Aus den Ergebnissen dieser prospektiven Metaanalyse ergibt sich zum ersten Mal eine klare Indikation für eine Wirkstoffgruppe bei schwerkranken Patienten mit COVID-19. Glukokortikosteroide, systemisch gegeben (beispielsweise 6 mg/d Dexamethason), senken die Mortalität bei beatmeten Patienten mit einer NNT (Number Needed to Treat) von ca. 8 gegenüber der Standardtherapie und vermindern die Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung. Das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) befürwortet diese Behandlung (12)…bitte Artikel abonnieren

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Remdesivir: SOLIDARITY-Studie der WHO zeigt keinen überzeugenden klinischen Nutzen bei COVID-19 2020, 54, 95

Remdesivir: Leitlinie zum klinischen Einsatz bei an COVID-19 Erkrankten und neue Studienergebnisse bei moderat Erkrankten 2020, 54, 80

Medikamentöse Behandlungen für COVID-19: Systematische Übersichtsarbeit und Netzwerk-Metaanalyse 2020, 54, 72

Remdesivir als erstes Medikament von der Europäischen Kommission zur Behandlung von Patienten mit COVID-19 zugelassen: Mehr als ein Hoffnungsträger? 2020, 54, 56

COVID-19: Die Suche nach wirksamen und sicheren Arzneimitteln zur medikamentösen Therapie geht weiter 2020, 54, 48

COVID-19: Wissenschaftliche Standards in klinischen Studien zu Arzneimitteln dürfen nicht dem Zeitdruck geopfert werden! 2020, 54, 37

Medikamentöse Therapie bei COVID-19: Was wissen wir zu den aktuell empfohlenen, aber noch nicht zugelassenen Arzneimitteln? 2020, 54, 25

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Für Patienten mit septischem Schock hat sich auch in einem verblindeten RCT kein Vorteil ergeben für die Kombination Hydrokortison plus Thiamin plus Ascorbinsäure im Vergleich zu Plazebo. Zusammen mit den Daten einer weiteren Studie stützen sie die aktuelle Praxis, diese Kombination nicht routinemäßig beim septischen Schock einzusetzen….bitte Artikel abonnieren

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Die ACTS-Studie: kein Nutzen von Glukokortikosteroiden in Kombination mit Thiamin plus Ascorbinsäure im septischen Schock 2020, 54, 81

Glukokortikosteroide reduzieren die Sterblichkeit bei Patienten mit schwerem Verlauf von COVID-19 – eine prospektive Metaanalyse 2020, 54, 79

Medikamentöse Behandlungen für COVID-19: Systematische Übersichtsarbeit und Netzwerk-Metaanalyse 2020, 54, 72

Prednisolon für die Substitution bei Patienten mit Nebennierenrinden-Insuffizienz 2019, 53, 23

Aktualisierte Nationale VersorgungsLeitlinie Asthma veröffentlicht 2019, 53, 01

Leserbrief: Zum Einsatz von Glukokortikosteroiden beim Septischen Schock 2018, 52, 56

Sepsis – Neues zur Definition, Nomenklatur und zum weiterhin unklaren Stellenwert der Glukokortikosteroide in der Therapie des septischen Schocks 2018, 52, 25

Riesenzellarteriitis: Einsparung von Predniso(lo)n durch Tocilizumab 2017, 51, 59

Therapie der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung anhand der GOLD-Klassifikation 2017 2017, 51, 49

Bullöses Pemphigoid: Doxycyclin versus Prednisolon als primäre Therapie 2017, 51, 29

Medikamentöse und nicht-medikamentöse Therapie bei akuten und chronischen Kreuzschmerzen 2017, 51, 28

Ambulant erworbene bakterielle Meningitis bei Erwachsenen – epidemiologische Daten aus einer prospektiven niederländischen Kohorten-Studie 2016, 50, 46

Akuter Gichtanfall: Behandlung mit Prednisolon oral ebenso wirksam wie Indometacin 2016, 50, 44

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Prednisolon für die Substitution bei Patienten mit Nebennierenrinden-Insuffizienz2019, 53, 23

Aktualisierte Nationale VersorgungsLeitlinie Asthma veröffentlicht2019, 53, 01

Riesenzellarteriitis: Einsparung von Predniso(lo)n durch Tocilizumab2017, 51, 59

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Wie steht es denn um Ihren Notfallkoffer?2016, 50, 24DB01

Chronische Sinusitis: Systematisches Review zur medikamentösen Therapie2016, 50, 08DB01

Kein Nutzen von Prednisolon oder Pentoxifyllin bei akuter alkoholischer Fettleberhepatitis2016, 50, 06b

Pyoderma gangraenosum: Vergleich der beiden am häufigsten angewendeten Therapien2015, 49, 54

