Dabigatran kontraindiziert bei mechanischem Herzklappen-Ersatz

Über die zugelassenen Indikationen, die zu beachtenden Besonderheiten und über Probleme bei Anwendung der neuen oralen Antikoagulanzien (NOA) haben wir mehrfach ausführlich berichtet: Dabigatran (Pradaxa^®; 1), Apixaban (Eliquis^®; 2) und Rivaroxaban (Xarelto^®; 3). Nach Dabigatran und Rivaroxaban ist seit November 2012 auch Apixaban zur Prophylaxe arterieller Thromboembolien bei Patienten mit nicht-valvulärem chronischem Vorhofflimmern (VHF) und einem oder mehreren Risikofaktor(en) zugelassen: vorausgegangene zerebrale Ischämie, Herzinsuffizienz, Alter ≥ 75 Jahre, Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie. Alle drei Wirkstoffe haben in Europa zudem Indikationen im Bereich der Prophylaxe bzw. Behandlung tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien.

Für eine wesentliche Indikation zur Antikoagulation sind diese neuen Substanzen allerdings nicht zugelassen, nämlich zur Prophylaxe arterieller Thromboembolien nach mechanischem Herzklappen-Ersatz. Daten dazu gab es bisher allenfalls aus In-vitro-Untersuchungen (4). Man kann jedoch davon ausgehen, dass ein beträchtlicher Anteil dieser Patientengruppe Off-label bereits mit NOA behandelt wird (5) – mit unkalkulierbaren Risiken. Bereits im September 2012 hatten kanadische Ärzte über zwei Patienten mit Klappenthrombosen nach mechanischem Klappenersatz unter Off-label-Anwendung von Dabigatran berichtet (6).

Im Dezember 2012 wurde nun vom Dabigatran-Hersteller Boehringer Ingelheim die RE-ALIGN-Studie (7) vorzeitig abgebrochen. Die im Dezember 2011 begonnene Phase-II-Studie untersuchte in einer 2:1-Randomisierung Dabigatran versus einer oralen Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) zur Prophylaxe arterieller Thromboembolien nach mechanischem Herzklappenersatz (Dabigatran-Dosierung initial nach Nierenfunktion, dann abhängig vom Talspiegel 150 mg oder 220 mg oder 300 mg zweimal täglich; VKA INR-gesteuert nach lokal üblichem Schema). Die Studie war als 12-wöchiger Open-label-Vergleich mit zwei Armen angelegt (Randomisierung während des stationären Aufenhalts nach mechanischem Aortenklappen- oder Mitralklappen-Ersatz oder beidem bzw. Randomisierung innerhalb von drei Monaten postoperativ nach mechanischem Mitralklappen-Ersatz). Geplant waren der Einschluss von insgesamt 400 Patienten im Alter von 18-75 Jahren, davon 270 in der Dabigatran-Gruppe, und eine Nachbeobachtung bis 2018. Bisher ist nur das Studiendesign publiziert (7). Der Studienabbruch erfolgte, da es unter Dabigatran zu einer höheren Inzidenz von Schlaganfällen, Myokardinfarkten und Klappenthrombosen als unter VKA sowie auch zu vermehrten postoperativen Blutungskomplikationen gekommen war (8). Genaue Daten dazu wurden bisher nicht veröffentlicht.

In der Folge warnten Europäische Arzneimittelagentur (EMA) und US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA), Dabigatran nicht zur arteriellen Thromboembolieprophylaxe nach mechanischem Herzklappen-Ersatz anzuwenden, und die FDA verfügte eine entsprechend lautende Kontraindikation (9). Für die anderen NOA Apixaban und Rivaroxaban liegen diesbezügliche Daten und damit explizite Kontraindikationen (noch) nicht vor. Eine Off-label-Anwendung in dieser Indikation erscheint aber in Anbetracht dieser Entwicklung nicht vertretbar.

Fazit: Nach einem vorzeitigen Studienabbruch wurde für Dabigatran eine Kontraindikation bei Patienten mit mechanischem Klappenersatz ausgesprochen. Wir und die AKdÄ (10) raten generell davon ab, die neuen oralen Antikoagulanzien außerhalb der zugelassenen Indikationen (s.o.) einzusetzen. Kontraindikationen sollten streng beachtet werden (11).

