Fludarabin Archives - Der Arzneimittelbrief

Chronische lymphatische Leukämie (CLL): Chemotherapie mit Fludarabin und Cyclophosphamid in Kombination mit Rituximab – aktuelle Auswertung der CLL-8-Studie

Hiwot — Tue, 24 May 2016 00:04:53 +0000

AMB 2016, 50, 36

Chronische lymphatische Leukämie (CLL): Chemotherapie mit Fludarabin und Cyclophosphamid in Kombination mit Rituximab – aktuelle Auswertung der CLL-8-Studie

Fazit: Auch nach einer längeren Nachbeobachtung von fast sechs Jahren zeigen die Ergebnisse der CLL-8-Studie, dass eine Chemo-/Immuntherapie mit R-FC der Chemotherapie mit FC sowohl im PFS als auch im OS überlegen ist – vor allem bei Patienten im Stadium Binet B und/oder mit mutiertem IgHV Status, 11q- bzw. 13q-Deletion oder Trisomie 12. Bei Patienten im Stadium Binet C, älteren Patienten (≥ 65 Jahre) und Patienten mit prognostisch ungünstiger 17p-Deletion bzw. unmutiertem IgHV-Status war jedoch keine signifikante Verlängerung des OS durch R-FC erkennbar… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

Schlagworte zum Artikel

Chronische lymphatische Leukäme, CLL-8-Studie, Cyclophosphamid, Fludarabin, Rituximab, Zytostatika, Zytostatische Therapie, Chemotherapie,

Alle Artikel zum Schlagwort: Cyclophosphamid

Leserbrief 2011, 45, 55b

Rituximab in der Erstlinienbehandlung der chronischen lymphatischen Leukämie 2011, 45, 04

ANCA-assoziierte Vaskulitiden: Pathogenetische Konzepte und neue Therapieoptionen 2007, 41, 91

Systemische AL-Amyloidose: Neue Daten zur Therapie mit Thalidomid, Cyclophosphamid, Dexamethason bzw. mit Lenalidomid 2007, 41, 60

Antiemetische Therapie bei Tumorpatienten 2007, 41, 09

Unerwünschte Wirkungen von Zytostatika 1999, 33, 52

Unerwünschte Wirkungen von Zytostatika 1999, 33, 41

Stellenwert der Hochdosis-Chemotherapie in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms 1998, 32, 94a

Immunsuppression bei chronischer Iymphozytärer Myokarditis? 1998, 32, 87a

Proarrhythmische Wirkung von Cisplatin und anderen Zytostatika 1998, 32, 21b

Neuere Therapieformen der Multiplen Sklerose 1998, 32, 09

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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Fludarabin plus Rituximab bei chronischer lymphatischer Leukämie: Ergebnisse einer randomisierten Phase-II-Studie