Ambulant erworbene Pneumonie: zusätzliche Behandlung mit einem Glukokortikosteroid2015, 49, 13

Korrektur2014, 48, 48b

Leserbrief: Endokrine Orbitopathie: Prednisolon-Medikation bei Radiojodtherapie wegen M. Basedow2014, 48, 48a

Substitutionstherapie bei Nebennierenrinden-Insuffizienz2014, 48, 33

Kortikosteroide bei akuter Exazerbation einer COPD: die REDUCE-Studie2013, 47, 44b

Beim Ischias-Syndrom sind epidurale Steroid-Injektionen wenig wirksam2013, 47, 28a

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Substitutionstherapie bei Nebennierenrinden-Insuffizienz

Zusammenfassung:  Eine schwere primäre oder sekundäre Nebennierenrinden-Insuffizienz (NNRI) verläuft unbehandelt letal. Durch Glukokortikoid-Substitution mit Hydrokortison (= Kortisol) oder Prednisolon sowie die zusätzliche Einnahme von Fludrokortison (9-alpha-Fluor-Kortisol) als Aldosteronersatz bei primärer NNRI haben solche Patienten grundsätzlich eine normale Lebenserwartung und eine gute Lebensqualität. Bei einem Teil der Frauen mit zusätzlicher … 

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9-alpha-Fluor-Kortisol, Addison-Krise, Dehydroepiandrosteron, DHEA, Fludrokortison, Glukokortikoide,
Hydrokortison, Kortikosteroide, M. Addison, Mineralokortikoide, Nebenniere,
Nebennierenrinden-Insuffizienz, Prednisolon, 

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Substitutionstherapie bei Nebennierenrinden-Insuffizienz 2014, 48, 33

Nebenniereninsuffizienz und Kortikosteroid-Therapie bei Schwerkranken und Intensiv-Patienten 2003, 37, 57

 AMB 2003, 37, 57  

Hypoglykämien infolge Nebenniereninsuffizienz bei Fluticason inhalierenden Kindern mit Asthma 2002, 36, 87b

Leserbrief: Substitution von Dehydroepiandrosteron bei Nebennierenrindeninsuffizienz 2002, 36, 16b

Günstige Wirkungen der Substitution von DHEA auch bei Männern mit Addison-Krankheit 2001, 35, 61a

Dehydroepiandrosteron-Substitution bei Frauen mit Nebennierenrinden-Insuffizienz 1999, 33, 87

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Die wichtigste Botschaft ergab sich aus prospektiven Studien französischer Autoren (4, 5), die zeigten, daß Patienten mit Septischem Schock und einem stark erhöhten Serum-Kortisolwert > 34 µg/dl und solche mit einem niedrigeren Wert, aber einem Kortisolanstieg um weniger als 9 µg/dl (sog. Non-responder) nach Injektion von synthetischem ACTH (Tetracosactid = Synacthen^®) eine schlechtere Überlebensprognose hatten als Patienten, deren Kortisolwert um 9 µg/dl oder mehr nach Injektion von Synacthen^® anstieg (sog. Responder). Die Überlebensprognose der Non-responder, nicht aber der Responder, konnte durch eine siebentägige Therapie mit 200 mg Hydrokortison/d signifikant verbessert werden.

Im N. Engl. J. Med. (6) erschien jetzt ein Artikel über die parallele Messung des Gesamtkortisols und des „freien” Kortisols im Serum von Intensivpatienten vor und nach Stimulation mit Synacthen^®. Nur knapp ein Drittel der Patienten hatte eine Sepsis, die anderen hatten schwere Herz-Kreislauf- oder pulmonale Erkrankungen oder postoperative Komplikationen. Die wichtigste Botschaft ist nun, daß Intensivpatienten mit erniedrigtem Eiweiß und Albumin im Plasma (Gruppe 1) im Durchschnitt deutlich niedrigere Gesamt-Kortisol-Konzentrationen haben als solche mit annähernd normalen Eiweiß-Werten (Gruppe 2), obwohl ihr „freies” Serum-Kortisol (bei Gesunden ohne Streß ca. 5-10% des Gesamt-Kortisols) im Vergleich mit Gruppe 2 nicht erniedrigt war. Nach Injektion von Synacthen^® war bei 14 von 36 Patienten der Gruppe 1 der Kortisolwert kleiner als 18,5 µg/dl, während dies bei keinem der 30 Patienten der Gruppe 2 der Fall war. In beiden Gruppen stieg das „freie” Kortisol im Serum nach Synacthen^® annähernd gleich an. Im Vergleich mit nicht gestreßten Normalpersonen waren die Werte des „freien” Kortisols der Intensivpatienten vor und nach Synacthen^® in beiden Gruppen 5- bis 10-fach erhöht. Die Letalität der Patienten mit unzureichendem Anstieg des Gesamt-Kortisols nach Synacthen^® war nicht deutlich von denen mit „normalem” Anstieg verschieden.