Literatur

1. AMB 2008, 42,09 . AMB 2009, 43, 96b . AMB 2010,44, 06b . AMB 2011, 45, 07a . AMB 2012, 46, 17 . AMB 2011, 45, 88.
2. AMB 2008, 42,09 . AMB 2011, 45, 73  und 92a . AMB 2012, 46, 55.
3. AMB 2008, 42,09  und 76 . AMB 2010,44, 01 . AMB 2011, 45, 73 . AMB2012, 46, 17.
4. Kaeberich,A., et al.: J. Thromb. Thrombolysis. 2011, 32, 417.
5. Kirley, K., et al.: Circ. Cardiovasc.Qual. Outcomes 2012, 5, 615.
6. Price, J., etal.: J. Am. Coll. Cardiol. 2012, 60, 1710.
7. Van de Werf, F., et al. (RE-ALIGN = Randomized,phase II study to Evaluate the sAfety and pharmacokinetics of oraLdabIGatran etexilate in patients after heart valve replacemeNt):Am. Heart J. 2012, 163, 931.
8. http://www.theheart.org/article/1490513.do
9. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm332912.htm
10. http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/TE/LF/index.html
11. Rote-Hand-Brief vom 7.1.2013:

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Antikoagulanzien, Apoplektischer Insult, Blutungen, Dabigatran, Embolie, Herzinfarkt, Herzklappenerkrankungen, Herzklappenersatz, Herzklappenfehler, Hirninfarkt, Myokardinfarkt, Nebenwirkungen, Neue orale Antikoagulanzien, NOAK, RE-ALIGN-Studie, Schlaganfall, Thromboseprophylaxe, UAW, Unerwünschte Arzneimittelwirkungen,

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Dabigatran zur Embolieprophylaxe bei Vorhofflimmern in den USA zugelassen

Dabigatran (Pradaxa^®) wurde – erwartungsgemäß – von der FDA zur Prophylaxe arterieller Embolien bei Vorhofflimmern (VHF) zugelassen. Dies gaben der Hersteller Boehringer Ingelheim und die FDA zeitgleich am 19. Oktober bekannt (1). Im September hatte das zuständige Advisory Panel einstimmig (9 zu 0) die Zulassung des oralen Thrombin-Antagonisten empfohlen. Auch in Europa, wo Dabigatran zur orthopädischen perioperativen Thromboseprophylaxe bereits seit März 2008 vermarktet wird, ist mit einer raschen Zulassung durch die EMA zu rechnen.

Die Zulassung stützt sich im wesentlichen auf nur eine randomisierte kontrollierte Studie (RE-LY), über die wir ausführlich berichtet haben (2). In dieser Studie wurde Dabigatran bei 18.113 Patienten (Einschlusskriterien: VHF und Risikofaktor entsprechend CHADS2-Score ≥ 1) in zwei Dosierungen (110 mg vs. 150 mg zweimal täglich) untersucht und mit einer konventionellen Antikoagulation durch Vitamin-K-Antagonisten (VKA) verglichen. Unter der niedrigen Dabigatran-Dosierung wurde der primäre Endpunkt (Schlaganfall oder andere arterielle Embolie) ähnlich häufig erreicht wie in der VKA-Gruppe bei niedrigerer Blutungsrate. Unter der höheren Dabigatran-Dosis wurde der primäre Endpunkt seltener erreicht bei etwa gleicher Blutungsrate.

Nicht-hämorrhagische UAW von Dabigatran umfassen insbesondere dyspeptische und andere abdominelle Beschwerden (um 12% vs. 5,9% unter Warfarin) und eine knapp signifikant höhere, wenn auch insgesamt niedrige Rate von Myokardinfarkten (um 0,7%). Dabigatran (220 mg) kostet pro Tag 7,78 €, Phenprocoumon als Generikum (DDD) 0,20 € und Warfarin (Coumadin^®; DDD) 0,34 € (3).

Unklar bleibt vorerst die Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Dabigatran wird ersten Informationen zufolge in den USA in zwei verschiedenen Stärken erhältlich sein (jeweils zweimal täglich einzunehmen): 150 mg für Patienten mit normaler Nierenfunktion und 75 mg für Patienten mit „schwerer” Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-30 ml/min; 4). Letztere Dosierungsempfehlung ist jedoch nicht durch klinische Daten belegt und daher unter Beobachtern umstritten. Eine 75 mg-Dosis wurde in der RE-LY-Studie nicht untersucht, und Patienten mit „schwerer Niereninsuffizienz” (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) waren sogar ausgeschlossen. Die FDA-Zulassung der 75 mg-Dosierung für diese Patientengruppe erfolgt offenbar im wesentlichen anhand pharmakokinetischer Daten und möglicherweise auch in einer – allerdings nicht ganz nachvollziehbaren – Analogie zur europäischen Zulassung: In der in Europa zugelassenen Indikation (orthopädische perioperative Thromboseprophylaxe) beträgt die Normaldosis 220 mg einmal täglich (zwei Tabletten zu 110 mg), während für Patienten mit „mäßiggradiger” Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) sowie für ältere Patienten (> 75 Jahre) eine Dosis von 150 mg einmal täglich (zwei Tabletten zu 75 mg) empfohlen wird. Diese Angaben beruhen auf den Zulassungsstudien RE-MOBILIZE, RE-MODEL und RE-NOVATE, die bei diesen beiden Subgruppen eine höhere Blutungsrate unter der Normaldosis gezeigt hatten (5). Eine „schwere” Niereninsuffizienz war bei diesen Studien aber ein Ausschlusskriterium und wird auch als Kontraindikation angeführt.

