Effekte von Liraglutid und SGLT2-Inhibitoren auf kardiovaskuläre und renale Folgeerkrankungen bei Typ-2-Diabetikern

Fazit: Das GLP1-Analogon Liraglutid und die SGLT2-Inhibitoren Empagliflozin und Canagliflozin reduzierten in mehrjährigen RCT bei Typ-2-Diabetikern mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko signifikant kardiovaskuläre Komplikationen um absolut 0,5% bis 1,6%. Liraglutid und – etwas deutlicher – Empagliflozin reduzierten zusätzlich das Fortschreiten einer Niereninsuffizienz um absolut 1,5% bis 6,1% in denselben Studien im Vergleich mit Standardtherapie-Kohorten. Diesen positiven Langzeitergebnissen stehen zahlreiche Nebenwirkungen ab Therapiebeginn gegenüber. Weitere klinische Studien sind erforderlich, um die zunächst geringen günstigen renalen Effekte zu bestätigen, denn das Wissen um die Klasseneffekte der GLP1-Analoga ist noch unzureichend. Außerdem wurden bisher nur Diabetiker mit hohem Risiko für die Entwicklung einer diabetischen Nephropathie untersucht, und es ist nicht klar, ob die Wirkungen auch bei Patienten mit geringerem Risiko ähnlich sind. Zudem sind die Kosten eine Hürde für eine breitere Anwendung. Wir stimmen angesichts der Datenlage der abwartenden Haltung von I.H. de Boer in seinem begleitenden Editorial zur LEADER-Studie zu (15). Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Effekte von Liraglutid und SGLT2-Inhibitoren auf kardiovaskuläre und renale Folgeerkrankungen bei Typ-2-Diabetikern 2017, 51, 75

Liraglutid: ein weiteres Antidiabetikum, das die kardiovaskuläre Prognose bei Typ-2-Diabetikern verbessert? 2016, 50, 66

Plazeboeffekte in der Therapie des Typ-2-Diabetes 2016, 50, 65

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2016, 50, 31b

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2015, 49, 96

Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA): Kein erhöhtes Risiko für Pankreas-Neoplasien durch Inkretinmimetika 2013, 47, 72

Diabetes mellitus Typ 2: GLP-1-basierte Therapien, Pankreatitis und Pankreas-Neoplasien 2013, 47, 40

Neue Arzneimittel 2009 2011, 45, 01

Inkretinmimetika und DPP-IV-Antagonisten in der Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 2007, 41, 50

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Rosiglitazon: Ein Skandal und seine Folgen

Über das 2010 vom Markt genommene Antidiabetikum Rosiglitazon haben wir mehrfach ausführlich berichtet (1-3). Zur Erinnerung: Der „Insulinsensitizer” Rosiglitazon wurde (in Europa) 2000 zur Diabetesbehandlung zugelassen (Avandia^®, Avandamet^®, Avaglim^®). Obwohl die Zulassung von Beginn an umstritten war, da nie der Nachweis einer Senkung diabetischer Komplikationen erbracht wurde, avancierte Rosiglitazon zum weltweit meistverkauften Antidiabetikum. 2007 wurde in einer Metaanalyse eine erhöhte Inzidenz kardiovaskulärer unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) nachgewiesen (4). Es folgte ein FDA-Safety-Alert, die Verkaufszahlen sanken gegen Null, und 2010 wurde der Wirkstoff in Europa vom Markt genommen. Schon Jahre zuvor gab es allerdings konkrete Hinweise auf meldepflichtige UAW, deren Publikation von der Herstellerfirma GlaxoSmithKline (GSK) aktiv verhindert wurde (5, 6). Diese und andere Verhaltensweisen (illegale Werbung für Off-Label-Anwendung der Antidepressiva Paroxetin und Bupropion) hatten in diesem Jahr ein gerichtliches Nachspiel für den Hersteller: GSK hatte im Juni 2012 drei Milliarden US-$ an die US-Regierung zu zahlen, davon zwei Milliarden, um einen Zivilprozess beizulegen und eine Milliarde an Strafzahlungen – die größte Summe, die jemals in den USA im Rahmen eines Betrugsfalls im Gesundheitswesen bezahlt werden musste.

Eine weitere Konsequenz wurde Mitte Oktober 2012 von GSK angekündigt (7, 8): Der Hersteller plant als erstes großes pharmazeutisches Unternehmen (pU), die patientenbezogenen Rohdaten und vollständigen Studienprotokolle und nicht nur die Resultate ihrer klinischen Studien allen – nicht nur den an klinischen Studien beteiligten Ärzten – zur Verfügung zu stellen (9). Die Daten sollen eingesehen werden können, sobald einer Substanz die Zulassung erteilt oder endgültig verwehrt wird. Alle „globalen” Studien seit 2007 und alle Studien ab 2013 sollen dabei eingeschlossen sein. Ein „unabhängiges Gremium international anerkannter Experten” soll über die entsprechenden Anträge externer Wissenschaftler entscheiden. Die Daten werden auf einer sicheren Website freigegeben, falls ein Antrag als wissenschaftlich seriös angesehen wird.

Diese Entscheidung von GSK als Reaktion auf die Verurteilung ist wohl als eine Geste mit dem Wunsch zur Image-Verbesserung zu sehen. Sie wird von pharmakritischen Medizinern mit einer Mischung aus Begeisterung und Skepsis aufgenommen. Harlan Krumholz (Epidemiologe, Yale School of Medicine) oder Steven Nissen (Kardiologe, Cleveland Clinic) sehen die Entscheidung als Schritt in die richtige Richtung, dem hoffentlich andere Firmen folgen werden (müssen). Ob die ”Unabhängigkeit” des Expertengremiums – wie von GSK beteuert – tatsächlich so groß ist, dass auch kritische Untersuchungen zu bereits vermarkteten Substanzen ermöglicht werden, wird erst die Zukunft zeigen (7, 8). Warum entscheidet eigentlich der pU, wer Zugriff auf alle Daten erhält und warum? (vgl. 10).

„Ich glaube wir erkennen, dass man über eine Substanz nach ihrer Zulassung genauso viel erfahren kann, wie man zuvor wusste”, wird der Präsident der Forschungs- und Entwicklungsabteilung von GSK zitiert (8). Es bleibt zu hoffen, dass sich diese späte Erkenntnis zur klinischen Bedeutung von Phase-IV-Studien bei Arzneimitteln in allen pharmazeutischen Unternehmen einstellt.

Literatur

1. AMB2007, 41, 45a.
2. AMB2010, 44, 47.
3. AMB2010, 44, 78.
4. Nissen, S.E.,und Wolski, K.: N. Engl. J. Med. 2007, 356, 2457.   Erratum: N. Engl. J. Med. 2007, 357, 100.
5. Rosen,C.J.: N. Engl. J. Med. 2010, 363, 803.
6. Nissen, S.E.:Eur. HeartJ. 2010, 31, 773.
7. http://www.forbes.com/sites/matthewherper/2012/10/11/… 
8. http://www.nytimes.com/2012/10/11/business/… 
9. AMB2012, 46, 49.
10. Godlee, F.: BMJ 2012, 345,e7304.

Schlagworte zum Artikel:

Diabetes mellitus Typ 2, Orale Antidiabetika, Rosiglitazon,

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Verordnungen und Preise einiger im AMB besprochenen Arzneimittel, basierend auf dem Arzneiverordnungs-Report 2012, Datenbasis des Jahres 2011: GKV-Arzneimittelindex im WIdO. Preisstand 1. Dezember 2012. 2012, 46, 96DB02

Metformin oder Sulfonylharnstoffe? Kardiovaskuläre Endpunkte bei Typ-2-Diabetikern 2012, 46, 95a

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Metformin oder Sulfonylharnstoffe? Kardiovaskuläre Endpunkte bei Typ-2-Diabetikern

Metformin hat durch die Ergebnisse der britischen UKPDS-Langzeitstudien eine Renaissance erlebt. Es schnitt tendenziell besser ab als Insulin oder Sulfonylharnstoffe bezüglich der wichtigsten Therapieziele bei Diabetikern, der Verhinderung zukünftiger kardiovaskulärer (kv) und anderer Komplikationen (1, 2). Es gibt keine größeren randomisierten Langzeitstudien, die z.B. kv Ereignisse bei Diabetikern, die schwerpunktmäßig mit Metformin (M) oder Sulfonylharnstoffen (SH) behandelt werden, direkt miteinander vergleichen.

Von der US Veterans Health Administration (VHA) finanziell unterstützte Autoren (3) versuchten jetzt diesen Vergleich durch Auswertung umfangreicher Dateien und Register der VHA. Die VHA erfasst überwiegend männliche Militär-Veteranen. In einer Kohortenstudie mit insgesamt 253.690 Patienten, die zwischen 2001 und 2008 eine Monotherapie mit M (n = 155.025) oder SH (Glibenclamid = Glyburid oder Glipizid; n = 98.655) begonnen hatten, wurde die Inzidenz kv Ereignisse (Herzinfarkt, Schlaganfall) und Tod als „Composite outcome” in den folgenden Jahren ermittelt.

Wurden alle Patienten dieser Kohorten ohne Berücksichtigung persönlicher Besonderheiten („Confounders”) zusammengefasst, dann ergab sich bei SH-Patienten eine Inzidenz der Ereignisse von 18,2 pro 1000 Patientenjahre, für M-Patienten von 10,4 pro 1000 Patientenjahre. Auch nach Adjustierung unter Berücksichtigung vieler Faktoren wie Alter, Gewicht, Komedikation und kv Vorerkrankungen blieb der Unterschied zwischen den Endpunkten bei M- und SH-Patienten signifikant. Die Hazard Ratio (HR) für Glibenclamid betrug nach mehrfacher Adjustierung im Vergleich mit M 1,26 (95%-Konfidenzintervall: 1,16-1,37), für Glipizid 1,15 (1,06-1,26). Diese Unterschiede sind signifikant.