Die Autoren warnen davor, allein aufgrund eines unzureichenden Anstiegs des Gesamt-Kortisols nach Gabe von Synacthen^® eine (relative) Nebenniereninsuffizienz bei Intensivpatienten zu diagnostizieren. Das mag richtig sein, jedoch enthält ihre Arbeit einen Pferdefuß: Die Patienten der Gruppe 1 waren im Mittel schon 21 Tage lang im Krankenhaus, die der Gruppe 2 aber nur 6 Tage. Wahrscheinlich war Gruppe 1 auch schon viel länger schwer krank als Gruppe 2. Das wird die Ursache der erniedrigten Plasma-Eiweiß-Werte gewesen sein. In den Studien von Annane et al. (4, 5) wurden die Patienten wenige Stunden nach Diagnose der Sepsis hormonell getestet bzw. randomisiert therapiert. Auch in den Studien von Annane et al. mögen einige Patienten hypoproteinämisch gewesen sein, jedoch hatte dies auf die prospektiv ermittelten Kriterien für die Indikation zur Hydrokortisontherapie keinen Einfluß. Obwohl es später einmal sinnvoll sein kann, Werte des „freien” Kortisols für die Routinediagnostik heranzuziehen (noch steht diese Methode nicht zur Verfügung), sollten die Intensivmediziner jetzt nicht von den Indikationsrichtlinien zur (relativ niedrig dosierten) Hydrokortisontherapie (basierend auf der Messung des Gesamt-Kortisols) bei Intensivpatienten abweichen.

In einem die Arbeit von Hamrahian et al. kommentierenden Editorial (7) empfiehlt L. Loriaux aus Seattle/USA zu Recht, daß eine nicht indizierte Hydrokortisontherapie nahezu aller Intensivpatienten mit hohen Dosen (600 mg/d) wegen der immunsuppressiven und katabolen Effekte des Steroids zu vermeiden sei. Die prospektiv erarbeiteten Behandlungskriterien von Annane und Mitarbeitern hat der Kommentator offenbar noch nicht zur Kenntnis genommen, auch nicht die wesentlich niedrigeren Hydrokortisondosen, die sich in diesen Studien als wirksam erwiesen haben.

Fazit: Bei Intensivpatienten findet sich häufig, besonders nach langem stationärem Aufenthalt, eine Hypoproteinämie mit Hypalbuminämie und erniedrigten Werten des Kortisol-bindenden Globulins (CBG). Dadurch nimmt der prozentuale Anteil des „freien”, d.h. nicht an Protein gebundenen Kortisols zu. Die Messung des Gesamt-Kortisols sowie des Kortisol-Anstiegs im Synacthen^®-Test ergibt manchmal relativ niedrige Werte, obwohl das im Körper wirksame freie Hormon als Reaktion auf die schwere Erkrankung adäquat erhöht ist. Da die Messung des „freien” Kortisols im Serum jedoch noch nicht für die klinische Routine zur Verfügung steht, empfehlen wir, nicht von unseren früher gegebenen Empfehlungen zur Indikation der Hydrokortisontherapie abzuweichen (1).

Literatur

1. AMB 2003, 37, 57.
2. AMB 2004, 38, 17.
3. AMB 2004, 38, 19.
4. Annane, D., et al.: JAMA 2000, 283, 1038.
5. Annane, D., et al.: JAMA 2002, 288, 862.
6. Hamrahian, A.H., et al.: N. Engl. J. Med. 2004, 350, 1629.
7. Loriaux, L.: N. Engl. J. Med. 2004, 350, 1601.

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Eine schwere NNRI mit Kortisolmangel führt ohne Hormonersatz-Therapie meist schnell zum Tod, besonders, wenn während einer interkurrenten schweren Erkrankung, die eine Streßreaktion der NNR erforderlich macht, die Zunahme der Kortisol-Sekretion ausbleibt.

Ist bei einem schwer erkrankten Patienten die NNRI anamnestisch bekannt und wurde er bereits mit NNR-Hormonen substituiert, dann kann durch deutliche Erhöhung der Kortisol-Zufuhr dieser Mangel behoben werden. Die Überlebens-Chance eines solchen Patienten hängt dann im Prinzip, wie bei NNR-Gesunden, von der Prognose bzw. vom Verlauf der interkurrenten schweren Erkrankung ab.