Fazit: In den USA wurde Dabigatran (Pradaxa^®), das in Europa für die perioperative Thromboseprophylaxe bereits auf dem Markt ist, nun zur oralen Antikoagulation bei Vorhofflimmern zugelassen. Für Patienten, die Probleme mit der Einstellung der Gerinnung und/oder Blutungsrisiken oder andere Unverträglichkeiten haben, kann Dabigatran wohl als Alternative zu Vitamin-K-Antagonisten angesehen werden. In Anbetracht der häufigeren nicht-hämorrhagischen UAW und der noch fehlenden Langzeitdaten empfehlen wir jedoch eine zurückhaltende Indikation. Besondere Vorsicht ist angebracht bei der nicht evidenzbasierten, reduzierten Dosierung bei schwerer Niereninsuffizienz. Inwieweit die deutlich höheren Kosten durch das nicht erforderliche Gerinnungsmonitoring amortisiert werden, bleibt abzuwarten.

Literatur

1. http://www.fda.gov/NewsEvents/ 
2. AMB2010, 44, 06b.
3. Schwabe, U., undPaffrath, D.: Arzneiverordnungs-Report 2010. Springer Medizin Verlag,Heidelberg 2010.
4. http://www.theheart.org/article/1138703.do#bib_1
5. Friedman,R.J., et al. (RE-MOBILIZE, RE-MODEL, RE-NOVATE Steering Committees): ThrombosisResearch 2010, 126, 175.

Schlagworte zum Artikel:

Absolute Arrhythmie, Antikoagulanzien, Dabigatran, Embolie, Herzrhythmusstörungen, Niereninsuffizienz, RE-LY-Studie, RE-MOBILZE-Studie, RE-MODEL-Studie, RE-NOVATE-Studie, Rhythmusstörungen, Thromboembolie, Thrombose, Thromboseprophylaxe, Vorhofflimmern,

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frühen Nutzenbewertung von Arzneimitteln

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung von Arzneimitteln

Fazit: Fidaxomicin (Dificlir^®) ist zugelassen für Erwachsene zur Behandlung von Clostridium-difficile-Infektionen (CDI), auch bekannt unter der Bezeichnung Clostridium-difficile assoziierte Diarrhö (CDAD; vgl. 1). Als Vergleichstherapie wurde in Abhängigkeit vom Schweregrad der Erkrankung … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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*Abirateronacetat, Prostatakarzinom, Beschluss des G-BA *Aktinische Keratose, Beschluss des G-BA zu Ingenolmebutat *Antikoagulanzien, Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien mit Apixaban, Beschluss des G-BA *Apixaban,  Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien, Beschluss des G-BA *Apoplektischer Insult, Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien mit Apixaban, Beschluss des G-BA *CDAD, Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö, Beschluss des G-BA zu Fidaxomicin *Clostridium difficile, Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö, Beschluss des G-BA zu Fidaxomicin *Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö, Beschluss des G-BA zu Fidaxomicin *Diarrhö, Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö, Beschluss des G-BA zu Fidaxomicin *Durchfall, Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö, Beschluss des G-BA zu Fidaxomicin *Embolie, Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien mit Apixaban, Beschluss des G-BA *Enteritis, Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö, Beschluss des G-BA zu Fidaxomicin *Fidaxomicin, Beschluss das G-BA zu Fidaxomicin bei Clostridium difficile assoziierter Diarrhö *G-BA, Beschluss zu Abirateronacetat *G-BA, Beschluss zu Apixaban *G-BA, Beschluss zu Fidaxomicin bei Clostridium difficile assoziierter Diarrhö *G-BA, Beschluss zu Ingenolmebutat *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Abirateronacetat *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Apixaban *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Fidaxomicin bei Clostridium difficile assoziierter Diarrhö *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Ingenolmebutat *Hirninfarkt, Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien mit Apixaban, Beschluss des G-BA *Ingenolmebutat, aktinische Keratose, Beschluss des G-BA *Karzinome, Beschluss des G-BA zu Abirateronacetat bei Prostatkarzinom *Kolitis, durch Clostridium difficile, Beschluss des G-BA zu Fidaxomicin *Prostatakarzinom, Beschluss des G-BA zu Abirateronacetat *Schlaganfall, Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien mit Apixaban, Beschluss des G-BA

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Dabigatran zur Antikoagulation bei mechanischen Herzklappen ungeeignet

AMB 2013, 47, 74

Fazit: Dabigatran ist zur Prophylaxe arterieller Thromboembolien oder Klappenthrombosen bei Patienten mit mechanischen Herzklappen nicht geeignet. Die Studie zeigt daneben, wie schwierig es ist, selbst bei Messung der Dabigatran-Talspiegel, eine optimale antikoagulatorische Dosierung zu finden. Der angebliche Vorteil gegenüber …  Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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