Dennis Hoppe — Sat, 01 Mar 2003 11:03:00 +0000

Wir haben wiederholt über neue Therapiestrategien bei der chronischen lymphatischen B-Zell-Leukämie (B-CLL) berichtet, die auf vermehrte komplette Remissionen (CR), insbesondere aber auf eine Verlängerung der Remissionsdauer und des Gesamtüberlebens abzielen. Die Purin-Analoga Fludarabin und 2-Chlordesoxyadenosin, z.T. in Kombination mit Alkylanzien (z.B. Chlorambucil, Cyclophosphamid), sind in Phase-II- und in wenigen Phase-III-Studien hinsichtlich Wirksamkeit und Toxizität untersucht worden, wobei die Ansprechraten gegenüber der Standardtherapie bei behandlungsbedürftigen Patienten mit B-CLL verbessert, das Gesamtüberleben jedoch nicht verlängert wurde (vgl. 1) und die Therapiekosten deutlich höher lagen (2). Die Wirksamkeit einer Monotherapie mit Rituximab, einem unkonjugierten chimären monoklonalen Antikörper, der gegen das auf B-Lymphozyten exprimierte CD20-Antigen gerichtet ist (vgl. 3), war in den bisher durchgeführten unkontrollierten klinischen Studien mit kleiner Patientenzahl bei B-CLL (z.B. 4, 5) enttäuschend gering, konnte jedoch durch Dosiseskalation bzw. häufigere Gabe verbessert werden (6, 7). Ausgehend von den Ergebnissen einer großen, randomisierten Phase-III-Studie der Cancer and Leukemia Group B (CALGB) zur Wirksamkeit von Fludarabin bei unbehandelter B-CLL (8) hat die CALGB jetzt in einer randomisierten Phase-II-Studie die Wirksamkeit und Sicherheit einer gleichzeitigen bzw. sequentiellen Gabe von Fludarabin und Rituximab bei unbehandelten Patienten mit B-CLL im Stadium Rai III/IV bzw. I/II und Zeichen für Krankheitsprogreß untersucht (9). Insgesamt 104 Patienten (medianes Alter 63 Jahre) wurden in die Studie eingeschlossen und nach Randomisierung wie folgt behandelt: 1. Gleichzeitige Gabe (Arm A, n = 51) von Fludarabin (25 mg/m² i.v. über 5 Tage alle 4 Wochen) und Rituximab (375 mg/m² als Infusion an den Tagen 1 und 4 des ersten Zyklus bzw. am Tag 1 der Zyklen 2-6); 2. Sequentielle Gabe (Arm B, n = 53) von Fludarabin (Dosierung wie in Arm A) und nach 6 Zyklen Fludarabin Überprüfen des Therapieansprechens sowie zweimonatiger Beobachtung Gabe von Rituximab (375 mg/m² einmal wöchentlich über 4 Wochen). Patienten im Arm A erhielten bei stabiler Erkrankung bzw. gutem Ansprechen nach zweimonatiger Beobachtung ebenfalls 4 zusätzliche Gaben von Rituximab im Wochenabstand.

Ergebnisse: Das Ansprechen, beurteilt 2 Monate nach Ende der Induktionstherapie und 2 Monate nach Beendigung der gesamten Therapie, war nach gleichzeitiger Gabe von Fludarabin und Rituximab besser als nach sequentieller Gabe (nach Beendigung der gesamten Therapie CR: 47% vs. 28%, CR und partielles Ansprechen 90% vs. 77%). Patienten mit stabiler Erkrankung nach Monotherapie mit Fludarabin profitierten nicht von der konsolidierenden Gabe von Rituximab. Nach der noch kurzen medianen Beobachtungsdauer von 23 Monaten ist bei 18 Patienten in Arm A (35%) und 15 Patienten in Arm B (28%) ein Progreß der B-CLL aufgetreten. Aufgrund der unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) von Rituximab und Fludarabin auf das Immunsystem (lang anhaltende Depletion und funktionelle Beeinträchtigung von B- bzw. T-Lymphozyten) erfolgte eine gründliche Analyse der infektiösen Toxizität beider Therapiearme. In Arm A traten 8 und in Arm B 14 opportunistische, vorwiegend durch Herpesviren verursachte Infektionen auf. Infusions-assoziierte UAW traten bei 100% der in Arm A und nur bei 9% (vermutlich aufgrund der geringeren Tumorlast) der in Arm B behandelten Patienten auf. Durch eine fraktionierte Gabe von Rituximab (50 mg/m² an Tag 1 und 325 mg/m² an Tag 3) sowie Verlängerung der Infusionsdauer konnten die Infusions-assoziierten UAW (z.B. Fieber, Schüttelfrost, Hypotension, Luftnot) reduziert werden. Bemerkenswert und pathophysiologisch nicht eindeutig zu erklären ist die starke hämatologische Toxizität der Kombination von Fludarabin und Rituximab (Grad 3/4 Neutropenie 76% in Arm A vs. 39% in Arm B bzw. Thrombozytopenie 20% vs. 10%).