Die Autoren und auch der diese Arbeit lobende Kommentator, S.E. Nissen aus Cleveland (Ohio), dessen Metaanalyse Rosiglitazon zu Fall gebracht hat (vgl. 4), betonen, dass man allerdings nicht weiß, ob nun SH das kv-Risiko im Vergleich mit einer fiktiven anders behandelten Vergleichsgruppe erhöht oder ob M es reduziert. Im Vergleich schneidet M jedoch besser ab als die SH-Gruppe (5).

In einem gesonderten Editorial für Patienten (6) erläutern die Herausgeber der Ann. Intern. Med. die Ergebnisse dieser Studie. Den letzten Satz dieser Stellungnahme können wir als Fazit benutzen.

Fazit: Metformin scheint Herzattacken, Schlaganfälle und Todesfälle besser zu verhindern als Glibenclamid oder Glipizid. Metformin sollte in der Regel von neu diagnostizierten Diabetikern, die einer medikamentösen Therapie bedürfen, als erstes angewendet werden. – Diese Empfehlung entspricht der heutigen Praxis und bestätigt sie.

Literatur

1. AMB 2008, 42,94.
2. AMB 2009, 43,57.
3. Roumie, C.L., et al.:Ann. Intern. Med. 2012, 157, 601.
4. AMB 2012, 46,87.
5. Nissen, S.E.: Ann.Intern. Med.2012, 157, 671.
6. Anonymus:Ann. Intern. Med. 2012, 157, I-28.

Schlagworte zum Artikel:

Angina pectoris, Akutes Koronarsyndrom, Antidiabetika, Apoplektischer Insult, Arteriosklerose, Diabetes mellitus Typ 2, Glibenclamid, Glipizid, Glyburid, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Koronare Herzkrankheit, Metformin, Myokardinfarkt, Orale Antidiabetika, Schlaganfall, Sulfonylharnstoffe,

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Fördert das Insulinanalogon Glargin das Krebswachstum?

Zusammenfassung: Die Befürchtung, dass Insulinanaloga, speziell das sehr häufig verordnete, lang wirkende Insulin glargin (Lantus^®), das Wachstum von Tumoren fördern können, geht auf tierexperimentelle und in-vitro-Untersuchungen – auch an humanen Tumorzelllinien – zurück (1-6). Vergleichende epidemiologische Untersuchungen von Humaninsulinen und Insulinanaloga bei Diabetikern mit eindeutigen Ergebnissen und Entscheidungshilfen für das praktische Vorgehen gibt es – auch acht Jahre nach der Einführung von Insulin glargin – nicht. Jetzt wurden vier retrospektive Beobachtungsstudien publiziert, die etwas mehr Klarheit bringen sollten. Sie haben verschiedene methodische Schwächen (7) und sind in ihren Ergebnissen, die wir im Folgenden eingehender darstellen und kommentieren, leider inkonsistent. Sie beantworten also die Frage immer noch nicht, geben aber ein ernst zu nehmendes Warnsignal, das dazu führen muss, rasch die bisherigen retrospektiven Daten besser auszuwerten und sofort prospektive Studien mit aussagekräftiger Methodik auf den Weg zu bringen (8). Neu eingeführte Arzneimittel müssen hinsichtlich unerwünschter Wirkungen von Anfang an durch Pharmakovigilanzstudien begleitet werden (vgl. 9).

Angesicht der unsicheren Datenlage zu den potenziellen Risiken von Insulinanaloga ist es derzeit unmöglich, Evidenz-basierte Empfehlungen zu geben. Vorerst sehen wir, wie auch die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (10), keinen Grund, bei gut eingestellten Patienten nach entsprechender Aufklärung und gegebenenfalls Anpassen der Begleittherapie (Metformin!) die Therapie mit Insulin glargin zu beenden, zumal eine Umstellung auch mit Risiken verbunden sein kann. Bei Patienten, die neu mit Insulin eingestellt werden müssen, sollte sorgfältig abgewogen werden, ob ein Insulinanalogon individuell wirklich Vorteile gegenüber Humaninsulin hat, die den Einsatz rechtfertigen.

Das lang wirkende Insulinanalogon Glargin, dessen Primärstruktur nur geringfügig von der des humanen Insulins abweicht, hat nach s.c. Injektion bei den meisten Patienten eine ca. 24-stündige Wirkdauer und ermöglicht bei Diabetikern mit höhergradigem Insulinmangel mit einer Injektion pro Tag die Imitation einer basalen Insulin-Sekretionsrate. Es kann bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (DM 2) in Kombination mit oralen Antidiabetika (OAD) oder bei DM 1 sowie DM 2 kombiniert mit Mehrfach-Injektionen kurz wirkender Insuline oder Insulinanaloga (Intensivierte Insulin-Therapie bzw. Basis-Bolus-Therapie) eingesetzt werden (vgl. 11, 12). Eine aktuelle Metaanalyse zur Wirksamkeit und Sicherheit von Insulinanaloga, die auch 49 randomisierte kontrollierte Studien (RCT) zu lang wirkenden Insulinanaloga ausgewertet hat, ergab allerdings nur geringfügige klinische Vorteile der kurz oder lang wirkenden Analoga gegenüber konventionellen Insulinen bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1, Typ 2 oder Schwangerschaftsdiabetes (12).

Alle Insuline und Insulinanaloga wirken über den Insulin-Rezeptor. Sie stimulieren aber auch den Insulin-like growth factor 1 (IGF-1)-Rezeptor, dessen Hauptligand das in der Leber und anderen Organen unter dem Einfluss von Wachstumshormon gebildete IGF-1 ist. IGF-1 kann das Wachstum verschiedener Tumore (Mamma, Dickdarm, Pankreas, Prostata) stimulieren, ist aber selbst nicht mutagen, also nicht Krebs-auslösend. Manche Insulinanaloga, so auch Glargin, stimulieren den IGF-1-Rezeptor deutlich stärker als natürliches oder rekombinant synthetisiertes humanes Insulin (Übersicht bei 3). Bei Patienten mit DM 2 ist das Risiko, an Mamma- bzw. Dickdarm- bzw. Bauchspeicheldrüsen-Krebs zu erkranken um ca. 20% bzw. 30% bzw. 50% erhöht. Bei DM 1 ist das Krebsrisiko um ca. 20% erhöht, mit einer anderen Organverteilung (3). Das erhöhte Krebsrisiko kann bei DM 2 mit Insulinresistenz und zeitweiser Hyperinsulinämie, aber auch mit der Insulintherapie ursächlich zusammenhängen. Da manche Insulinanaloga den IGF-1-Rezeptor stärker stimulieren als humanes Insulin, wurde nach Einführung der Analoga die Möglichkeit eines erhöhten Risikos, an Malignomen zu erkranken, intensiv diskutiert und in präklinischen Untersuchungen analysiert (1-3).

Mitarbeiter des deutschen Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) führten nun, acht Jahre nach der Zulassung von Glargin, zusammen mit drei Mitarbeitern des Wissenschaftlichen Instituts der Ortskrankenkassen (WIdO) eine umfangreiche retrospektive Kohortenstudie durch, die Hinweise darauf zu ergeben scheint, dass die Anwendung von Glargin in Dosierungen bis zu ca. 50 IE/d dosisabhängig mit einer etwas höheren Inzidenz von Malignomen assoziiert ist als die von Humaninsulin im gleichen Dosisbereich (13). Diese der Zeitschrift Diabetologia (Organ der European Association for the Study of Diabetes) zur Veröffentlichung eingereichte Arbeit wurde zunächst nicht angenommen. Drei weitere Arbeitsgruppen mit Zugriff auf umfangreiche diabetologische Datenbanken in Schweden (14), Schottland (15) und Großbritannien (16) wurden aufgefordert, den Verdacht auf eine Malignom-fördernde Wirkung von Glargin zu überprüfen. Kürzlich erschienen die deutsche Studie (13) und die in Auftrag gegebenen Studien (14-16) mit einem ausführlichen Editorial (3) in der Zeitschrift Diabetologia.

Die deutsche Studie (13): Aus verschiedenen pseudonymisierten Datenbanken der AOK wurden von 1998 bis 2005 folgende Aspekte von Patienten mit DM 1 bzw. DM 2 miteinander verknüpft: Insulinverschreibung umgerechnet auf IE/d, Diagnose eines Malignoms laut ICD-10 oder ICD-9 und Todesfälle. Patienten mit einer Malignomdiagnose in den drei Jahren vor Beginn der Beobachtung wurden ausgeschlossen. Die Patienten durften nur eine Spezies Insulin erhalten haben. Kombinationen mit OAD und anderen Medikamenten wurden auch erfasst. Die Daten von 95 804 Patienten, die nur Humaninsulin (Depot oder kurz wirkend oder Mischinsuline) erhalten hatten, wurden mit denen von 23 855 Patienten, die nur Glargin, 4 103, die nur Aspart sowie 3 269, die nur Lispro erhalten hatten, verglichen. Die mittlere Nachbeobachtungszeit zwischen erfasster Verschreibung von Humaninsulin bzw. Analoga und Feststellung eines Malignoms oder von Tod war 1,63 Jahre (für Humaninsulin 1,70 Jahre, für Glargin 1,31 Jahre!).

