Pemetrexed: kein Überlebensvorteil verglichen mit Paclitaxel beim nicht-kleinzelligen, nicht-plattenepithelialen Lungenkarzinom

Pemetrexed (Alimta^®) ist ein Folsäure-Antagonist, der in Veröffentlichungen des pharmazeutischen Unternehmers häufig auch vollmundig als „Multi-Target-Enzym-Inhibitor” bezeichnet wird. Er ist zugelassen in Kombination mit Cisplatin für die Erstlinientherapie lokal fortgeschrittener oder metastasierter nicht-kleinzelliger Lungenkarzinome („Non-small-cell lung cancer” = NSCLC) mit nicht-plattenepithelialer Histologie. Außerdem ist Pemetrexed zugelassen beim nicht plattenepithelialen NSCLC als Monotherapie für die Erhaltungstherapie und Zweitlinientherapie sowie in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung des Pleuramesothelioms (1, 2).

Grundlage der Zulassung im Jahr 2008 für die Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen NSCLC ist eine Studie, in der Cisplatin plus Pemetrexed verglichen mit Cisplatin plus Gemcitabin beim primären Endpunkt Gesamtüberleben (Overall Survival = OS) nicht unterlegen war (3, 4). In einer zuvor geplanten Subgruppe ergab sich ein Anhalt für eine unterschiedliche Wirksamkeit von Pemetrexed bei verschiedenen histologischen Befunden: Nur bei Patienten mit Adenokarzinomen und großzelligen Karzinomen war unter Cisplatin plus Pemetrexed ein geringer Überlebensvorteil zu erkennen, nicht aber bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom der Lunge. Diese Subgruppe von Patienten mit NSCLC wurde deswegen von der Zulassung ausgeschlossen. Die Subgruppenanalyse war auch Basis für die Empfehlung in der gerade aktualisierten Leitlinie der European Society of Oncology (ESMO) zur Therapie des NSCLC im Stadium IV: bei nicht-plattenepithelialem histologischen Befund sollte Pemetrexed dem Gemcitabin vorgezogen werden (5). Eine prospektive Untersuchung des Stellenwerts von Pemetrexed bei NSCLC mit nicht-plattenepithelialer Histologie stand jedoch bislang aus.

Nun wurde im September 2012 auf einem Symposium in Chicago (Chicago Multidisciplinary Symposium in Thoracic Oncology) über die Ergebnisse einer prospektiven Studie bei Patienten mit NSCLC mit nicht-plattenepithelialer Histologie berichtet, in der die Überlegenheit von Pemetrexed im Vergleich zu Paclitaxel getestet wurde (Pointbreak-Studie). Die Ergebnisse dieser vom Inhaber der Zulassung von Pemetrexed (Eli Lilly Nederland B.V.) finanzierten Studie wurden bisher nur als Abstract publiziert (6).

In dieser Studie wurden 939 nicht vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem nicht-plattenepithelialem NSCLC randomisiert behandelt mit jeweils vier Zyklen Pemetrexed plus Carboplatin plus Bevacizumab, gefolgt von Pemetrexed plus Bevacizumab-Erhaltungstherapie oder Paclitaxel plus Carboplatin plus Bevacizumab, gefolgt von Bevacizumab-Erhaltungstherapie. Die Studie wurde offen durchgeführt. Primärer Endpunkt war das OS, sekundäre Endpunkte waren progressionsfreies Überleben (Progression Free Survival = PFS), Remissionsrate (Overall Remission Rate = ORR), Erkrankungskontrolle (Disease Control Rate = DCR) und Toxizität.

Das Gesamtüberleben war annähernd gleich: im Median im Pemetrexed-Arm 12,6 Monate, im Paclitaxel-Arm 13,4 Monate (Hazard-Ratio 1,00; p = 0,949). Das PFS war im Pemetrexed-Arm geringfügig länger (6,0 vs. 5,6 Monate; p = 0,012), was angesichts des Ausmaßes (12 Tage) und der intensiveren Erhaltungstherapie für Patienten nicht relevant ist. ORR (34,1% vs. 33,0%) und DCR (65,9% vs. 69,8%) waren nicht unterschiedlich. Anämie, Thrombozytopenie und Fatigue waren im Pemetrexed-Arm häufiger, Neutropenie, sensorische Neuropathie und Alopezie im Paclitaxel-Arm. Die Toxizität beider Regimes wird von den Autoren als „tolerabel” bewertet.