Ist eine chronische NNRI zuvor nicht diagnostiziert worden und wird dieser Patient akut schwer krank, dann hängt sein Überleben ganz stark davon ab, ob der behandelnde Arzt jetzt aufgrund verdächtiger klinischer Symptome an die Möglichkeit einer präexistenten NNRI denkt und auf Verdacht mit einer Kortikosteroid-Therapie beginnt. Noch schwieriger wird es, wenn im Rahmen einer schweren akuten Erkrankung, z.B. nach Bauchtraumen oder, verbunden mit Koagulopathien, eine bilaterale Nebennierenblutung oder -infarzierung auftritt, wodurch die Kortisolsekretion dramatisch abfallen kann. Im fortgeschrittenen Stadium der HIV-Infektion wird die Nebenniere nicht selten von opportunistischen Erregern zerstört, so daß bei diesen Patienten immer an die Möglichkeit einer NNRI gedacht werden muß. Bei Schädel-Hirn-Traumen kann die Hypothalamus-Hypophysen-NNR-Achse im Sinne einer sekundären oder zentralen Störung insuffizient werden. Des weiteren können Medikamente, z.B. Etomidat (Etomidat-Lipuro, Hypnomidate) oder Ketoconazol (Nizoral, Terzolin) die Kortisolsekretion durch direkten Effekt auf die NNR hemmen und eine transiente NNRI verursachen. In solchen Situationen hängt das Schicksal des Patienten oft davon ab, ob der behandelnde Arzt die genannten Störungen in Erwägung zieht und eine entsprechende Diagnostik und Therapie durchführt (1-3).

Ein weiteres schwieriges Thema ist die seit einigen Jahren zunehmend diskutierte Möglichkeit, daß bei Intensivpatienten eine sog. relative oder funktionelle NNRI entsteht, besonders bei solchen mit Septischem Schock (2, 3). Beim Septischen Schock und anderen schweren Infektionen werden inflammatorische Zytokine freigesetzt, die die adrenale Kortisolsekretion hemmen können (4). Darüber hinaus kann Interleukin 10 die Sensitivität der peripheren Zielorgane für Kortisol erhöhen, während der Tumor-Nekrose-Faktor alpha das Gegenteil bewirkt, durch Downregulation der Rezeptorzahl (5).

Die Kortisol-Sekretionsrate (normal: 10-20 mg/d) steigt bei Intensivpatienten, abhängig vom Schweregrad und von der Art der Erkrankung, um das Fünf- bis Zehnfache an, und der zirkadiane adrenale Sekretionsrhythmus ist oft ganz oder teilweise aufgehoben. Auch die Serum/Plasma-Kortisol-Konzentration (bei Gesunden in den Morgenstunden normal ca. 7-23 µg/dl oder ca. 290-635 nmol/l) steigt bei den meisten Intensivpatienten stark an, oft auf Werte von 35-60 µg/dl. Normalerweise sind ca. 90-95% des Gesamt-Kortisols im Serum an Proteine gebunden, überwiegend an das Trägereiweiß Kortikosteroid-bindendes Globulin (CBG), aber locker auch an Albumin. Bei Sepsis fällt die CBG-Konzentration stark ab, so daß ein viel größerer Prozentsatz des Kortisols als freies Hormon vorliegt. Nur das freie Hormon kann die Rezeptoren in den verschiedenen Zielorganen erreichen. Die Messung des freien Kortisols ist jedoch kein für die klinische Routine zur Verfügung stehender Test, so daß man sich mit dem Gesamt-Kortisol im Serum oder Plasma zufrieden geben muß. Hat der Patient jedoch eine Hypoproteinämie, dann kann man annehmen, daß der Prozentsatz des freien Kortisols höher ist als bei normalem Gesamt-Eiweiß.

Mißt man das Serum-Kortisol bei einer Gruppe von Intensivpatienten mit ähnlichen Krankheiten und vergleicht die Werte retrospektiv bei denen, die überleben bzw. sterben, dann haben die gestorbenen Patienten in der Regel die höheren Werte gehabt. Das ist vermutlich Ausdruck der im Mittel schwereren Erkrankung bei den Versterbenden, die ihre Kortisolreserven in stärkerem Maße mobilisieren als die Überlebenden. Es spricht nichts dafür, daß das hohe Serum-Kortisol per se die Prognose der schweren Erkrankung verschlechtert. Ein für einen Intensiv-Patienten relativ niedriges Serum-Kortisol kann also bedeuten, daß er eine relativ günstige Prognose hat. Da wir den individuellen Kortisolbedarf eines Intensiv-Patienten zur Bewältigung seines Krankheitsstresses jedoch nicht kennen, kann ein relativ niedriger Kortisolwert aber auch bedeuten, daß er eine partielle NNRI hat. Dies ist das Dilemma der Kortisoldiagnostik bei Intensiv-Patienten, besonders bei solchen mit Septischem Schock.