Fazit: Die gleichzeitige oder sequentielle Gabe von Fludarabin und Rituximab ist bei unbehandelter B-CLL wirksam, jedoch deutlich toxischer (Myelosuppression, Infusions-assoziierte UAW, opportunistische Infektionen) und teurer als z.B. die Gabe von Chlorambucil. Ob die zusätzliche Gabe von Rituximab bei B-CLL die Remissionsrate, insbesondere aber progreßfreies bzw. Gesamtüberleben signifikant verlängert, müssen zukünftige Phase-III-Studien (z.B. Fludarabin ± Rituximab) zeigen. Die Ergebnisse der vorgestellten Phase-II-Studie der CALGB rechtfertigen derzeit aus unserer Sicht nicht die kombinierte Gabe von Fludarabin und Rituximab zur initialen Therapie der B-CLL. Rituximab ist für diese Indikation auch nicht zugelassen.

Literatur

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Wirksamkeit von Fludarabin versus Chlorambucil in der primären Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie

Dennis Hoppe — Thu, 01 Feb 2001 11:07:00 +0000

Purin-Analoga wie Fludarabin und 2-Chlordesoxyadenosin (2-CdA) werden seit vielen Jahren zur Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) eingesetzt (vgl. AMB 1991, 25, 68; 1993, 27, 41). Die Wirksamkeit dieser Substanzen in der primären Therapie der CLL im Vergleich mit der lange Zeit als Standardtherapie geltenden Gabe von Chlorambucil (CBL; vgl. AMB 1998, 32, 53b) ist bisher jedoch nur in wenigen kontrollierten Studien untersucht wurden. Über die Ergebnisse einer randomisierten Studie, in der 2-CdA plus Prednison mit CBL plus Prednison verglichen wurde, haben wir kürzlich berichtet (vgl. AMB 2001, 35, 6b). Eine multizentrische, prospektive, randomisierte Studie in den USA und Kanada hat in einem ähnlichen Studiendesign die Wirksamkeit von Fludarabin mit CBL in der primären Therapie der CLL verglichen (Rai, K.R., et al.: N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1750). Eingeschlossen wurden zwischen 1990 und 1994 insgesamt 509 unbehandelte Patienten im Stadium III/IV nach Rai-Klassifikation oder im Stadium I, II mit Zeichen für Krankheitsprogreß. Nach Randomisation erhielten die Patienten Fludarabin (25 mg/m₂ i.v. an den Tagen 1-5 alle 28 Tage), CBL (40 mg/m₂ als einmalige orale Gabe alle 28 Tage) oder Fludarabin (20 mg/m₂ i.v. an den Tagen 1-5 alle 28 Tage) plus CBL (20 mg/m₂ als einmalige orale Gabe alle 28 Tage). Vorgesehen waren insgesamt 12 Zyklen dieser Therapie, wobei die Behandlung bei Patienten mit Krankheitsprogreß oder sehr gutem Ansprechen früher beendet werden konnte. Primärer Studienendpunkt war das progreßfreie Überleben. Aufgrund lebensbedrohlicher unerwünscher Arzneimittelwirkungen (UAW) nach der Kombinationstherapie mit Fludarabin plus CBL (Myelosuppression, Infektionen) wurde dieser Arm nach einer Zwischenanalyse vorzeitig geschlossen. Wie in der randomisierten Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von 2-CdA mit CBL ergab auch die amerikanische Studie eine signifikante Überlegenheit für Fludarabin hinsichtlich der Ansprechraten (komplette und partielle Remission: 63% vs. 37%, p < 0,001), medianer Dauer des Ansprechens (25 Monate vs. 14 Monate, p < 0,001), medianer Zeit bis zum Progreß der CLL (20 Monate vs. 14 Monate, p < 0,001), nicht jedoch im Gesamtüberleben. Knapp 50% der 79 Patienten, die im Rahmen des "Cross-over-Designs" dieser Studie nach unzureichendem Ansprechen auf CBL mit Fludarabin behandelt wurden, profitierten von dem Wechsel der Therapie. Demgegenüber erwies sich bei nur 7% der 29 Patienten ohne Ansprechen auf Fludarabin der Wechsel auf CBL als wirksam. UAW (z.B. Neutropenie, Infektionen), die in der Publikation leider nicht sehr detailliert dargestellt wurden, traten nach Fludarabin häufiger auf als nach CBL.
Fazit: Fludarabin ist in der primären Behandlung der CLL der bisherigen Standardtherapie mit Chlorambucil (CBL) hinsichtlich Ansprechraten und progreßfreiem Überleben, nicht jedoch hinsichtlich Gesamtüberleben signifikant überlegen. Nur wenige Patienten, die auf Fludarabin nicht ansprechen, profitieren anschließend von einer Monotherapie mit CBL. Die Therapie mit Fludarabin ist jedoch toxischer, deutlich teurer (Preise für einen Therapiezyklus entsprechend der Angaben in der Roten Liste 2000: Fludarabin ca. 2700 DM vs. CBL ca. 44 DM) und kann derzeit nur i.v. verabreicht werden. Für ältere Patienten mit behandlungsbedürftiger CLL ist CBL, auch nach Ansicht eines Editorials zu dieser Studie (Dighiero, G., und Binet, J.-L.: N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1799), weiterhin eine geeignete, wenig toxische und billige Therapieoption, während bei jüngeren Patienten (z.B. £ 65 Jahre) der Stellenwert intensiverer Therapiestrategien im Rahmen randomisierter Studien (z.B. der Deutschen CLL-Studien-Gruppe) geprüft werden sollte.