Ergebnisse: Die für Kovariate nicht adjustierte Inzidenz von Malignomen (Lokalisation nicht möglich) war 2,5/100 Patientenjahre bei Patienten, die Humaninsulin erhalten hatten. Die Inzidenz unter Glargin war 2,14, unter Aspart 2,16, unter Lispro 2,13/100 Patientenjahre. Für die „unbereinigte” Letalität waren die Zahlen (die Patienten waren bei Beobachtungsbeginn im Mittel etwa 69 Jahre alt): 9,24, 6,30, 5,75, bzw. 6,91 Todesfälle/100 Patientenjahre. Wird die Dosis in eine adjustierte Auswertung einbezogen, kehrt sich das Verhältnis um, da Glargin in der Studienpopulation mit niedrigeren Dosen verordnet wurde. Es wird ein statistisches Modell vorgestellt, in der die Dosierungen in drei Klassen eingeteilt wurden, < 20 IE, 20-40 IE, > 40 IE. In dieser Analyse wird sichtbar, dass eine erhöhte Hazard Ratio (= HR, Inzidenzrate Glargin/Humaninsulin) nur auf Dosierungen über 40 IE beschränkt ist: HR bei 20 IE: 1,13 (0,98-1,3); HR bei 20-40 IE: 1,01 (0,88-1,16); HR bei > 40 IE: 1,59 (1,30-1,94). Das Risiko steigt also – anders als in Abb. 2 der Arbeit dargestellt – nicht linear mit der Glargin-Dosis an.

Kommentar: Die Autoren hatten sich zum Ziel gesetzt, mögliche Risiken jeweils einzelnen Präparaten zuschreiben zu können und deswegen alle Patienten mit Mischverordnungen ausgeschlossen. Im Effekt bedeutet das, dass Glargin-Patienten mit zusätzlicher Injektion von kurz wirkendem Humaninsulin oder Analoga ausgeschlossen wurden, während Patienten mit lang wirkendem Humaninsulin und zusätzlichen Injektionen von kurz wirkendem Humaninsulin in der Studie verbleiben konnten. Aus einer Tabelle mit Basisdaten geht auch hervor, dass fast alle Glargin-Patienten zusätzlich OAD einnahmen (92%), aber nur 77% der Humaninsulin-Patienten. Da Patienten, die hohe Dosierungen benötigen, eher selten ausschließlich mit lang wirkenden Präparaten versorgt werden, sind hohe Dosierungen in der Glargin-Gruppe kaum vertreten. Wohl hauptsächlich dadurch sind die Dosierungen in der Glargin-Gruppe niedriger ausgefallen. Man muss sich nun fragen: sind Patienten mit relativ hoher (ausschließlich) Glargin-Dosis tatsächlich direkt vergleichbar mit Patienten mit hohen Dosen lang plus kurz wirkender Humaninsuline? Oder ist es vielmehr so, dass Patienten mit hohen Dosierungen ausschließlich lang wirkender Insuline eine spezielle klinische Untergruppe darstellen, z.B. Übergewichtige (für BMI wurde leider wegen Datenmangels nicht adjustiert) oder weniger leistungsfähige Patienten, die zu mehreren Insulininjektionen nicht in der Lage sind?

Eine Analyse ist dringend erforderlich, in der die Glargin-Gruppe, so wie sie ist, mit Patienten verglichen wird, denen ausschließlich lang wirkendes Humaninsulin verordnet wurde, d.h. ohne zweifelhafte Linearitätsannahme. Bei der Auswahl der biometrischen Methodik (17, 18) muss gegebenenfalls eine Nichtlinearität des Risikoanstiegs berücksichtigt werden. Hinsichtlich der berechneten dosisabhängigen Zunahme von Malignomen und Todesfällen unter Glargin ist auch die sehr unterschiedliche Größe der Gruppen kritisch zu sehen. Den Zweifeln hinsichtlich der statistischen Relevanz von Risiko-Kalkulationen bei so unterschiedlich großen Gruppen müssen noch medizinische Überlegungen hinzugefügt werden. Die Tabelle mit Basaldaten der verschiedenen Insulin- bzw. Analoga-Gruppen lässt erkennen, dass 92,1% der Glargin-Patienten OAD erhielten, aber nur 77,2% der Humaninsulin-Patienten. Das heißt, die große Mehrheit der Glargin-Patienten erhielt vermutlich abends eine Glargin-Injektion und tagsüber OAD. Die Humaninsulin-Patienten hingegen injizierten entweder 1-2 mal NPH-Insulin und nahmen OAD oder sie wurden nach dem Basis-Bolus-Prinzip oder mit zwei Tagesdosen Mischinsulin oder mit einer Insulinpumpe therapiert. Die Patientencharakteristika könnten in beiden Gruppen also sehr unterschiedlich gewesen sein, was eine Dosis-Risiko-Kalkulation weiterhin erschwert. Zudem ist es fraglich, ob eine Therapie mit einem stärker mitogenen Insulinanalogon innerhalb von im Mittel 1,31 Jahren zu einer erhöhten Inzidenz von Malignomen und vor allem zu Todesfällen führt. In einer rechtzeitig prospektiv geplanten, wenn auch nicht randomisierten Untersuchung hätten leicht zusätzliche Daten erhoben werden können, z.B. Body Mass Index, Lokalisation der Neoplasien und spezifische Todesursachen (1). Es ist sehr zu begrüßen, dass endlich Daten von Krankenkassen systematisch ausgewertet werden, um zusätzliche Informationen zu Arzneimitteln zu gewinnen. In Methodik und Präsentation angreifbare Ergebnisse gefährden jedoch wichtige Ziele der Versorgungsforschung.

Die schwedische Studie (14): In Schweden haben alle Einwohner eine Identitätsnummer, über die Daten aus sieben verschiedenen Gesundheits-relevanten Registern zusammengeführt werden können. Bei 114 841 Diabetikern, die vom 1. Juli bis 31. Dezember 2005 Insulin- bzw. Analoga-Verschreibungen erhalten hatten, wurde vom 1. Januar 2006 bis 31. Dezember 2007 die Inzidenz von Malignomen registriert. Außer der Gesamtzahl von Malignomen wurde die von Mamma- und Prostatakarzinomen sowie von gastrointestinalen Tumoren ermittelt. Auch hier war die Expositionszeit der Patienten mit den unterschiedlichen Insulinen sehr kurz (ca. 2 Jahre).

Für 10 323 Personenjahre bei Injektion von Glargin im Vergleich mit 148 804 Personenjahren bei Injektion aller Insuline außer Glargin ergab sich eine adjustierte HR für alle Malignome von 1,06 (KI: 0,9-1,25). Für Prostatakrebs und Magen-Darm-Tumore war das Risiko ebenfalls nicht unterschiedlich. 25 Frauen mit Glargin in 4 974 Patientenjahren erkrankten jedoch an Brustkrebs im Vergleich mit 181 Humaninsulin-Patientinnen in 69 358 Patientenjahren. Die adjustierte HR war mit 1,99 (KI: 1,31-3,03) signifikant erhöht zu Ungunsten von Glargin. Wurden jedoch Patientinnen, die Glargin in Kombination mit anderen Insulinen erhalten hatten (41 Patientinnen mit Brustkrebs in 16 882 Frauenjahren) mit Frauen verglichen, die andere Insuline außer Glargin erhalten hatten (183 Patientinnen mit Brustkrebs in 69 358 Frauenjahren), dann war das Risiko unter Glargin nicht signifikant erhöht (HR: 1,1; KI: 0,77-1,56). Da die Autoren es für unwahrscheinlich halten, dass andere Insuline, die zusammen mit Glargin injiziert wurden, eine stimulierende Wirkung von Glargin auf das Tumorwachstum verhindern, halten sie es am ehesten für wahrscheinlich, dass die erhöhte HR für Brustkrebs unter Glargin allein auf „random fluctuations” bei relativ kleiner Fallzahl in der Glargin-Gruppe bedingt sein könnte. Es ist möglich, dass die Frauen der Glargin-allein-Gruppe höhere Dosen als die in der Kombinationsgruppe erhielten. Die Insulin- bzw. Analoga-Dosen konnten in dieser Studie aber nicht ermittelt werden.

Die schottische Studie (15): In Schottland gibt es ein Diabetiker-Register (database), in dem die meisten Patienten der Region erfasst werden. Die Beziehung zwischen dem Insulin- bzw. -Analogon-Typ und der Inzidenz von Karzinomen wurde an zwei Kohorten ermittelt. Kohorte 1 waren 36 254 Patienten mit 715 späteren Krebsfällen, denen innerhalb eines Vier-Monats-Zeitraums im Jahr 2003 Insuline bzw. Analoga verschrieben worden waren. Die Basisdaten der verschiedenen Gruppen in Kohorte 1 (besonders das mittlere Alter) waren sehr unterschiedlich. Kohorte 2 erhielt von Januar 2002 bis zum Ende der Erfassung von Krebsfällen (31. Dezember 2005) entsprechende Verschreibungen (12 852 Patienten mit 381 Krebsfällen). Glargin wurde erst 2003 in Schottland eingeführt.

Ergebnisse: Patienten, die Glargin (allein oder in Kombination mit anderen Insulinen bzw. Analoga) injizierten (n = 3 959), hatten die gleiche Inzidenz von Tumoren wie Nicht-Glargin-Patienten (HR: 1,02; KI: 0,77-1,36). Bei den wenigen Patienten mit Glargin allein (n = 447) war die HR für Tumore im Vergleich mit der viel größeren Zahl von Nicht-Glargin-Patienten (32 295) marginal signifikant erhöht (HR: 1,55; KI: 1,01-2,37; p = 0,045). Die Expositionszeit zwischen den verschiedenen Insulinen und der Erfassung der Endpunkte war sehr kurz. Die Inzidenz von Mammakarzinomen war unter Glargin – bei sehr niedriger Fallzahl dieses Tumors – erhöht. Bei Patienten, die Glargin in Kombination mit anderen Insulinen bzw. Analoga erhalten hatten, war die Krebs-Inzidenz aber niedriger als bei Nicht-Glargin-Patienten (HR: 0,81; KI: 0,55-1,18; p = 0,26).