Klinische Indikatoren einer NNRI bei Intensiv-Patienten: Eine präexistente primäre NNRI erkennt man in typischen Fällen an der anamnestischen Angabe einer Leistungsminderung mit vermehrtem Schlafbedürfnis, einer dunklen Pigmentierung der Haut, niedrigem Blutdruck, eventuell assoziierten Autoimmunkrankheiten wie Vitiligo oder aktueller bzw. früher behandelter Basedow-Hyperthyreose oder Hypothyreose. Es fallen Hyponatriämie, Hyperkaliämie, eine leichte Niereninsuffizienz (Volumenmangel) und eine Hypoglykämie-Neigung auf. Bei Intensivpatienten sind solche Befunde aber vieldeutig (1, 3).

Eine präexistente sekundäre (zentrale) NNRI verursacht ebenfalls Leistungsabfall, Müdigkeit und niedrigen Blutdruck. Die Haut ist aber eher zu wenig pigmentiert und die Körperbehaarung ist vermindert, da häufig parallel zur NNRI auch eine Gonadeninsuffizienz besteht, die bei jungen Frauen zur Amenorrhö und bei Männern zu verminderter Libido und Potenz führt (Anamnese). Es finden sich ebenfalls häufig eine Hyponatriämie und eine Hypoglykämie-Neigung, jedoch keine Hyperkaliämie, da die Aldosteronsekretion der NNR weitgehend erhalten ist (1). Bei der sekundären NNRI ist die Hyponatriämie nicht durch Natrium- und Volumenmangel, sondern durch eine Enthemmung der Vasopressinsekretion bei Kortisolmangel bedingt (6).

Ergibt sich bei einem Patienten mit Bauchtrauma oder Koagulopathie (auch bei Patienten, die Antikoagulanzien einnehmen) der Verdacht auf eine Nebennieren-Blutung oder Nebennierenvenen-Thrombose, dann kann die Diagnose durch ein CT der Nebennieren erhärtet werden (Vergrößerung und Inhomogenität der Drüsen). Eine gründliche Medikamentenanamnese (Etomidat, Ketoconazol, langzeitige Vorbehandlung mit supraphysiologischen Glukokortikoid-Dosen, Rifampicin oder Phenytoin, die den Kortisolabbau beschleunigen) kann Hinweise geben (3).

Ein allgemeines, wenn auch nicht sehr spezifisches Charakteristikum von Patienten mit NNRI auf der Intensivstation ist die arterielle Hypotension, die auch nach ausreichender Volumengabe (0,9% NaCl mit Glukose) schwer beherrschbar ist und die auf einer peripheren Vasodilatation bei hohem Herzindex (> 4 l/min/m²) beruht (7). Die pathophysiologische Grundlage hierfür ist die verminderte Reaktion der Widerstandsgefäße auf Katecholamine, da bei Kortisolmangel die alpha- und beta-adrenergen Rezeptoren vermindert sind. Ein deutlich reduzierter Katecholamin-Verbrauch nach Beginn einer Kortisol-Substitution kann deshalb als indirektes Zeichen einer bestehenden NNRI-Insuffizienz betrachtet werden (2, 3, 7).

NNR-Tests bei Intensivpatienten und empirische Kortisoltherapie: Bei Verdacht auf eine primäre oder sekundäre NNRI außerhalb der Akut-Medizin gelten relativ allgemein anerkannte diagnostische Empfehlungen (1), die aber bei Intensivpatienten nicht anwendbar sind. In einer Unzahl von Veröffentlichungen sind Vorschläge zur Kortisoldiagnostik bei Intensiv-Patienten gemacht worden, aber erst in letzter Zeit gibt es Befunde und Vorschläge, die vorerst als konsensfähig betrachtet werden können. Basierend auf umfangreichen klinischen Studien an Patienten mit Septischem Schock, in denen plazebokontrolliert das Überleben mit und ohne Kortisoltherapie bei unterschiedlichen Serum-Kortisol-Konzentrationen untersucht wurde (3, 7-9) schlagen Cooper und Stewart (3) ein diagnostisches und therapeutisches Prozedere vor, das in Abb. 1 sinngemäß wiedergegeben ist. Die wichtigste diesem Schema zugrunde liegende Information ist eine Multicenter-Studie von Annane et al. (9) an 300 Patienten mit Septischem Schock, bei denen das basale Serum-Kortisol und der Kortisol-Anstieg 30 und 60 Minuten nach Injektion von Tetracosactid gemessen wurde und die anschließend doppeltblind randomisiert für 7 Tage entweder mit Hydrokortison (Schema siehe unten) oder Plazebo behandelt wurden. Bei den Patienten, deren Serum-Kortisol nach Tetracosactid (30 oder 60 Minuten) um 9 oder weniger µg/dl angestiegen war („Nonresponder“), war die Letalität 28 Tage nach Einschluß in die Studie bei Behandlung mit Hydrokortison 53%, in der Plazebo-Gruppe hingegen 63% (p = 0,02). Die Number needed to treat (NNT) zur Verhinderung des Todes innerhalb 28 Tagen bei einem Patienten war 7. Die in der Hydrokortison-Gruppe sterbenden Patienten überlebten im Durchschnitt 24 Tage, die in der Plazebo-Gruppe 12 Tage.