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Unerwünschte Wirkungen von Zytostatika

Dennis Hoppe — Thu, 01 Jul 1999 10:01:00 +0000

(Fortsetzung unseres Hauptartikels AMB 1999, 33, 41)

Tabelle 2C

Spätschäden von Zytostatika (Monate bis Jahre nach Applikation)

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Unerwünschte Wirkungen von Zytostatika

Dennis Hoppe — Tue, 01 Jun 1999 10:01:00 +0000

Die heute in der Tumortherapie eingesetzten zytostatisch wirksamen Medikamente entstammen unterschiedlichen Substanzgruppen. Neben der Einteilung nach Substanzklassen mit Untergruppen und Einzelsubstanzen (s. Tab. 1) werden Zytostatika auch eingeteilt nach ihrer Wirkung auf den Zellzyklus in phasenspezifische (wirken nur während bestimmter Phasen des Zellzyklus), zyklusspezifische (erfassen alle Phasen des Zellzyklus außer der G₀-Phase) und zyklusunspezifische (erfassen auch Zellen in der G₀-Phase) Wirkstoffe bzw. nach ihren Wirkungen auf ”kritische Zielmoleküle“ (DNS, DNS-Synthese, RNS, Protein) (1).

Zytostatika sind Medikamente mit sehr geringem therapeutischem Index. Häufigkeit und Schweregrad ihrer unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) werden von verschiedenen Faktoren (z.B. Dosisintensität, d.h. applizierte Dosis pro Zeiteinheit, Applikationsform, zeitliche Abfolge der Applikation, Applikation als Mono- oder Polychemotherapie, Patientenmerkmale) bestimmt. Genaue Kenntnisse sind eine wichtige Voraussetzung, um UAW zu vermeiden bzw. zu verringern und somit Zytostatika in optimaler Dosierung sicher einzusetzen; diese betreffen die pharmakokinetischen (insbesondere Biotransformation und Elimination) sowie pharmakodynamischen Eigenschaften der Zytostatika (2-5), ihre möglichen Interaktionen mit gleichzeitig verabreichten Pharmaka (6, 7), aber auch die Berücksichtigung von Patientenmerkmalen, z.B. Leber- und Nierenfunktion, Knochenmarkreserve, vorausgegangene Chemo- und/oder Strahlentherapie, Begleiterkrankungen und die weitere Medikation (8, 9). Allerdings sind viele UAW der Zytostatika prinzipiell nicht zu vermeiden, da sie aus den pharmakologischen Wirkungen resultieren, z.B. zytotoxische Effekte durch Beeinträchtigung der DNS-, RNS- und/oder Proteinsynthese, Hemmung der Zellteilung, Auslösung von Apoptose. Die UAW können anhand ihres zeitlichen Auftretens unterteilt werden in sofort, früh, verzögert auftretende UAW und Spätschäden, die sich in der Regel erst nach Monaten bis Jahren manifestieren (4, 10; vgl. AMB 1983, 17, 57). In den Tab. 2A bis 2C sowie Tab. 3 sind die häufigen UAW zusammengestellt und zusätzlich seltene dann erwähnt, wenn sie eine besondere klinische Bedeutung haben (11). Wegen des großen Umfangs der Daten werden die Tab. 2C und 3 in der nächsten Ausgabe des AMB veröffentlicht. Myelosuppression und Schädigung der Schleimhäute im Bereich der Mundhöhle (Stomatitis) bzw. des Gastrointestinaltrakts (Mukositis) sind Folgen der antiproliferativen Wirkungen von Zytostatika auf normale Körperzellen mit hoher Teilungsrate (Tab. 2A). Schweregrad und Dauer dieser früh auftretenden