Die als „Late Breaking Abstract” angekündigte Präsentation der Resultate im Oktober 2012 auf einem Kongress der ESMO in Wien wurde kurzfristig abgesagt mit der Begründung, dass die Ergebnisse bereits in Chicago vorgestellt worden seien.

Pemetrexed wird auch in der Erhaltungstherapie nach einer Induktionstherapie eingesetzt. Ein verlängertes OS ist dabei nicht sicher nachgewiesen (7, 8).

Obwohl der Zusatznutzen von Pemetrexed in der primären Therapie des NSCLC gegenüber anderen platinhaltigen Kombinationschemotherapien (10) bislang nicht überzeugend gezeigt wurde, propagiert das pharmazeutische Unternehmen bereits dessen Einsatz auch für die kontinuierliche Erhaltungstherapie – beispielsweise in Streuzeitschriften, die von Lilly Deutschland GmbH teilweise finanziert werden (11).

Die Arzneimittelkosten für Pemetrexed betragen ca. 3225 € pro Therapiezyklus; gesetzliche Pflichtrabatte der Apotheken und pharmazeutischen Unternehmen wurden dabei berücksichtigt (9).

Fazit: Pemetrexed ist Paclitaxel nicht überlegen in einer prospektiven Studie zur Erstlinientherapie, gefolgt von Erhaltungstherapie, bei Patienten mit fortgeschrittenen NSCLC mit nicht-plattenepithelialer Histologie. Unter dem sehr teuren Pemetrexed traten mehr myelotoxische Nebenwirkungen auf als unter dem inzwischen generisch erhältlichen Paclitaxel. Die Präsentation der Daten nur auf einem kleinen Kongress erweckt den Eindruck, als ob der Zulassungsinhaber die Aufmerksamkeit nicht auf diese eindeutig negativen Ergebnisse lenken wollte.

Literatur

1. Eli LillyNederland B.V.: Fachinformation Alimta^®. Stand November 2012.
2. EMA 2011:
3. EMA 2008:
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5. Peters, S., et al.: Ann.Oncol.2012, 23 Suppl.7, vii56.
6. Patel, J., et al. 2012:  (Letzter Zugriff am 26.11.2012).
7. Ciuleanu, T.,et al.: Lancet 2009, 374, 1432.
8. Paz-Ares, L.,et al. (PARAMOUNT): Lancet Oncol. 2012, 13, 247.
9. AkdÄ, 2009:
10. AMB 2002, 36, 70 und AMB 2006, 40, 02.
11. Anonym: Im FocusOnkologie 2012, 15, 74.

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Pemetrexed: kein Überlebensvorteil verglichen mit Paclitaxel beim nicht-kleinzelligen, nicht-plattenepithelialen Lungenkarzinom

Fazit: Pemetrexed ist Paclitaxel nicht überlegen in einer prospektiven Studie zur Erstlinientherapie, gefolgt von Erhaltungstherapie, bei Patienten mit fortgeschrittenen NSCLC mit nicht-plattenepithelialer Histologie. Unter dem sehr teuren Pemetrexed traten mehr myelotoxische Nebenwirkungen auf als unter …

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*Karzinome, Permetrexed vs. Paclitaxel beim nicht-kleinzelligen, nicht-plattenepithelialen Lungenkarzinom *Lungenkarzinom, Permetrexed vs. Paclitaxel beim nicht-kleinzelligen, nicht-plattenepithelialen Lungenkarzinom *Paclitaxel, vs. Permetrexed beim nicht-kleinzelligen, nicht-plattenepithelialen Lungenkarzinom *Pemetrexed, vs. Paclitaxel beim nicht-kleinzelligen, nicht-plattenepithelialen Lungenkarzinom

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DES sind polymerbeschichtete Stents, die in einem aufwändigen Verfahren mit einem Chemotherapeutikum imprägniert werden. Diese Substanzen werden lokal im Koronargefäß über Tage abgegeben und verzögern deutlich Endothelialisierung und Intimahyperplasie, von denen die Re-Stenosierung ausgeht.