In der klinischen Praxis muß bei Sepsis an die Möglichkeit einer präexistenten oder neu aufgetretenen NNRI gedacht werden. Die körperliche Untersuchung und eine spezielle Anamnese können hier Hinweise geben (s.o.). Eine nach Volumen-Substitution absolut oder relativ Katecholamin-refraktäre Hypotension erhärtet den Verdacht auf eine NNRI, ist aber nicht spezifisch. Unabhängig von der Tageszeit sollte auch bei vagem Verdacht auf eine NNRI Blut für die Bestimmung von Serum-oder Plasma-Kortisol entnommen, anschließend 1 Ampulle Tetracosactid (Synacthen = 250 µg synthetisches ACTH) i.v. oder i.m. injiziert und 30 und 60 Minuten später erneut Blut für Kortisol-Messungen abgenommen werden. Nach dieser Diagnostik sollte eine Therapie mit Kortisol (= Hydrokortison) erwogen werden. In der Studie von Annane et al. (9) wurde alle sechs Stunden, also viermal in 24 Stunden, 50 mg Hydrokortison (z.B. Hydrokortison-Ampullen à 100 mg von Hoechst) 7 Tage lang i.v. injiziert. Zusätzlich wurden 50 µg 9-alpha-Fluor-Kortisol (9-alpha-FF, z.B. Astonin H) als Aldosteron-Ersatz oral gegeben. Die Gabe von 9-alpha-FF ist aber wahrscheinlich überflüssig, da große Kortisoldosen auch das Aldosteron ersetzen (1). Mit einer ähnlichen, allerdings kontinuierlich i.v. infundierten Kortisoldosis erreichten Briegel et al. (7) beim Septischen Schock auch unabhängig vom prätherapeutischen Kortisolwert eine hochsignifikante Verkürzung des Zeitraums, in dem der Blutdruck nur mit hochdosierten Katecholaminen im niedrigen Normbereich zu halten war.

Nach Eintreffen der Kortisol-Werte sollte die Fortsetzung oder der Abbruch der Hydrokortison-Therapie erwogen werden. War das Serum-Kortisol > 34 µg/dl, dann ist eine NNRI höchst unwahrscheinlich. War es (unter Intensiv-Bedingungen) < 15 µg/dl, dann ist eine NNRI wahrscheinlich. Das gleiche trifft zu, wenn das basale Serum-Kortisol zwischen 15 und 34 µg/dl lag, der Anstieg in beiden Blutproben nach Injektion von Tetracosactid aber < 9 µg/dl war. Der untere Grenzwert von 15 µg/dl ist unsicherer als die anderen Daten. Er wird aber durch neue Befunde von Diederich et al. (10) gestützt, die bei 28 Patienten mit schwerer Hyponatriämie bei Hypopituitarismus und gesicherter sekundärer NNRI basale Serum-Kortisolwerte zwischen 1 und 16 µg/dl (Mittelwert: 5,7) fanden, während andere Patienten mit schwerer Hyponatriämie (überwiegend Syndrom der inappropriaten ADH-Sekretion = SIADH) Kortisolwerte von 10-63 µg/dl (Mittelwert: 26,5) hatten.

Die Dauer einer solchen Hydrokortisontherapie ist Ermessenssache. Sie sollte vom klinischen Ansprechen und von der Wahrscheinlichkeit einer NNRI (Untersuchungsbefund, Anamnese, Kortisolwerte) abhängig gemacht werden. Bei Patienten mit Septischem Schock kann man sich an die Therapiedauer in der Studie von Annane et al. (9) halten.

Unabhängig vom Verdacht auf eine NNRI und von gemessenen Kortisolwerten sollten Patienten mit schwerem und sich unter der üblichen Therapie nicht besserndem Respiratorischem Distress-Syndrom (RDS) versuchsweise und zeitlich begrenzt mit Kortikosteroiden behandelt werden. In einer Studie von Meduri et al. (11) verbesserte die Gabe von initial 2 mg Methylprednisolon/kg Körpergewicht/d für mehr als 10 Tage bei solchen Patienten die Überlebensrate verglichen mit Plazebo. In ähnlicher Weise kann bei Erwachsenen mit bakterieller Meningitis eine früh begonnene Behandlung mit viermal 10 mg Dexamethason/d für vier Tage das Therapieergebnis verbessern (12, 13).