UAW bestimmen die Intervalle, in denen Zytostatika verabreicht werden können. Sie sind abhängig vom Wirkungsmechanismus und Angriffspunkt der Zytostatika im ZeIlzyklus. So gibt es schnell einsetzende und rasch reversible Schädigungen nach S-Phase-spezifischen Zytostatika (z.B. Antimetaboliten) bzw. verzögert auftretende und gelegentlich lang anhaltende Schädigungen nach zyklusunspezifischen Zytostatika, die auch Zellen in der G₀-Phase erfassen (z.B. Alkylsulfonate). Bei den verzögert auftretenden UAW sind insbesondere toxische Effekte auf spezielle Organe (z.B. Kardio-, Neuro-, Nephro- und pulmonale Toxizität; Tab. 2B) zu beachten (12-17), die neben der Myelosuppression häufig dosislimitierend sind und bei Überschreiten einer kumulativen Gesamtdosis des jeweiligen Zytostatikums schwere, mitunter irreversible Organschäden zur Folge haben. Bei allen Zytostatika muß aufgrund des Wirkungsmechanismus mit embryotoxischen Wirkungen gerechnet werden. Eine Chemotherapie muß im 1. Trimenon der Schwangerschaft grundsätzlich vermieden werden und sollte bei Tumorerkrankungen, bei denen primär eine Chemotherapie indiziert ist, erst im 2. Trimenon begonnen werden (18).

Um UAW frühzeitig zu erkennen und ggf. die Dosierung von Zytostatika rechtzeitig individuell anpassen zu können, sind Kontrolluntersuchungen erforderlich (Blutbild mit Leukozyten, Differentialblutbild, Thrombozyten, Erythrozyten; Überprüfen der Leber-/Nierenfunktion, Elektrolyte, Harnsäure und ggf. auch Gerinnungsparameter). Der Umfang begleitender Untersuchungen (z.B. Echokardiographie, Lungenfunktion, Audiometrie, neurologische Untersuchung) richtet sich nach der Art der Behandlung und der spezifischen Toxizität der verwendeten Substanzen.

Basierend auf den langjährigen Erfahrungen mit Zytostatika wurden supportive Therapiekonzepte entwickelt (19-23), z.B. antiemetische Therapie (s. AMB 1997, 31, 93b und Tab. 3), Behandlung der Chemotherapie-induzierten Diarrhö (s. AMB 1998, 32, 1), empirische antimikrobielle Therapie bei Neutropenie mit Fieber (s. AMB 1996, 30, 9) sowie Prä- und Posthydratation kombiniert mit osmotischer Diurese bei Cisplatin. Diese Maßnahmen haben ebenso wie das Beachten spezieller Organtoxizitäten und das Einhalten kumulativer Gesamtdosen wesentlich dazu beigetragen, die UAW zu verringern und die Akzeptanz der Chemotherapie durch den Patienten zu verbessern. Die Intensivierung der Standard-Chemotherapie und der zunehmende Einsatz der Hochdosis-Chemotherapie haben das Interesse verstärkt auf zytoprotektive sowie sog. ”Rescue“-Substanzen gelenkt (s. AMB 1998, 32, 21a und 1999, 33, 6). Durch sie sollen normale Zellen, nicht aber die Tumorzellen, vor zytotoxischen Effekten geschützt und dadurch die Chemotherapie in der geplanten Dosisintensität bzw. in den gewünschten Zeitintervallen ermöglicht werden. Als etablierte zytoprotektive bzw. ”Rescue“-Substanzen gelten heute hämatopoetische Wachstumsfaktoren, Mesna und Kalziumfolinat (24-28). Andere Substanzen (z.B. Amifostin, Dexrazoxan) befinden sich noch in klinischer Erprobung (14, 28).