Zwei renommierte Zentren für interventionelle Kardiologie in Rotterdam und Washington warnen nun im Lancet vor einer speziellen Komplikation bei DES, der sehr späten Stent-Thrombose. Sie berichten über vier Patienten, die jeweils ca. ein Jahr nach Stent-Implantation eine Stent-Thrombose mit konsekutivem Myokardinfarkt erlitten hatten (4). Bei den konventionellen Stents kommt eine Stent-Thrombose sechs Monate nach der Implantation praktisch nur noch selten vor. Daher galt es bislang als Regel, daß nach der Sechs-Monats-Grenze ein Stent sicher eingeheilt ist und keine speziellen Vosichtsmaßnahmen mehr ergriffen werden müssen. Wenn jedoch vor dieser kritischen Sechs-Monats-Grenze ein nicht-kardialer operativer Eingriff vorgenommen werden muß, dann ist mit einer sehr hohen perioperativen kardiovaskulären Letalität (ca. 30%) zu rechnen.

Bei den vier berichteten Patienten traten die Thrombosen der DES noch ein Jahr nach Implantation auf. Bei allen war Azetylsalizylsäure (ASS; in drei Fällen wegen eines operativen Eingriffs) abgesetzt worden, und es kam 4, 5, 7 und 14 Tage nach Absetzen der ASS zur Thrombose mit Myokardinfarkt. Zwei DES waren mit Sirolimus (Cypher) und zwei mit Paclitaxel (Taxus) beschichtet. Offenbar wirken die nicht oder nur unvollständig vom Endothel überzogenen Maschen der Stents weiter thrombogen, und es ist unbekannt, wie lange. Es ist daher nicht unwahrscheinlich, daß sich ein DES – anders als ein konventioneller Stent – bei manchen Patienten auch noch weit über ein Jahr hinaus thrombotisch verschließen kann.

Fazit: Patienten, die einen DES erhalten, müssen künftig darüber aufgeklärt werden, daß sie wesentlich länger als Patienten mit konventionellem intrakoronarem Stent ASS einnehmen müssen. Operativ tätige Ärzte müssen sich deshalb kundig machen, welchen Stent ein Koronarpatient erhalten hat. Sie dürfen nicht zum Absetzen der ASS raten und sollten diese Patienten, wenn nötig, auch unter ASS operieren. Ein Paß („Stent-Paß”), ähnlich wie bei künstlichen Herzklappen wäre darüber hinaus wünschenswert.

Literatur

1. AMB 2002, 36, 20.
2. AMB 2003, 37, 37.
3. AMB 2003, 37, 86b.
4. McFadden, E.P., et al.: Lancet 2004, 364, 1519.

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Fazit: Chemotherapie-Kombinationen von Cis- oder Carboplatin mit Taxanen oder Gemcitabin unterscheiden sich nicht signifikant in Ansprechrate und medianem Überleben bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC. Aufgrund der etwas besseren Verträglichkeit hat sich die ECOG derzeit für Carboplatin plus Paclitaxel als Vergleichsschema in zukünftigen Studien bei NSCLC entschieden. Ob generell Platin-haltige Kombination mit Taxanen oder Gemcitabin einen wesentlichen Vorteil gegenüber älteren, aber deutlich kostengünstigeren Schemata haben, wird in einem Editorial zu dieser Arbeit bezweifelt (Carney, D.N.: N. Engl. J. Med. 2002, 346, 126). Patienten in schlechtem Allgemeinzustand profitieren nicht von einer Polychemotherapie. Der Stellenwert neuer biologischer Therapiestrategien (z.B. Antikörper gegen den ”Epidermal growth factor receptor” oder Tyrosinkinase-Inhibitoren) beim NSCLC ist noch unklar.

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· Zur Zeit der Lancierung des Paclitaxel befand sich die Onkologie auf einer Durststrecke, da länger keine wirksamen neuen Substanzen eingeführt worden waren.