In Schottland war den Ärzten empfohlen worden, Glargin in erster Linie bei Insulin-pflichtigen älteren Menschen anzuwenden, die zum Teil fremde Hilfe für die Injektionen benötigen. Dementsprechend war das mittlere Alter der Glargin-allein-Patienten in der größeren Kohorte 1 mit 68 Jahren viel höher als das der Nicht-Glargin-Patienten (55 Jahre), während die Patienten, die Glargin plus andere Insuline bzw. Analoga erhalten hatten, noch jünger waren (41 Jahre). In letzterer Gruppe waren vermutlich viele Patienten mit Basis-Bolus-Therapie vertreten. Die Inzidenz früherer Malignome war bei den Glargin-Patienten der Kohorte 1 mit 8,7% entsprechend der Altersdifferenz etwa dreimal so hoch wie in der Glargin-Plus-Gruppe (2,6%) und etwa doppelt so hoch wie in der Nicht-Glargin-Gruppe (4,7%). Unter Berücksichtigung dieser Differenzen führen die Autoren die erhöhte Inzidenz von Tumoren bei den älteren Nur-Glargin-Patienten auf „allocation bias” zurück. In der Kohorte 2, deren Basaldaten (Alter etc.) den Tabellen nicht zu entnehmen sind, fanden sich keine Unterschiede zwischen Glargin und Humaninsulin hinsichtlich des Malignomrisikos.

Die britische Studie (16): Diese Studie, die Daten aus dem 2002 gegründeten „The Health Information Network” (THIN, angeschlossen an 300 Praxen im UK) auswerten konnte, berichtet über die Beziehung zwischen der Art der DM-Medikation und der Inzidenz von Malignomen bei Patienten, deren DM nach dem 40. Lebensjahr diagnostiziert wurde. Es ist unklar, ob auch Daten aus Schottland, das auch zum UK gehört, in der Studie verwendet wurden. Die hier besonders interessierenden, mit Insulin oder Analoga therapierten Patienten waren nach Gründung von THIN auf Glargin allein (n = 2 286), humanes Depot-Insulin (1 262), humanes biphasisches Insulin (2003) oder auf ein biphasisches Analogon (2 483) ein- oder umgestellt worden. Parallel hierzu wurden aber auch DM-2-Patienten unter Metformin-, Sulfonylharnstoff (SH)- und kombinierter Metformin-SH-Therapie in die Studie einbezogen.

Ergebnisse: Das niedrigste Malignomrisiko hatten 31 421 Patienten unter Metformin. Verglichen mit Metformin war das Risiko von 7 439 SH-Patienten signifikant erhöht (HR: 1,36; KI: 1,19-1,54; p < 0,001). Bei 13 882 Patienten mit SH plus Metformin war das Risiko nicht erhöht (HR: 1,08; KI: 0,96-1,21). Bei allen mit Insulinen bzw. Analoga behandelten Patienten war es im Vergleich mit Metformin deutlich erhöht (HR: 1,47; KI: 1,42; p < 0,001). Bei Therapie mit Insulin plus Metformin war die HR jedoch kleiner als 1 verglichen mit Metformin allein.

Im Vergleich mit Glargin allein war die HR für Patienten mit humanem Basal-Insulin nicht signifikant erhöht (HR: 1,24; KI: 0,9-1,7). Zu beachten ist, dass in dieser Studie die Glargin-Gruppe der Bezugspunkt war und dass hier das Risiko unter Humaninsulin (nicht signifikant) höher war als unter Glargin. Die HR für humanes biphasisches Insulin war 0,88 (KI: 0,66-1,19) und für biphasische Analoga 1,02 (KI: 0,76-1,37).

In dieser Studie wurde Glargin korrekterweise nur mit humanem Depot-Insulin verglichen. Überraschend und unerwartet war das deutlich niedrigere errechnete Malignomrisiko bei Patienten, die Metformin zusätzlich zu SH oder Insulin einnahmen (deutlich niedriger nach SH oder Insulin bzw. Analoga allein). Da Patienten unter Metformin allein das niedrigste Tumorrisiko hatten, scheint dieser Substanz auch bei Kombinationstherapie, ein protektiver Effekt zuzukommen, sofern ein solcher Schluss aus einer Assoziationsstudie erlaubt ist.

Zusammenfassende Beurteilung der Studien: In der deutschen und in der britischen Studie war das Gesamtrisiko (ohne Adjustierung für Alter, Dosis und Komedikation) für Malignome unter Glargin etwas niedriger als unter Humaninsulin. In der schwedischen Studie war es etwas erhöht. Alle Daten sind nicht signifikant. In der deutschen Studie war auch das Gesamt-Letalitätsrisiko unter Glargin etwas niedriger als unter Humaninsulin. In der deutschen Studie ergab sich der Verdacht auf ein erhöhtes Malignom- und Letalitätsrisiko für Glargin im Vergleich mit Humaninsulin im höheren Dosisbereich. Wie oben ausgeführt, ist dieser Befund vermutlich das Ergebnis des Vergleichs nicht vergleichbarer Patientengruppen.

In der schwedischen Studie ergaben sich speziell Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz von Mammakarzinomen bei mit Glargin behandelten Frauen. Bei deutlich weniger Patientinnen „at risk” nach Glargin als in der Humaninsulin-Gruppe und gleichem Risiko bei Frauen unter Humaninsulin, verglichen mit Glargin plus anderen Insulinen, halten die Autoren, trotz Signifikanz des Befundes, „random fluctuations” der Mammakarzinom-Inzidenz nach Glargin bei kurzer Expositionszeit für wahrscheinlich. Schließlich sei noch einmal bemerkt, dass eine dosisabhängig gesteigerte Letalität unter Glargin im niedrigen Dosisbereich und nach im Mittel 1,31 Jahren Exposition unwahrscheinlich ist.

Es sei daran erinnert, dass die Analysen aller Studien auf den Verschreibungen von Insulin in einem begrenzten Zeitraum (4-6 Monate minimal) und der Erfassung der Inzidenz von Malignomen wenige Jahre danach beruht. Ob die verschriebenen Insuline bzw. Analoga auch in den geschätzten Tagesdosen appliziert wurden, ist nicht bekannt.

Alle Autoren der referierten Studien, die Verfasser eines ausführlichen Editorials in Diabetologia (3), aber auch die Europäische Arzneimittelagentur (8) fordern randomisierte kontrollierte Studien zur Klärung, ob konventionelle Insuline bzw. Insulinanaloga das Tumorwachstum fördern. Es würde aber lange dauern, bis solche Studien aussagekräftige Ergebnisse bringen können. Die Patienten sollten über die nicht geklärte Sicherheitslage informiert werden, aber auch darüber, dass auch die Behandlung mit Humaninsulin das Malignomrisiko erhöhen kann. Die Verfasser des Editorials (3) sind der Meinung, dass die hier vorgelegten Studien und daraus hervorgehende Unsicherheiten in erster Linie Patienten mit DM 2 betreffen und dass sich Patienten mit DM 1 in dieser Hinsicht keine Sorgen zu machen brauchen. Da Patienten mit DM 1 jedoch jünger sind und Insulin bzw. Analoga potenziell länger injizieren, ist diese Aussage nicht logisch.

Literatur

1. AMB 2002, 36, 09.
2. AMB 2005, 39, 31b.
3. Smith, U., und Gale, E.A.M.: Diabetologia 2009.
4. Mayer, D., et al.: Arch. Physiol. Biochem. 2008, 114, 38.
5. Weinstein, D., et al.: Diabetes Metab. Res. Rev. 2009, 25, 41.
6. Shukla, A., et al.: Endocr. Relat. Cancer 2009, 16, 429.
7. Pocock, S.J., und Smeeth, L.: Lancet 2009, published Online July 20.
8. http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Lantus/47063209en.pdf
9. AMB 2007, 41, 92.
10. AkdÄ: Newsletter 2009-140 vom 01.07.2009. http://www.akdae.de/49/10/2009-140.html
11. Horvath, K. et al.: http://www.cochrane.org/reviews/en/ab005613.html
12. Singh, S.R., et al.: CMAJ 2009, 180, 385.
13. Hemkens, L.G., et al.: Diabetologia 2009.
14. Jonasson, J.M., et al.: Diabetologia 2009.
15. Colhoun, H.M. (SDRN = Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group): Diabetologia 2009.
16. Currie, C.J., et al.: Diabetologia 2009.
17. Tuffs, A.: BMJ 2009, 339, b2774.
18. Garg, S.K, et al.: Diabetes Technol. Ther. 2009, 11, July 10 [Epub ahead of print].

Schlagworte zum Artikel:

Brustkrebs, Diabetes mellitus, Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, Insulin aspart, Insulin glargin, Insulin lispro, Insulinanaloga, Insuline, IQWiG, Karzinome, Mammakarzinom, Metformin, Orale Antidiabetika, WIdO,

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Inkretinmimetika: Fragliche UAW Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom

Zusammenfassung: Im Februar 2011 erschien als Online-Veröffentlichung der Zeitschrift Gastroenterology ein Artikel, in dem über eine große Zahl von Meldungen an das Adverse Event Reporting System (AERS) der US-amerikanischen Food and Drug Administration zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) Pankreatitis und Pankreaskarzinom bei Diabetikern berichtet wurde, die die Inkretinmimetika Exenatid (Byetta^®) und Sitagliptin (Januvia^®, Xelevia^®) angewandt hatten (1). Die Meldungen von Pankreatitis unter Exenatid-Therapie waren ca. zehnmal häufiger als bei Therapie mit anderen Antidiabetika. Das AERS nimmt nicht nur Meldungen von Ärzten, sondern auch von Patienten entgegen. Über die Online-Veröffentlichung wurde in vielen Tageszeitungen berichtet. Die vorgesehene Druckfassung der Arbeit blieb jedoch zunächst aus, nachdem die Herstellerfirmen Novo Nordisk und Merck (USA) in umfangreichen Schreiben darauf hingewiesen hatten, dass Meldesysteme wie das AERS nicht geeignet seien, die Häufigkeit von UAW bei bestimmten Medikamenten zu erfassen. Im Jahr 2007 waren bereits Einzelmeldungen über Pankreatitiden bei Anwendern von Exenatid durch die Laienpresse gegangen. Auch sprachen die Zulassungsstudien und spätere retrospektive Kohortenstudien gegen vermehrtes Auftreten von Pankreatitiden bei Anwendern von Inkretinmimetika. Über den Schlagabtausch zwischen der Zeitschrift, den Herstellern und den Autoren berichtete kürzlich das BMJ (2). Im Juli 2011 ist nun die Druckfassung der Arbeit von Elashoff et al. in leicht veränderter Form erschienen (3). Wir haben unsere bereits für die April-Ausgabe des AMB vorgesehene Besprechung überarbeitet. Der Widerspruch zwischen den Meldungen im AERS und den Ergebnissen der Zulassungsstudien bzw. der nach der Zulassung durchgeführten Kohorten-Studien zu den UAW von Inkretinmimetika muss methodische Gründe haben. Wir empfehlen weiterhin, Inkretinmimetika nicht als Antidiabetika erster Wahl einzusetzen.