Literatur

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Emetogenes Potential von Zytostatika

Dennis Hoppe — Mon, 01 Dec 1997 11:06:00 +0000

Onkologen aus den USA und Italien haben mit finanzieller Unterstützung der Firma Glaxo Wellcome ein neues einfaches Klassifikationsschema vorgeschlagen, das Klinikern die Einschätzung des emetogenen Potentials von Zytostatika erleichtern und dadurch eine individuelle antiemetische Therapie ermöglichen soll (Hesketh, P.J., et al.: J. Clin. Oncol. 1997, 15, 103). Diese Klassifikation in fünf Stufen basiert auf einer mittels Medline durchgeführten Literaturauswertung zu diesem Thema und den klinischen Erfahrungen der Autoren. Vorteile der Klassifikation, die wir in Tab. 1 in gekürzter Form wiedergeben, sind u.a. die Berücksichtigung der Dosis und des Applikationsweges von Zytostatika, die Einstufung neuer antineoplastisch wirksamer Substanzen und die Entwicklung eines Algorithmus zur Einschätzung des emetogenen Potentials von Kombinationschemotherapie (Tab. 2). Die Gültigkeit dieses Algorithmus wurde anhand verschiedener plazebokontrollierter klinischer Studien zur Wirksamkeit von Antiemetika validiert. In diesen Studien erhielten Frauen mit Mammakarzinom vorwiegend Cyclophosphamid-haltige Protokolle.

Fazit: Der Algorithmus ist sicherlich hilfreich für die individuelle Planung der antiemetischen Therapie bei speziellen Kombinationschemotherapien, wobei eine gering oder mäßig emetogene Chemotherapie (Stufe 1-3) nicht unbedingt die Gabe der sehr teuren Serotoninrezeptor-Antagonisten erfordert, sondern auch mit anderen Antiemetika (z.B. Benzamid, Metoclopramid oder Alizaprid plus Dexamethason) erfolgreich behandelt werden kann. Die Gültigkeit des Algorithmus für Protokolle, die nicht Cyclophosphamid enthalten, muß noch in zukünftigen Studien überprüft werden.

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Das BfArM gibt bekannt: Human-Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen (1996)

Dennis Hoppe — Fri, 01 Aug 1997 10:06:00 +0000

Das lnverkehrbringen von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen ist in der Bundesrepublik Deutschland mit besonderen Auflagen für einen Zeitraum von mindestens fünf Jahren – abgesehen von wenigen begründeten Ausnahmen – nach erstmaliger Zulassung verbunden. Diese Arzneimittel unterliegen einer fünfjährigen automatischen Verschreibungspflicht. Nach der erstmaligen Zulassung sind dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) vom pharmazeutischen Unternehmer regelmäßig Erfahrungsberichte vorzulegen, die Grundlage für Entscheidungen über eine Verlängerung der Zulassung und das Fortbestehen der Verschreibungspflicht sind. Als „neu“ werden Wirkstoffe eingestuft, wenn ihre Wirkungen in dem für die Zulassung beantragten Anwendungsgebiet in der medizinischen Wissenschaft (der Bundesrepublik Deutschland) nicht allgemein bekannt sind. Einbezogen sind auch die Arzneimittel, die in einem zentralen Verfahren der EU zugelassen wurden.

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