· Da die Muttersubstanz erst seit 1994 halbsynthetisch hergestellt werden konnte, schien zunächst sogar die pazifische Eibe als Art gefährdet (vgl. AMB 1992, 26, 127). Dem Medikament hat dies aber nicht geschadet, vielmehr wurde es hierdurch erst recht bekannt und dazu noch mit einer naturnahen Aura versehen.

· Unter dem glücklich gewählten Markennamen Taxol wurde das Marketing durch einen erfolgserfahrenen Großkonzern von Anfang an mit einem Millionenetat professionell betrieben.

· Pacllitaxel wurde schon bei seiner Einführung vor allem bei marktwichtigen Krankheiten, wie Mamma-, Ovarial- und Bronchialkarzinom, als wirksam beschrieben und getestet.

· Publikationen über Wirkungen und unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) der neuen Substanz waren für klinische Forscher eine willkommene Gelegenheit zum akademischen Aufstieg, so daß es heute bereits über 6000 Veröffentlichungen gibt.

· Die Zahl der Abstracts über Paclitaxel war in den letzten Jahren zudem so groß, daß die Firma nach den großen Kongressen separate Abstract-Bände druckte und die wichtigsten Erkenntnisse auf Satelliten-Symposien von hochbezahlten „Opinion leaders“ verbreiten ließ.

· Ab einer Dosis von 200 mg/m² läßt sich Paclitaxel nur in Kombination mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren verabreichen, so daß es nicht überrascht, daß sich die Hersteller beider Wirkstoffe im Marketing miteinander verbündeten.

· Paclitaxel kann über 1, 2, 3, 24 oder 96 Stunden und in einem ein- oder dreiwöchentlichen Intervall verabreicht werden, was zu einer Vielzahl von Studien zum Vergleich der verschiedenen Applikationsformen führte.

· Die UAW von Paclitaxel sind zwar beträchtlich, durch geschicktes Produktmarketing wurde aber suggeriert, diese seien stets beherrschbar und angesichts der guten Wirksamkeit der Substanz zu vernachlässigen.

· Schließlich ist Paclitaxel in der Tat bei so vielen Tumoren wirksam, daß bei fast allen Studien zumindest ein kleiner Anteil von „Respondern“ herauskam, der sich als „vielversprechend“ darstellen ließ.

Welchen Stellenwert aber hat dieses Zytostatikum heute? Beim Versuch, diese Frage zu beantworten, stellt man überrascht fest, daß es trotz der über 6000 Veröffentlichungen kaum überzeugende große randomisierte Studien gibt – weder solche mit negativem noch solche mit eindeutig positivem Ergebnis. Die Literatur besteht vielmehr überwiegend aus Phase-l/II-Studien, denen man allenfalls entnehmen kann, daß sich Paclitaxel mit „hoher“ Wirkung und „akzeptabler“ Toxizität bei praktisch jedem Malignom einsetzen läßt, wobei die Definitionen von „akzeptabel“ und „wirksam“ meist stark variieren oder ganz im Dunklen bleiben. Diese Literatur mag manche Bedürfnisse, etwa die von Ärzten nach Publikationen oder des Pharmakonzerns nach steigenden Umsätzen befriedigen; für eine verantwortungsvolle Umsetzung in die tägliche klinische Praxis bleibt sie aber untauglich, auch wenn sie in immer neuen Hochglanz-Broschüren, häufig in Form kostenloser Beilagen zu onkologischen Fachzeitschriften, graphisch geschickt und mit suggestiven Synopsen aufbereitet wird.

Einigermaßen gesicherte Erkenntnisse bestehen daher heute vor allem über die UAW von Paclitaxel: neben Überempfindlichkeitsreaktionen, Myelosuppression und Alopezie vor allem periphere Polyneuropathien und – insbesondere in Verbindung mit Anthrazyklinen – kardiale Toxizität (vgl. AMB 1999, 33, 41). Es ist deshalb erstaunlich, wie Paclitaxel trotz dieser Vielzahl und zum Teil ernsten UAW heute auch in palliativer Indikation oft den verträglicheren „alten“ Zytostatika vorgezogen wird.