Wir haben mehrfach über neue Antidiabetika berichtet, die als Inkretinmimetika bezeichnet werden (4-8). Exenatid (Byetta^®) und Liraglutid (Victoza^®) sind Analoga des intestinalen Hormons Glucagon-like peptide-1 (GLP1), das nach Nahrungsaufnahme in den Kreislauf gelangt und hämatogen die Insulinsekretion stimuliert (zusätzlich zum stimulierenden Effekt des Blutzuckers). Beide Präparate werden s.c. injiziert. Sitagliptin (Januvia^®; Xelevia^®), Saxagliptin (Onglyza^®) und Vildagliptin (Galvus^®, Jalra^®) sind oral einzunehmende Dipeptidyl-Peptidase-Typ-IV(DPP-IV)-Hemmer, die den Abbau des körpereigenen GLP1 hemmen und damit die postprandiale Stimulation der Insulinsekretion durch GLP1 verstärken.

Schon bald nach Zulassung von Exenatid wurde über Einzelfälle von Pankreatitis als mögliche UAW berichtet (5). In der Zeitschrift Gastroenterology publizierten M. Elashoff et al. aus Los Angeles im Februar 2011 (ahead of print) eine Studie über die Häufigkeit von Meldungen an das Adverse Event Reporting System (AERS) der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) über Pankreatitis, Pankreaskarzinom, Schilddrüsenkarzinom und andere Karzinome bei Typ-2-Diabetikern, die bestimmte Antidiabetika anwandten (1). Der Verdacht bezog sich auf Exenatid und Sitagliptin. Als Vergleich (Kontroll-Gruppe) dienten Typ-2-Diabetiker, die die oralen Antidiabetika (OAD) Rosiglitazon (Avandia^®, inzwischen vom Markt genommen, vgl. 9), Nateglinid (Starlix^®), Repaglinid (Novonorm^®) oder Glipizid (in Deutschland nicht auf dem Markt) eingenommen hatten. Als Kontroll-Meldungen (hinsichtlich eines möglichen Zusammenhangs mit der Anwendung der o.g. Antidiabetika) wurden die Symptomgruppen Rückenschmerz, Harnwegsinfektion, Thoraxschmerz, Husten und Synkope ausgewählt. Grundsätzlich sind Meldungen an das AERS von behandelnden Ärzten, aber auch von Patienten möglich, und bei vielen Meldungen konnte nicht überprüft werden, ob die Diagnosen Pankreatitis, Pankreaskarzinom oder andere Karzinome auch zutrafen. Meldungen, die von Ärzten oder Patienten an die pharmazeutischen Hersteller gerichtet wurden, mussten von diesen per Gesetz an das AERS weitergereicht werden. Im Folgenden beziehen wir uns auf die im Juli 2011 erschienene Druckfassung des Artikels von Elashoff et al. (3).

Als Beispiel für die Ermittlung der Odds Ratios = OR (relatives Risiko für ein Ereignis, wobei eine OR von 1,0 kein erhöhtes Risiko, eine OR von 2,0 ein doppeltes Risiko bedeutet usw.) seien Meldungen zu Pankreatitis bei Patienten angeführt, die Exenatid spritzten. Diese Patienten oder deren Ärzte meldeten 971mal Pankreatitis und 1433mal Kontroll-Ereignisse (s.o., Rückenschmerz etc.). Patienten der Kontroll-Gruppe, die Rosiglitazon oder andere OAD einnahmen, meldeten 43mal Pankreatitis und 678mal Kontroll-Ereignisse. Aus dem Quotienten Pankreatitis:Kontroll-Ereignisse ergibt sich für Exenatid eine OR von 10,68 (s. Tab. 1). Diese hoch-signifikante OR würde für Patienten unter Exenatid ein ca. 10fach höheres Pankreatitis-Risiko als bei Kontroll-Patienten anzeigen, wären diese Ergebnisse z.B. in einer prospektiven doppeltblinden Vergleichsstudie erhoben worden. Da in den USA wie auch in Europa in der Laienpresse im Jahr 2007 über den Verdacht einer Assoziation von Exenatid mit Pankreatitis berichtet wurde, könnte das zu erhöhter Aufmerksamkeit und zu einem sog. „Reporting bias” geführt haben. Allerdings wurde die Zahl der Patienten, die in den USA Exenatid bzw. Kontroll-Medikamente anwandten, nicht ermittelt. Soit ist auch das absolute Risiko unbekannt.

Elashoff et al. bewerten ihre Befunde als Warnsignal, das zu prospektiven Vergleichstudien zu den hier diskutierten Risiken bei Diabetikern mit und ohne Inkretinmimetika-Therapie führen sollte. Sie berichten über Tierversuche, in denen Sitagliptin zu vermehrter Zellteilung und zu Zellmetaplasien in Azini und Ausführungsgängen des exokrinen Pankreas, bei Ratten auch zu leichten Pankreatitiden geführt habe. Solche Metaplasien könnten auch Vorstufen eines Pankreaskarzinoms sein. In anderen Studien soll Liraglutid Schilddrüsentumore induziert haben. Engel et al. von der Firma Merck (USA) konnten die erwähnten Ergebnisse von Tierversuchen mit Sitagliptin nicht bestätigen (10). In ihrer Veröffentlichung wurden auch die UAW von Sitagliptin und anderen Antidiabetika bei über 10.000 Diabetikern in kontrollierten randomisierten Studien bis zu zwei Jahren Dauer mitgeteilt. Es ergab sich das gleiche Risiko für Pankreatitis bei Anwendung von Sitagliptin wie von Kontroll-Medikamenten oder Plazebo (0,08 vs. 0,10 Ereignisse pro 100 Patientenjahre).

Garg et al. von der Harvard- Universität in Boston (11) führten nach Bekanntwerden der ersten Meldungen über einen möglichen Zusammenhang zwischen Inkretinmimetika und Pankreatitis eine umfangreiche retrospektive Studie durch, in der medizinische Daten und Medikamentenverordnungs-Daten der „Medco National Integrated Database” von 786.656 Patienten ausgewertet wurden. Für Nicht-Diabetiker, Diabetiker unter Behandlung mit herkömmlichen OAD, Exenatid-Patienten und Sitagliptin-Patienten ergab sich folgende Pankreatitis-Häufigkeit pro 1.000 Patientenjahre: 1,9; 5,6; 5,7; 5,6. Das heißt, Typ-2-Diabetiker haben bereits per se ein 2-3fach höheres Pankreatitis-Risiko als Nicht-Diabetiker, eine Tatsache, die lange bekannt ist. Es wurden aber keine Unterschiede zwischen den Therapiegruppen gefunden. Diese Studie wurde offenbar nicht von Herstellerfirmen von Inkretinmimetika initiiert oder unterstützt.

In einer neueren Studie evaluierten Dore et al. (12) aus Providence und Boston, USA, Einträge der „Normative Health Information” (NHI) database eines kommerziellen Krankenversicherungs-Unternehmens. 25.719 Diabetiker ohne Pankreatitis-Vorgeschichte hatten zwischen Juni 2005 und Dezember 2007 eine Therapie mit Exenatid begonnen (Gruppe 1). 234.536 Diabetiker hatten die Behandlung mit anderen Antidiabetika begonnen (Gruppe 2). Patienten der Gruppe 1 waren angeblich adipöser und hatten mehr Ko-Medikation als die der Gruppe 2. In Gruppe 1 ereigneten sich 40, in Gruppe 2 254 bestätigte Fälle von akuter Pankreatitis bis zum Ende der Auswertung Ende März 2008. Das Relative Risiko (RR) für Patienten der Gruppe 1 bei „Current use” (aktueller Anwendung) von Exenatid wurde mit 0,5 (95%-Konfidenzintervall = CI: 0,2-0,9) berechnet, für „Recent use” (berechnetes Aufbrauchen der letzten verschriebenen Packung plus 31 Tage) mit 1,1 (CI: 0,4-3,2) und für „Past use” (mehr als 32 Tage nach Aufbrauchen der letzten Packung) mit 2,8 (CI: 1,6-4,7). Nach einer „Case-control analysis” erniedrigten sich die RR für current bzw. recent bzw. past use auf 0,2 (CI: 0-1,4) bzw. 0,1 (CI: 0-1,3) bzw. 1,1 (CI: 0,1-11) im Vergleich mit Gruppe 2. Die Autoren schließen aus den Befunden, dass der Gebrauch von Exenatid nicht mit erhöhter Inzidenz von akuter Pankreatitis assoziiert ist. Die einfache rechnerische Beziehung zwischen den o.g. Patientenzahlen und diagnostizierten Pankreatitiden würde jedoch im Beobachtungszeitraum für Gruppe 1 einen Pankreatitisfall auf 643, für Gruppe 2 einen Fall auf 923 Patienten ergeben. Diese Arbeit wurde über ein „i3 drug safety”-Programm der Firma Amylin Pharmaceuticals, Inc. gefördert, und zwei Autoren sind Mitarbeiter dieser Firma.

