werden hervorgehoben.

Die unerwünschten Wirkungen sind bei Tacrin ausgeprägter und deutlich häufiger: bei bis zu 30% der Anwendungen werden Erhöhungen der Transaminasen beobachtet; auch Schlafstörungen sowie gastrointestinale Beschwerden (Durchfälle, Übelkeit) sind nicht selten. Donepezil ist insgesamt verträglicher (dosisabhängig finden sich bis maximal bei 20% der Patienten Nebenwirkungen, keine Transaminasenerhöhungen). Daher wird Donepezil heute bevorzugt.

Fazit: Die Cholinesterase-lnhibitoren Tacrin und Donepezil können bei milder bis mäßiger Alzheimer-Demenz günstig wirken. Sie bewirken bei einem guten Drittel der Patienten – zumindest vorübergehend – eine Besserung der kognitiven Fähigkeiten. Ein Therapieversuch mit Donepezil scheint unter Beachtung der möglichen Nebenwirkungen angebracht bei dieser für alle Beteiligten so schrecklichen Erkrankung. Freilich können diese Substanzen nur leichte Besserungen der Symptome bringen; sie sind kein kausales Therapieprinzip.

Literatur

1. AMB 1991, 25, 9.
2. Davis, K.L., et al.: N. Engl. J. Med. 1992, 327, 1253.
3. Rogers, S.L., et al.: Dementia 1996, 7, 293.
4. Small, G.W., et al.: JAMA 1997, 278, 1363.

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