Gesichert ist zudem, daß Paclitaxel bei vielen soliden Tumoren als Monotherapie Ansprechraten erzielt, die mit den bisher wirksamsten Substanzen vergleichbar sind, und daß die Wirksamkeit bei hämatologischen Neoplasien enttäuschend ist (1). Sowohl als Monotherapie als auch in der Kombination mit anderen Zytostatika bleibt aber noch unklar, wobei Paclitaxel seinen Vorgängern in bezug auf Wirkungen und UAW signifikant überlegen ist. Der Eindruck der Überlegenheit wird zwar immer wieder auch durch größere Phase-Ill-Studien erweckt (2); bei genauerem Hinsehen und mit längerer Beobachtungsdauer erweisen sich aber selbst diese oft als zweifelhaft (3). So ist vermutlich die Kombination von Paclitaxel und Cisplatin beim inoperablen Ovarialkarzinom tatsächlich (mit übrigens unverändert palliativer Intention) etwas besser und länger wirksam als Cisplatin plus Cyclophosphamid; der Unterschied zwischen diesen Therapien ist aber sowohl in seinem Ausmaß als auch in bezug auf die hieraus resultierenden Mehrkosten und die genaue Auswahl der Vergleichstherapie heftig umstritten (4-6).

Kürzlich wurde der Einsatz von Paclitaxel in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms propagiert, bei der 4 Zyklen mit Doxorubicin und Cyclophosphamid (AC) plus 4mal Paclitaxel (AC + T) signifikant bessere Ergebnisse erzielen sollen als 4mal AC (7). Bei dieser Studie wurde nun scheinbar alles richtig gemacht. Über 3000 Patientinnen wurden multizentrisch und unter kontrollierten Bedingungen behandelt. Der Teufel steckt hier aber in einem problematischen Design, das selbst mit noch mehr Patientinnen oder Kontrollen nicht verbessert würde. Was in dieser Studie tatsächlich verglichen wurde, ist weniger AC + T mit 4 mal AC, sondern 8 Zyklen adjuvanter Standard-Chemotherapie mit 4 Zyklen bzw. 3 Zytostatika mit 2 in der adjuvanten Situation sowie 24 Wochen adjuvanter Behandlung mit 12 Wochen. Aufgrund dieser Studie kann keineswegs ausgeschlossen werden, daß AC plus eine andere effektive Substanz in der Behandlung des Mammakarzinoms ähnlich günstige Ergebnisse wie AC + T erbringen würde. Man hat fast den Verdacht, daß die Autoren der Studie schon bei deren Konzeption daran dachten, wie man diesem Taxan zu einer neuen Indikation verhelfen könnte.

Trotz dieser kritischen Anmerkungen ist unumstritten, daß Paclitaxel ein wirksames Zytostatikum ist. Für eine der wirksamsten Innovationen des letzten Jahrzehnts hätte man sich jedoch eine weitsichtigere, im Design transparentere und auf definitiven Ergebnissen großer Phase-Ill-Studien basierende Markteinführung gewünscht. Da dies versäumt wurde, stehen wir jetzt vor der traurigen Bilanz, daß Paclitaxel in Deutschland zwar jedes Jahr dreistellige Millionenumsätze erzielt, wir aber nicht wissen, ob alle Anwendungen auf validen wissenschaftlichen Daten beruhen oder aber nur den Erfolg eines suggestiven Marketings widerspiegeln.

Fazit: Es bleibt zu hoffen, daß wir aus dem verheerend teuren Siegeszug von Paclitaxel lernen, bei neuen Pharmaka die Regeln der „Evidence based medicine“ von Anfang an stärker zu beachten. Das Umgehen dieser Regeln wurde bei Paclitaxel durch ungeduldige Sehnsucht nach neuen Wirkstoffen, unkritischen Publikationseifer, mangelnde Skepsis gegenüber Erfolgsberichten und durch einen diese Schwächen geschickt und systematisch ausnutzenden Pharmakonzern nur allzu leicht gemacht.

Literatur

1. Rowinsky, E.K., und Donehower, R.C.: N. Engl. J. Med. 1995, 332, 1004.
2. McGuire, W.P., et al.: N. Engl. J. Med. 1996, 334, 1.
3. ICON2 trial; Lancet 1999, 353, 587.
4. Messon, A., et al.: Cancer 1996, 78, 2366.
5. Elit, L.M., et al.: J. Clin. Oncol. 1997, 15, 632.
6. ICON2 Collaborators: Lancet 1998, 352, 1571.
7. Henderson, I.C., et al.: Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1998, 17, 101 a (Abstract #390).