Elashoff et al. (3) widmen einen erheblichen Teil in der Diskussion ihrer Arbeit der Besprechung und Relativierung der methodischen Schwächen. Sie diskutieren auch ausführlich die Ergebnisse von Tier- und In-vitro-Versuchen. Die Prüfung eines Zusammenhangs zwischen der Anwendung von Inkretinmimetika und Schilddrüsenkrebs geht auf Versuche der Firma Novo Nordisk an Mäusen zurück, die nach Anwendung hoher Dosen Liraglutid bei dieser Spezies vermehrt C-Zell-Karzinome der Schilddrüse fand (13). In der Meldeliste der AERS wurde aber nicht zwischen C-Zell-Karzinomen und den viel häufigeren von Thyreozyten ausgehenden Karzinomen unterschieden.

Insgesamt beurteilen wir die Methodik von Elashoff et al. (3), ungeprüfte UAW-Meldungen von Ärzten und Patienten als Basis für die Berechnung von Relativen Risiken zu benutzen, als problematisch, auch wenn „Kontrollen” von unklarem Wert als Vergleich herangezogen werden. Risikohinweise hinsichtlich Pankreatitis bei Anwendung von Inkretinmimetika sind inzwischen in allen Werbungen, Fachinformationen und Packungsbeilagen für diese Antidiabetika Pflicht. Die hier besprochene Veröffentlichung fügt dem nichts Substanzielles hinzu. Die drei zitierten Auswertungen prospektiver und retrospektiver Studien sprechen gegen ein erhebliches Pankreatitisrisiko bei Anwendung von Exenatid und Sitagliptin, auch wenn man bei Urheberschaft bzw. finanzieller Unterstützung zweier dieser Untersuchungen durch pharmazeutische Hersteller skeptisch bleiben muss.

Wir wissen nicht, ob Inkretinmimetika bei Langzeitanwendung Morbidität und Letalität von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verringern. Das trifft – vermutlich mit Ausnahme von Metformin – auch auf andere Antidiabetika zu. Fast alle Inkretinmimetika sind mit Anwendungsbeschränkungen zugelassen worden, die unbedingt beachtet werden müssen. Wir empfehlen die primäre Behandlung mit länger bekannten Antidiabetika, wenn Umstellung der Ernährung und mehr Bewegung nicht ausreichen, und ein immer waches Auge auf mögliche UAW.

Die Druckfassung der Arbeit von Elashoff et al. (3) wird von einem ausführlichen und kompetenten Editorial mit dem Titel „GLP-1-Based Therapies: The Dilemma of Uncertainty” begleitet (14). Die Autoren sind J. Spranger, U. Gundert-Remy und T. Stammschulte aus Berlin. Zwei der Autoren sind Mitglieder der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. Pankreatitis, Pankreaskarzinom, Schilddrüsenkarzinom und mögliche Karzinogenese allgemein unter dem Einfluss von Inkretinmimetika werden ausführlich besprochen und daran erinnert, dass es lange gedauert hat, bis die unerwünschten kardiovaskulären Wirkungen schließlich zur Marktrücknahme von Rosiglitazon geführt haben. Der letzte Satz dieses Editorials lautet: ”Two thoughts remain: Primum non nocere and vigilance equals avoidance”.

Literatur

1. Hawkes, N.: BMJ 2011, 342,d2335.
2. Elashoff, M., et al.:Gastroenterology 2011, 141, 150.
3. AMB 2007, 41,50.
4. AMB 2007, 41,88.
5. AMB 2009, 43,01.
6. AMB 2009, 43,06.
7. AMB 2010, 44,65.
8. Elashoff, M., et al.:Gastroenterology, online 1. Feb. 2011.
9. AMB 2010, 44, 78a.
10. Engel, S.S., et al.: Int.J. Clin. Pract. 2010, 64, 984.
11. Garg, R., et al.:Diabetes Care 2010, 33, 2349.
12. Dore, D.D., et al.:Diabetes Obes. Metab. 2011, 13, 559.
13. Victoza^® (Liraglutideinjection): Human relevance of rodent thyroid C-cell tumors. 2009; (Zugriff 21.7.2011).
14. Spranger, J., et al.:Gastroenterology 2011, 141, 20.

Schlagworte zum Artikel:

Diabetes mellitus Typ 2, Exenatid, Gliptine, Glucagon-like peptide, Inkretinmimetika, Karzinome, Orale Antidiabetika, Pankreaskarzinom, Pankreatitis, Schilddrüsenkarzinom, Sitagliptin,

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Metformin oder Sulfonylharnstoffe? Kardiovaskuläre Endpunkte bei Typ-2-Diabetikern

Metformin hat durch die Ergebnisse der britischen UKPDS-Langzeitstudien eine Renaissance erlebt. Es schnitt tendenziell besser ab als Insulin oder Sulfonylharnstoffe bezüglich der wichtigsten Therapieziele bei Diabetikern, der Verhinderung zukünftiger kardiovaskulärer (kv) und anderer Komplikationen (1, 2). Es gibt keine größeren randomisierten Langzeitstudien, die z.B. kv Ereignisse bei Diabetikern, die schwerpunktmäßig mit Metformin (M) oder Sulfonylharnstoffen (SH) behandelt werden, direkt miteinander vergleichen.

Von der US Veterans Health Administration (VHA) finanziell unterstützte Autoren (3) versuchten jetzt diesen Vergleich durch Auswertung umfangreicher Dateien und Register der VHA. Die VHA erfasst überwiegend männliche Militär-Veteranen. In einer Kohortenstudie mit insgesamt 253.690 Patienten, die zwischen 2001 und 2008 eine Monotherapie mit M (n = 155.025) oder SH (Glibenclamid = Glyburid oder Glipizid; n = 98.655) begonnen hatten, wurde die Inzidenz kv Ereignisse (Herzinfarkt, Schlaganfall) und Tod als „Composite outcome” in den folgenden Jahren ermittelt.

Wurden alle Patienten dieser Kohorten ohne Berücksichtigung persönlicher Besonderheiten („Confounders”) zusammengefasst, dann ergab sich bei SH-Patienten eine Inzidenz der Ereignisse von 18,2 pro 1000 Patientenjahre, für M-Patienten von 10,4 pro 1000 Patientenjahre. Auch nach Adjustierung unter Berücksichtigung vieler Faktoren wie Alter, Gewicht, Komedikation und kv Vorerkrankungen blieb der Unterschied zwischen den Endpunkten bei M- und SH-Patienten signifikant. Die Hazard Ratio (HR) für Glibenclamid betrug nach mehrfacher Adjustierung im Vergleich mit M 1,26 (95%-Konfidenzintervall: 1,16-1,37), für Glipizid 1,15 (1,06-1,26). Diese Unterschiede sind signifikant.

Die Autoren und auch der diese Arbeit lobende Kommentator, S.E. Nissen aus Cleveland (Ohio), dessen Metaanalyse Rosiglitazon zu Fall gebracht hat (vgl. 4), betonen, dass man allerdings nicht weiß, ob nun SH das kv-Risiko im Vergleich mit einer fiktiven anders behandelten Vergleichsgruppe erhöht oder ob M es reduziert. Im Vergleich schneidet M jedoch besser ab als die SH-Gruppe (5).

In einem gesonderten Editorial für Patienten (6) erläutern die Herausgeber der Ann. Intern. Med. die Ergebnisse dieser Studie. Den letzten Satz dieser Stellungnahme können wir als Fazit benutzen.

Fazit: Metformin scheint Herzattacken, Schlaganfälle und Todesfälle besser zu verhindern als Glibenclamid oder Glipizid. Metformin sollte in der Regel von neu diagnostizierten Diabetikern, die einer medikamentösen Therapie bedürfen, als erstes angewendet werden. – Diese Empfehlung entspricht der heutigen Praxis und bestätigt sie.

Literatur

1. AMB 2008, 42,94.
2. AMB 2009, 43,57.
3. Roumie, C.L., et al.:Ann. Intern. Med. 2012, 157, 601.
4. AMB 2012, 46,87.
5. Nissen, S.E.: Ann.Intern. Med.2012, 157, 671.
6. Anonymus:Ann. Intern. Med. 2012, 157, I-28.