Einschränkungen und weitere Kortisolsubstitution bei Überlebenden: Die hier wiedergegebenen Empfehlungen basieren überwiegend auf Studien an Patienten mit Septischem Schock. Sie sind nicht ohne weiteres auf andere Intensivpatienten übertragbar, obwohl sie auch hier mangels verläßlicher Daten für solche Patienten eine Entscheidungshilfe sein können. Der Synacthen-Test liefert bei Patienten mit erst kürzlich entstandener sekundärer NNRI (z.B. nach Hypophyseninfarkt oder -blutung, nach Hypophysen-Operationen) trügerisch positive Daten, da die nicht mehr durch eigenes ACTH stimulierte NNR erst nach 2-4 Wochen atrophiert und in der Zwischenzeit noch normal auf exogenes ACTH (hier: Tetracosactid) ansprechen kann (1, 3).

Da supraphysiologische Kortisol- oder Kortikoid-Dosen die Immunabwehr supprimieren, muß bei Patienten mit Infektionen eine solche Therapie immer parallel mit einer angemessenen antibakteriellen Behandlung erfolgen. Hat ein mit Kortikosteroiden behandelter Sepsis-(Intensiv-)Patient die schwere Krankheitsphase überlebt, dann muß nach völliger Rekonvaleszenz geprüft werden, ob er an einer permanenten NNRI leidet und somit weiterhin einer (wesentlich niedriger dosierten) dauerhaften Substitutions-Therapie mit Hydrokortison (und evtl. 9-alpha-FF) bedarf. Für die Diagnose der primären NNRI sind der oben erwähnte Synacthen-Test und die zusätzliche basale Bestimmung von Plasma-ACTH und -Aldosteron die adäquate Methode, jedoch sind die diagnostischen Kriterien völlig verschieden von den weiter oben bei Intensivpatienten gemachten Angaben. Bei Verdacht auf sekundäre (zentrale) NNRI sind der Insulin-Hypoglykämie-Test oder der Metopiron-Test die Methoden der Wahl. Bei diesen Patienten müssen aber auch noch andere von der Hypophyse abhängige Hormonachsen (Schilddrüse, Gonaden, Wachstumshormon etc.) abgeklärt werden, da bei Hypophysen-Insuffizienz oft mehrere Hormone fehlen und substituiert werden müssen (1).

Die basale Substitutionsdosis von Hydrokortison bei erheblicher primärer und sekundärer NNRI außerhalb von Streß-Situationen beträgt 15-25 mg/d, aufgeteilt in 2-3 Dosen (morgens die größte Teildosis). Patienten mit primärer NNRI benötigen zusätzlich 50-200 µg 9-alpha-FF als Aldosteronersatz. In Streß-Situationen und bei Infekten muß die Hydrokortison-Dosis (nicht die von 9-alpha-FF) um das Zwei- bis Fünffache erhöht werden. Bei Erbrechen und Übelkeit muß Hydrokortison parenteral oder Prednisolon oder Hydrokortison in Form von Suppositorien verabreicht werden (nicht bei zusätzlicher Diarrhö!). Patienten mit chronischer NNRI sollten immer einen leicht auffindbaren Notfallausweis mit sich führen und/oder ein Hals- oder Armband tragen, das auf die NNRI hinweist (1, 3).

Literatur

1. Oelkers, W.: N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1206.
2. Lamberts, S.W.J., et al.: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 1285.
3. Cooper, M.S., und Stewart, P.M.: N. Engl. J. Med. 2003, 348, 727.
4. Catalano, R.D., et al.: Arch. Surg. 1984, 119, 145.
5. Franchimont, D., et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84, 2834.
6. Oelkers, W.: N. Engl. J. Med. 1989, 321, 492.
7. Briegel, J., et al.: Crit. Care Med. 1999, 27, 723.
8. Annane, D., et al.: JAMA 2000, 283, 1038.
9. Annane, D., et al.: JAMA 2002, 288, 862.
10. Diederich, S., et al.: Eur. J. Endocrinol. 2003, 148, 609.
11. Meduri, G.U., et al.: JAMA 1998, 280, 159.
12. Lebel, M.H., et al.: N. Engl. J. Med. 1988, 319, 964.
13. de Gans, J., et al.: N. Engl. J. Med. 2002, 347, 1549.