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Tabelle 2C

Spätschäden von Zytostatika (Monate bis Jahre nach Applikation)

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Zytostatika sind Medikamente mit sehr geringem therapeutischem Index. Häufigkeit und Schweregrad ihrer unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) werden von verschiedenen Faktoren (z.B. Dosisintensität, d.h. applizierte Dosis pro Zeiteinheit, Applikationsform, zeitliche Abfolge der Applikation, Applikation als Mono- oder Polychemotherapie, Patientenmerkmale) bestimmt. Genaue Kenntnisse sind eine wichtige Voraussetzung, um UAW zu vermeiden bzw. zu verringern und somit Zytostatika in optimaler Dosierung sicher einzusetzen; diese betreffen die pharmakokinetischen (insbesondere Biotransformation und Elimination) sowie pharmakodynamischen Eigenschaften der Zytostatika (2-5), ihre möglichen Interaktionen mit gleichzeitig verabreichten Pharmaka (6, 7), aber auch die Berücksichtigung von Patientenmerkmalen, z.B. Leber- und Nierenfunktion, Knochenmarkreserve, vorausgegangene Chemo- und/oder Strahlentherapie, Begleiterkrankungen und die weitere Medikation (8, 9). Allerdings sind viele UAW der Zytostatika prinzipiell nicht zu vermeiden, da sie aus den pharmakologischen Wirkungen resultieren, z.B. zytotoxische Effekte durch Beeinträchtigung der DNS-, RNS- und/oder Proteinsynthese, Hemmung der Zellteilung, Auslösung von Apoptose. Die UAW können anhand ihres zeitlichen Auftretens unterteilt werden in sofort, früh, verzögert auftretende UAW und Spätschäden, die sich in der Regel erst nach Monaten bis Jahren manifestieren (4, 10; vgl. AMB 1983, 17, 57). In den Tab. 2A bis 2C sowie Tab. 3 sind die häufigen UAW zusammengestellt und zusätzlich seltene dann erwähnt, wenn sie eine besondere klinische Bedeutung haben (11). Wegen des großen Umfangs der Daten werden die Tab. 2C und 3 in der nächsten Ausgabe des AMB veröffentlicht. Myelosuppression und Schädigung der Schleimhäute im Bereich der Mundhöhle (Stomatitis) bzw. des Gastrointestinaltrakts (Mukositis) sind Folgen der antiproliferativen Wirkungen von Zytostatika auf normale Körperzellen mit hoher Teilungsrate (Tab. 2A). Schweregrad und Dauer dieser früh auftretenden UAW bestimmen die Intervalle, in denen Zytostatika verabreicht werden können. Sie sind abhängig vom Wirkungsmechanismus und Angriffspunkt der Zytostatika im ZeIlzyklus. So gibt es schnell einsetzende und rasch reversible Schädigungen nach S-Phase-spezifischen Zytostatika (z.B. Antimetaboliten) bzw. verzögert auftretende und gelegentlich lang anhaltende Schädigungen nach zyklusunspezifischen Zytostatika, die auch Zellen in der G₀-Phase erfassen (z.B. Alkylsulfonate). Bei den verzögert auftretenden UAW sind insbesondere toxische Effekte auf spezielle Organe (z.B. Kardio-, Neuro-, Nephro- und pulmonale Toxizität; Tab. 2B) zu beachten (12-17), die neben der Myelosuppression häufig dosislimitierend sind und bei Überschreiten einer kumulativen Gesamtdosis des jeweiligen Zytostatikums schwere, mitunter irreversible Organschäden zur Folge haben. Bei allen Zytostatika muß aufgrund des Wirkungsmechanismus mit embryotoxischen Wirkungen gerechnet werden. Eine Chemotherapie muß im 1. Trimenon der Schwangerschaft grundsätzlich vermieden werden und sollte bei Tumorerkrankungen, bei denen primär eine Chemotherapie indiziert ist, erst im 2. Trimenon begonnen werden (18).