Schlagworte zum Artikel:

Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Antidiabetika, Apoplektischer Insult, Arteriosklerose, Diabetes mellitus Typ 2, Glibenclamid, Glipizid, Glyburid, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Koronare Herzkrankheit, Metformin, Myokardinfarkt, Orale Antidiabetika, Schlaganfall, Sulfonylharnstoffe,

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Rosiglitazon: Ein Skandal und seine Folgen

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Rosiglitazon: Ein Skandal und seine Folgen 2012, 46, 87

Endlich: Rosiglitazon wird vom Markt genommen 2010, 44, 78a

Ein Ausschuss des US-Senats verurteilt die Art der Vermarktung von Avandia^® durch die Herstellerfirma GlaxoSmithKline (GSK) 2010, 44, 47

Erhöhtes Frakturrisiko unter Thiazolidindionen (Glitazonen) 2009, 43, 70

Erhöhtes Risiko für Herzinfarkt und kardiovaskulären Tod bei Diabetikern, die Rosiglitazon anwenden 2007, 41, 45a

Vergleich von Glibenclamid, Metformin und Rosiglitazon in der primären Pharmakotherapie des Diabetes mellitus Typ 2 2007, 41, 13a

Glitazone zur Diabetesprophylaxe bei verminderter Glukosetoleranz? Nein! 2006, 40, 93b

Neue Arzneimittel 2004, 38, 01

Leserbrief: Nochmals: Richtlinien zur Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 2002, 36, 95

Diabetes mellitus Typ 2: Unterschiedliche Richtlinien zur Behandlung 2002,36, 73

Wirksamkeit und Sicherheit der Thiazolidindione (Glitazone) in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 2002, 36, 17

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Metformin oder Sulfonylharnstoffe? Kardiovaskuläre Endpunkte bei Typ-2-Diabetikern

Fazit: Metformin scheint Herzattacken, Schlaganfälle und Todesfälle besser zu verhindern als Glibenclamid oder Glipizid. Metformin sollte in der Regel von neu diagnostizierten Diabetikern, die einer medikamentösen Therapie bedürfen, als erstes angewendet …

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Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Antidiabetika, Apoplektischer Insult, Arteriosklerose,
Diabetes mellitus Typ 2, Glibenclamid, Glipizid, Glyburid, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Koronare
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*Akutes Koronarsyndrom, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Angina pectoris, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Antidiabetika, weniger kardiovaskuläre Ereignisse unter Metformin als unter Sulfonylharnstoffen *Apoplektischer Insult, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Arteriosklerose, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Diabetes mellitus Typ 2, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin *Glibenclamid, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Glipizid, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Glyburid, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Herzinfarkt, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Hirninfarkt, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Koronare Herzkrankheit, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Metformin, weniger kardiovaskuläre Ereignisse als unter Sulfonylharnstoffen bei Diabetes Typ 2 *Myokardinfarkt, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Orale Antidiabetika, weniger kardiovaskuläre Ereignisse unter Metformin als unter Sulfonylharnstoffen *Schlaganfall, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Sulfonylharnstoffe, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse als unter Metformin

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Inkretinmimetika: Fragliche UAW Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom

Zusammenfassung: Im Februar 2011 erschien als Online-Veröffentlichung der Zeitschrift Gastroenterology ein Artikel, in dem über eine große Zahl von Meldungen an das Adverse Event Reporting System (AERS) der US-amerikanischen Food and Drug Administration zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) Pankreatitis und Pankreaskarzinom bei Diabetikern berichtet wurde, die die Inkretinmimetika Exenatid (Byetta^®) und Sitagliptin (Januvia^®, Xelevia^®) angewandt hatten (1). Die Meldungen von Pankreatitis unter Exenatid-Therapie waren ca. zehnmal häufiger als bei Therapie mit anderen Antidiabetika. Das AERS nimmt nicht nur Meldungen von Ärzten, sondern auch von Patienten entgegen. Über die Online-Veröffentlichung wurde in vielen Tageszeitungen berichtet. Die vorgesehene Druckfassung der Arbeit blieb jedoch zunächst aus, nachdem die Herstellerfirmen Novo Nordisk und Merck (USA) in umfangreichen Schreiben darauf hingewiesen hatten, dass Meldesysteme wie das AERS nicht geeignet seien, die Häufigkeit von UAW bei bestimmten Medikamenten zu erfassen. Im Jahr 2007 waren bereits Einzelmeldungen über Pankreatitiden bei Anwendern von Exenatid durch die Laienpresse gegangen. Auch sprachen die Zulassungsstudien und spätere retrospektive Kohortenstudien gegen vermehrtes Auftreten von Pankreatitiden bei Anwendern von Inkretinmimetika. Über den Schlagabtausch zwischen der Zeitschrift, den Herstellern und den Autoren berichtete kürzlich das BMJ (2). Im Juli 2011 ist nun die Druckfassung der Arbeit von Elashoff et al. in leicht veränderter Form erschienen (3). Wir haben unsere bereits für die April-Ausgabe des AMB vorgesehene Besprechung überarbeitet. Der Widerspruch zwischen den Meldungen im AERS und den Ergebnissen der Zulassungsstudien bzw. der nach der Zulassung durchgeführten Kohorten-Studien zu den UAW von Inkretinmimetika muss methodische Gründe haben. Wir empfehlen weiterhin, Inkretinmimetika nicht als Antidiabetika erster Wahl einzusetzen.

Wir haben mehrfach über neue Antidiabetika berichtet, die als Inkretinmimetika bezeichnet werden (4-8). Exenatid (Byetta^®) und Liraglutid (Victoza^®) sind Analoga des intestinalen Hormons Glucagon-like peptide-1 (GLP1), das nach Nahrungsaufnahme in den Kreislauf gelangt und hämatogen die Insulinsekretion stimuliert (zusätzlich zum stimulierenden Effekt des Blutzuckers). Beide Präparate werden s.c. injiziert. Sitagliptin (Januvia^®; Xelevia^®), Saxagliptin (Onglyza^®) und Vildagliptin (Galvus^®, Jalra^®) sind oral einzunehmende Dipeptidyl-Peptidase-Typ-IV(DPP-IV)-Hemmer, die den Abbau des körpereigenen GLP1 hemmen und damit die postprandiale Stimulation der Insulinsekretion durch GLP1 verstärken.

Schon bald nach Zulassung von Exenatid wurde über Einzelfälle von Pankreatitis als mögliche UAW berichtet (5). In der Zeitschrift Gastroenterology publizierten M. Elashoff et al. aus Los Angeles im Februar 2011 (ahead of print) eine Studie über die Häufigkeit von Meldungen an das Adverse Event Reporting System (AERS) der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) über Pankreatitis, Pankreaskarzinom, Schilddrüsenkarzinom und andere Karzinome bei Typ-2-Diabetikern, die bestimmte Antidiabetika anwandten (1). Der Verdacht bezog sich auf Exenatid und Sitagliptin. Als Vergleich (Kontroll-Gruppe) dienten Typ-2-Diabetiker, die die oralen Antidiabetika (OAD) Rosiglitazon (Avandia^®, inzwischen vom Markt genommen, vgl. 9), Nateglinid (Starlix^®), Repaglinid (Novonorm^®) oder Glipizid (in Deutschland nicht auf dem Markt) eingenommen hatten. Als Kontroll-Meldungen (hinsichtlich eines möglichen Zusammenhangs mit der Anwendung der o.g. Antidiabetika) wurden die Symptomgruppen Rückenschmerz, Harnwegsinfektion, Thoraxschmerz, Husten und Synkope ausgewählt. Grundsätzlich sind Meldungen an das AERS von behandelnden Ärzten, aber auch von Patienten möglich, und bei vielen Meldungen konnte nicht überprüft werden, ob die Diagnosen Pankreatitis, Pankreaskarzinom oder andere Karzinome auch zutrafen. Meldungen, die von Ärzten oder Patienten an die pharmazeutischen Hersteller gerichtet wurden, mussten von diesen per Gesetz an das AERS weitergereicht werden. Im Folgenden beziehen wir uns auf die im Juli 2011 erschienene Druckfassung des Artikels von Elashoff et al. (3).

Als Beispiel für die Ermittlung der Odds Ratios = OR (relatives Risiko für ein Ereignis, wobei eine OR von 1,0 kein erhöhtes Risiko, eine OR von 2,0 ein doppeltes Risiko bedeutet usw.) seien Meldungen zu Pankreatitis bei Patienten angeführt, die Exenatid spritzten. Diese Patienten oder deren Ärzte meldeten 971mal Pankreatitis und 1433mal Kontroll-Ereignisse (s.o., Rückenschmerz etc.). Patienten der Kontroll-Gruppe, die Rosiglitazon oder andere OAD einnahmen, meldeten 43mal Pankreatitis und 678mal Kontroll-Ereignisse. Aus dem Quotienten Pankreatitis:Kontroll-Ereignisse ergibt sich für Exenatid eine OR von 10,68 (s. Tab. 1). Diese hoch-signifikante OR würde für Patienten unter Exenatid ein ca. 10fach höheres Pankreatitis-Risiko als bei Kontroll-Patienten anzeigen, wären diese Ergebnisse z.B. in einer prospektiven doppeltblinden Vergleichsstudie erhoben worden. Da in den USA wie auch in Europa in der Laienpresse im Jahr 2007 über den Verdacht einer Assoziation von Exenatid mit Pankreatitis berichtet wurde, könnte das zu erhöhter Aufmerksamkeit und zu einem sog. „Reporting bias” geführt haben. Allerdings wurde die Zahl der Patienten, die in den USA Exenatid bzw. Kontroll-Medikamente anwandten, nicht ermittelt. Somit ist auch das absolute Risiko unbekannt.

Elashoff et al. bewerten ihre Befunde als Warnsignal, das zu prospektiven Vergleichstudien zu den hier diskutierten Risiken bei Diabetikern mit und ohne Inkretinmimetika-Therapie führen sollte. Sie berichten über Tierversuche, in denen Sitagliptin zu vermehrter Zellteilung und zu Zellmetaplasien in Azini und Ausführungsgängen des exokrinen Pankreas, bei Ratten auch zu leichten Pankreatitiden geführt habe. Solche Metaplasien könnten auch Vorstufen eines Pankreaskarzinoms sein. In anderen Studien soll Liraglutid Schilddrüsentumore induziert haben. Engel et al. von der Firma Merck (USA) konnten die erwähnten Ergebnisse von Tierversuchen mit Sitagliptin nicht bestätigen (10). In ihrer Veröffentlichung wurden auch die UAW von Sitagliptin und anderen Antidiabetika bei über 10.000 Diabetikern in kontrollierten randomisierten Studien bis zu zwei Jahren Dauer mitgeteilt. Es ergab sich das gleiche Risiko für Pankreatitis bei Anwendung von Sitagliptin wie von Kontroll-Medikamenten oder Plazebo (0,08 vs. 0,10 Ereignisse pro 100 Patientenjahre).