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Als mögliche Ursachen wurden eine persistierende Epstein-Barr-Virus-lnfektion und subtile immunologische Störungen diskutiert. Andere Autoren fanden eine gewisse Beeinträchtigung der Funktion der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse, z.B. etwas erniedrigte Kortisol-Ausscheidung im Urin und etwas geringere Stimulierbarkeit der Nebenniere durch ACTH oder Kortikotropin-Releasing-Hormon. Um die Rolle eines möglichen milden Kortisol-Mangels ex juvantibus zu klären, wurden kürzlich zwei Therapiestudien mit Hydrokortison vs. Plazebo durchgeführt.

Die Autoren der einen Studie sind R. McKenzie et al. aus den USA (2). Sie behandelten 56 Frauen und 14 Männer im Alter von 18 bis 55 Jahren, welche die Kriterien eines CFS erfüllten, entweder mit 13 mg/m₂ Körperoberfläche Hydrokortison morgens und 3 mg/m₂ nachmittags oder mit Plazebo ungefähr 12 Wochen lang. Endpunkt der Studie war eine auszufüllende Befindensskala. Am Ende der Medikationsperiode wurden ACTH-Tests durchgeführt, um zu erkennen, ob die Nebennierenfunktion supprimiert war. 54,3% der 35 mit Plazebo behandelten Patienten und 66,7% der 30 mit Hydrokortison behandelten Patienten gaben Besserung ihres Befindens an. In der Hydrokortison-Gruppe war das Ausmaß der Besserung jedoch deutlich größer als in der Plazebo-Gruppe (p = 0,06). Nebenwirkungen wurden kaum beobachtet; jedoch hatten 12 Patienten, die Hydrokortison erhalten hatten, am Ende der Studie einen pathologischen ACTH-Test. Die Autoren schließen aus den Ergebnissen, daß einige Patienten mit CFS günstig auf Hydrokortison reagieren, daß aber eine so dosierte Behandlung wegen der Suppression der Nebennierenfunktion nicht praktikabel sei.

Eine zweite Studie wurde kürzlich im Lancet von A.J. Cleare et al. (3) vorgestellt. 32 Patienten, welche die strikten Kriterien eines CFS erfüllten, wurden einen Monat lang mit täglich 5 mg oder 10 mg Hydrokortison als Einzeldosis und einen anderen Monat lang mit Plazebo behandelt. Die Reihenfolge Plazebo/Verum war randomisiert. Endpunkt waren Änderungen der Beschwerde-Intensität aufgrund eines ausgefüllten Fragebogens. Die Beschwerde-Intensitär nahm während der Hydrokortison-Behandlung um 7,2 Punkte der Beschwerde-Skala ab, während der Plazebo-Behandlung um 3,3 Punkte. Neun der 32 mit Hydrokortison behandelten Patienten erreichten Punktzahlen wie bei Normalpersonen. Das gleiche war nur bei drei von 32 Patienten nach Plazebo der Fall. Am Ende der Hydrokortison-Behandlungsphase durchgeführte Insulin-Hypoglykämie-Tests mit Messung des Plasma-Kortisols zeigten keine Suppression der Nebennierenfunktion.

In einem begleitenden Editorial von W.J. Jeffcoate (4) werden die Ergebnisse beider Studien kommentiert. Es wird hervorgehoben, daß die endokrinologischen Befunde bei CFS-Pat[enten sich meist noch im normalen Referenz-Bereich bewegen. Die Minderung der Beschwerden nach Einnahme von Hydrokortison könne auch durch den euphorisierenden Effekt des Steroids erklärt werden, das, ohne durch eine Blut-Hirn-Schranke limitiert zu werden, steroidsensitive Hirnareale, z.B. das limbische System, erreichen könne. Eine generelle Therapieempfehlung im Sinne einer Hydrokortison-„Substitution“ kann nicht gegeben werden. Allerdings sollte bei Patienten, welche die CFS-Kriterien erfüllen, neben anderen Basis-Untersuchungen auch die Hypophysen-Nebennieren-Achse geprüft werden, da die Symptome auch Ausdruck einer nicht klar erkennbaren Nebennieren-Insuffizienz sein können.

Fazit: Die Ursachen des CFS bleiben unklar. Die Rolle einer mäßig verminderten Stimulierbarkeit der Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse in der Pathogenese des Syndroms ist ungewiß. Bei einigen Patienten mit CFS führt eine niedrig dosierte Behandlung mit Hydrokortison zur Besserung der Symptome, jedoch könnte dieser Effekt auch auf die euphorisierende Wirkung von Hydrokortison zurückzuführen sein.

Literatur

1. Fukuda, K., et al.: Ann. Intern. Med. 1994, 121, 953.
2. McKenzie, R., et al.: JAMA 1998, 280, 1061.
3. Cleare, A.J., et al.: Lancet 1999, 353, 455.
4. Jeffcoate, W.J.: Lancet 1999, 353, 424.

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