Um UAW frühzeitig zu erkennen und ggf. die Dosierung von Zytostatika rechtzeitig individuell anpassen zu können, sind Kontrolluntersuchungen erforderlich (Blutbild mit Leukozyten, Differentialblutbild, Thrombozyten, Erythrozyten; Überprüfen der Leber-/Nierenfunktion, Elektrolyte, Harnsäure und ggf. auch Gerinnungsparameter). Der Umfang begleitender Untersuchungen (z.B. Echokardiographie, Lungenfunktion, Audiometrie, neurologische Untersuchung) richtet sich nach der Art der Behandlung und der spezifischen Toxizität der verwendeten Substanzen.

Basierend auf den langjährigen Erfahrungen mit Zytostatika wurden supportive Therapiekonzepte entwickelt (19-23), z.B. antiemetische Therapie (s. AMB 1997, 31, 93b und Tab. 3), Behandlung der Chemotherapie-induzierten Diarrhö (s. AMB 1998, 32, 1), empirische antimikrobielle Therapie bei Neutropenie mit Fieber (s. AMB 1996, 30, 9) sowie Prä- und Posthydratation kombiniert mit osmotischer Diurese bei Cisplatin. Diese Maßnahmen haben ebenso wie das Beachten spezieller Organtoxizitäten und das Einhalten kumulativer Gesamtdosen wesentlich dazu beigetragen, die UAW zu verringern und die Akzeptanz der Chemotherapie durch den Patienten zu verbessern. Die Intensivierung der Standard-Chemotherapie und der zunehmende Einsatz der Hochdosis-Chemotherapie haben das Interesse verstärkt auf zytoprotektive sowie sog. ”Rescue“-Substanzen gelenkt (s. AMB 1998, 32, 21a und 1999, 33, 6). Durch sie sollen normale Zellen, nicht aber die Tumorzellen, vor zytotoxischen Effekten geschützt und dadurch die Chemotherapie in der geplanten Dosisintensität bzw. in den gewünschten Zeitintervallen ermöglicht werden. Als etablierte zytoprotektive bzw. ”Rescue“-Substanzen gelten heute hämatopoetische Wachstumsfaktoren, Mesna und Kalziumfolinat (24-28). Andere Substanzen (z.B. Amifostin, Dexrazoxan) befinden sich noch in klinischer Erprobung (14, 28).

Literatur

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Fazit: Der Algorithmus ist sicherlich hilfreich für die individuelle Planung der antiemetischen Therapie bei speziellen Kombinationschemotherapien, wobei eine gering oder mäßig emetogene Chemotherapie (Stufe 1-3) nicht unbedingt die Gabe der sehr teuren Serotoninrezeptor-Antagonisten erfordert, sondern auch mit anderen Antiemetika (z.B. Benzamid, Metoclopramid oder Alizaprid plus Dexamethason) erfolgreich behandelt werden kann. Die Gültigkeit des Algorithmus für Protokolle, die nicht Cyclophosphamid enthalten, muß noch in zukünftigen Studien überprüft werden.

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Als palliatives chirurgisches Verfahren bei einer tumorbedingten Magenausgangsstenose ist – in Abhängigkeit vom Gesamtzustand des Patienten – eine Gastroenterostomie indiziert. Zur Behandlung einer duodenalen Obstruktion werden gastrojejunale Bypassverfahren (auch prophylaktisch bei Erstlaparotomie) und neuerdings auch die palliative Tumorresektion mit bemerkenswertem Erfolg und niedriger Komplikationsrate angewandt. Bei mechanischer Obstruktion des Ductus choledochus mit Cholestase wird transpapillär oder perkutan drainiert oder operiert (Choledocho-Jejunostomie bzw. Cholezysto-Jejunostomie). Die endoskopische oder perkutane Drainageeinlage hat bei vergleichbarer Erfolgsrate (um 90%) gegenüber den chirurgischen Verfahren eine deutlich niedrigere Frühkomplikationsrate, allerdings vermehrt Spätkomplikationen (8-11).