Garg et al. von der Harvard- Universität in Boston (11) führten nach Bekanntwerden der ersten Meldungen über einen möglichen Zusammenhang zwischen Inkretinmimetika und Pankreatitis eine umfangreiche retrospektive Studie durch, in der medizinische Daten und Medikamentenverordnungs-Daten der „Medco National Integrated Database” von 786.656 Patienten ausgewertet wurden. Für Nicht-Diabetiker, Diabetiker unter Behandlung mit herkömmlichen OAD, Exenatid-Patienten und Sitagliptin-Patienten ergab sich folgende Pankreatitis-Häufigkeit pro 1.000 Patientenjahre: 1,9; 5,6; 5,7; 5,6. Das heißt, Typ-2-Diabetiker haben bereits per se ein 2-3fach höheres Pankreatitis-Risiko als Nicht-Diabetiker, eine Tatsache, die lange bekannt ist. Es wurden aber keine Unterschiede zwischen den Therapiegruppen gefunden. Diese Studie wurde offenbar nicht von Herstellerfirmen von Inkretinmimetika initiiert oder unterstützt.

In einer neueren Studie evaluierten Dore et al. (12) aus Providence und Boston, USA, Einträge der „Normative Health Information” (NHI) database eines kommerziellen Krankenversicherungs-Unternehmens. 25.719 Diabetiker ohne Pankreatitis-Vorgeschichte hatten zwischen Juni 2005 und Dezember 2007 eine Therapie mit Exenatid begonnen (Gruppe 1). 234.536 Diabetiker hatten die Behandlung mit anderen Antidiabetika begonnen (Gruppe 2). Patienten der Gruppe 1 waren angeblich adipöser und hatten mehr Ko-Medikation als die der Gruppe 2. In Gruppe 1 ereigneten sich 40, in Gruppe 2 254 bestätigte Fälle von akuter Pankreatitis bis zum Ende der Auswertung Ende März 2008. Das Relative Risiko (RR) für Patienten der Gruppe 1 bei „Current use” (aktueller Anwendung) von Exenatid wurde mit 0,5 (95%-Konfidenzintervall = CI: 0,2-0,9) berechnet, für „Re

cent use” (berechnetes Aufbrauchen der letzten verschriebenen Packung plus 31 Tage) mit 1,1 (CI: 0,4-3,2) und für „Past use” (mehr als 32 Tage nach Aufbrauchen der letzten Packung) mit 2,8 (CI: 1,6-4,7). Nach einer „Case-control analysis” erniedrigten sich die RR für current bzw. recent bzw. past use auf 0,2 (CI: 0-1,4) bzw. 0,1 (CI: 0-1,3) bzw. 1,1 (CI: 0,1-11) im Vergleich mit Gruppe 2. Die Autoren schließen aus den Befunden, dass der Gebrauch von Exenatid nicht mit erhöhter Inzidenz von akuter Pankreatitis assoziiert ist. Die einfache rechnerische Beziehung zwischen den o.g. Patientenzahlen und diagnostizierten Pankreatitiden würde jedoch im Beobachtungszeitraum für Gruppe 1 einen Pankreatitisfall auf 643, für Gruppe 2 einen Fall auf 923 Patienten ergeben. Diese Arbeit wurde über ein „i3 drug safety”-Programm der Firma Amylin Pharmaceuticals, Inc. gefördert, und zwei Autoren sind Mitarbeiter dieser Firma.

Elashoff et al. (3) widmen einen erheblichen Teil in der Diskussion ihrer Arbeit der Besprechung und Relativierung der methodischen Schwächen. Sie diskutieren auch ausführlich die Ergebnisse von Tier- und In-vitro-Versuchen. Die Prüfung eines Zusammenhangs zwischen der Anwendung von Inkretinmimetika und Schilddrüsenkrebs geht auf Versuche der Firma Novo Nordisk an Mäusen zurück, die nach Anwendung hoher Dosen Liraglutid bei dieser Spezies vermehrt C-Zell-Karzinome der Schilddrüse fand (13). In der Meldeliste der AERS wurde aber nicht zwischen C-Zell-Karzinomen und den viel häufigeren von Thyreozyten ausgehenden Karzinomen unterschieden.

Insgesamt beurteilen wir die Methodik von Elashoff et al. (3), ungeprüfte UAW-Meldungen von Ärzten und Patienten als Basis für die Berechnung von Relativen Risiken zu benutzen, als problematisch, auch wenn „Kontrollen” von unklarem Wert als Vergleich herangezogen werden. Risikohinweise hinsichtlich Pankreatitis bei Anwendung von Inkretinmimetika sind inzwischen in allen Werbungen, Fachinformationen und Packungsbeilagen für diese Antidiabetika Pflicht. Die hier besprochene Veröffentlichung fügt dem nichts Substanzielles hinzu. Die drei zitierten Auswertungen prospektiver und retrospektiver Studien sprechen gegen ein erhebliches Pankreatitisrisiko bei Anwendung von Exenatid und Sitagliptin, auch wenn man bei Urheberschaft bzw. finanzieller Unterstützung zweier dieser Untersuchungen durch pharmazeutische Hersteller skeptisch bleiben muss.

Wir wissen nicht, ob Inkretinmimetika bei Langzeitanwendung Morbidität und Letalität von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verringern. Das trifft – vermutlich mit Ausnahme von Metformin – auch auf andere Antidiabetika zu. Fast alle Inkretinmimetika sind mit Anwendungsbeschränkungen zugelassen worden, die unbedingt beachtet werden müssen. Wir empfehlen die primäre Behandlung mit länger bekannten Antidiabetika, wenn Umstellung der Ernährung und mehr Bewegung nicht ausreichen, und ein immer waches Auge auf mögliche UAW.

Die Druckfassung der Arbeit von Elashoff et al. (3) wird von einem ausführlichen und kompetenten Editorial mit dem Titel „GLP-1-Based Therapies: The Dilemma of Uncertainty” begleitet (14). Die Autoren sind J. Spranger, U. Gundert-Remy und T. Stammschulte aus Berlin. Zwei der Autoren sind Mitglieder der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. Pankreatitis, Pankreaskarzinom, Schilddrüsenkarzinom und mögliche Karzinogenese allgemein unter dem Einfluss von Inkretinmimetika werden ausführlich besprochen und daran erinnert, dass es lange gedauert hat, bis die unerwünschten kardiovaskulären Wirkungen schließlich zur Marktrücknahme von Rosiglitazon geführt haben. Der letzte Satz dieses Editorials lautet: ”Two thoughts remain: Primum non nocere and vigilance equals avoidance”.

Literatur

1. Hawkes, N.: BMJ 2011, 342,d2335. 
2. Elashoff, M., et al.:Gastroenterology 2011, 141, 150. 
3. AMB 2007, 41,50. 
4. AMB 2007, 41,88. 
5. AMB 2009, 43,01. 
6. AMB 2009, 43,06. 
7. AMB 2010, 44,65. 
8. Elashoff, M., et al.:Gastroenterology, online 1. Feb. 2011.
9. AMB 2010, 44, 78a. 
10. Engel, S.S., et al.: Int.J. Clin. Pract. 2010, 64, 984. 
11. Garg, R., et al.:Diabetes Care 2010, 33, 2349. 
12. Dore, D.D., et al.:Diabetes Obes. Metab. 2011, 13, 559. 
13. Victoza^® (Liraglutideinjection): Human relevance of rodent thyroid C-cell tumors. 2009;  (Zugriff 21.7.2011).
14. Spranger, J., et al.:Gastroenterology 2011, 141, 20. 

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Diabetes mellitus Typ 2, Exenatid, Gliptine, Glucagon-like peptide, Inkretinmimetika, Karzinome, Orale Antidiabetika, Pankreaskarzinom,Pankreatitis, Schilddrüsenkarzinom, Sitagliptin,

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*Diabetes mellitus Typ 2, fragliche Nebenwirkungen Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom von Inkretinmimetika *Exenatid, fragliche Nebenwirkungen Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom *Gliptine, Sitagliptin, fragliche Nebenwirkungen Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom *Glucagon-like peptide, fragliche Nebenwirkungen Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom von Inkretinmimetika *Inkretinmimetika, fragliche Nebenwirkungen Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom *Karzinome, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom als fragliche Nebenwirkung von Inkretinmimetika *Orale Antidiabetika,  Sitagliptin, fragliche Nebenwirkungen Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom *Pankreaskarzinom, fragliche Nebenwirkung von Inkretinmimetika *Pankreatitis, fragliche Nebenwirkung von Inkretinmimetika *Schilddrüsenkarzinom, fragliche Nebenwirkung von Inkretinmimetika *Sitagliptin, fragliche Nebenwirkungen Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom

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S. Gasser et al. aus der Schweiz (4) berichten über eine 47-jährige Frau mit schwerer idiopathischer pulmonaler arterieller Hypertonie, die etwa fünf Wochen nach Beginn einer Therapie mit dem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten Bosentan (Tracleer^®, s.a. 5; zunächst zweimal 62,5 mg, später zweimal 125 mg/d) plus Spironolacton eine schwere hämorrhagische leukozytoklastische Vaskulitis an den Füßen entwickelte. Zuvor und weiterhin hatte sie kontinuierlich das Cumarinderivat Acenocoumarol (Sintrom^®) sowie das Diuretikum Metolazon eingenommen. Bosentan wurde sofort abgesetzt, die anderen Medikamente nicht. Die Vaskulitis besserte sich langsam in den folgenden Wochen. Eine Recherche bei der WHO ergab keine weiteren Fälle von Vaskulitis nach Einnahme von Bosentan, hingegen nach Metolazon. Letzteres war aber längere Zeit zuvor komplikationslos vertragen worden. Die Autoren vermuten, daß in diesem Fall von schwerer Vaskulitis eine Arzneimittelinteraktion im Spiel war.

Literatur

1. Farley-Hills, E., et al.: Brit. Med. J. 2004, 329, 429.
2. AMB 2002, 36, 17.
3. AMB 1999, 33, 47b.
4. Gasser, S., et al.: Brit. Med. J. 2004, 329, 430.
5. AMB 2002, 36, 61.

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