Adjuvante und neoadjuvante Therapie: Die mittlere Überlebenszeit nach R0-Resektion beträgt 12 bis 18 Monate. Eine postoperative (adjuvante) oder perioperative (neoadjuvante) Chemo- oder Strahlentherapie allein führt nicht zu einer Änderung der Langzeitprognose. In einer randomisierten Studie konnte mit einem multimodalen Konzept (Operation, perkutane Radiatio und 5-Fluorouracil) ein Überlebensvorteil nachgewiesen werden (Tab. 2). In einer unkontrollierten Folgestudie wurden diese Ergebnisse bestätigt. Eine weitere randomisierte Studie konnte lediglich einen Trend zu längerer Überlebenszeit in der Therapiegruppe (13 vs. 8 Monate) aufzeigen, ohne daß (bei 90 Patienten) eine Signifikanz erreicht wurde. Allerdings konnte die Rate lokaler Rezidive signifikant gesenkt werden (27 vs. 56,4%). Multimodale neoadjuvante Therapiekonzepte mit präoperativer Radiochemotherapie und intraoperativer Radiatio (IOR) sind zur Zeit Gegenstand klinischer Studien.

Palliative Therapie: Palliative Chemotherapie: Die meisten Studien mit chemotherapeutischen Einzelsubstanzen oder Kombinationen ergaben nur eine geringe Verlängerung der Überlebenszeit und kaum eine Verbesserung der Lebensqualität bei Patienten mit fortgeschrittenen Pankreaskarzinom (17). Anfängliche Ansprechraten bis zu 30% bei Pilotstudien mit neuen Substanzen konnten in Folgestudien nicht bestätigt werden (Tab. 3). Die meisten Erfahrungen wurden bislang mit dem Thymidylat-Synthetase(TS)-Hemmer 5-Fluorouracil (5-FU) gesammelt, wobei in den siebziger Jahren Ansprechraten von 28% veröffentlicht wurden. In den achtziger Jahren zeigten mehrere 5-FU-haltige Therapieschemata einen signifikanten Überlebensvorteil der Patienten gegenüber einer rein supportiven Therapie (18, 19). Die zur Zeit gängigsten Dosierungen betragen 1000 mg/m₂/d fünf Tage lang als kontinuierliche Infusion oder 400 bis 500 mg/m₂/d als Bolus fünf Tage lang. Bessere Perspektiven ergeben sich möglicherweise aus der Kombination von 5-FU, Folinsäure und Interferon alpha. In einer Phase-ll-Studie mit 60 Patienten resultierte aus der wöchentlichen Kombinationsbehandlung mit 5-FU (500 mg/m₂), Folinsäure (500 mg/m₂) und 6 Mio. Einheiten Interferon alpha ein partielles Ansprechen bzw. eine „minor response“ bei 16 Patienten und ein stabiler Verlauf bei 28 Patienten. Eine Tumorprogression fand sich lediglich bei 13 Patienten. Eine vollständige Suppression der zuvor bestehenden Tumorschmerzen wurde bei 22 von 36 Patienten erzielt. Das mediane Überleben betrug in dieser Studie 45 Wochen; die Nebenwirkungen waren mit Ausnahme von Fieber (meist WHO Grad 2) selten und gewöhnlich gut tolerabel. Nur zwei Patienten mußten wegen Nebenwirkungen (Asthma bronchiale, Angina pectoris) von der Weiterbehandlung ausgeschlossen werden (20). Ein weiterer hochpotenter TS-lnhibitor (Tomudex) führte in einer kürzlich veröffentlichten Studie zu der enttäuschenden Ansprechrate von nur 5% (52).

Neuere Untersuchungen wurden mit semisynthetischen Taxanen, wie Docetaxel oder Paclitaxel, durchgeführt, von denen eine signifikante Aktivität bei menschlichen Pankreaskarzinom-Zellinien bekannt ist. Für Paclitaxel ließ sich eine Ansprechrate von 13% ermitteln, obwohl die Dosierung mit 250 mg/m₂ (unter G-CSF) relativ hoch gewählt war (22). In einer Phase-ll-Studie an 26 nicht vorbehandelten Patienten, von denen nur 17 auswertbar waren, wurde für Docetaxel ein partielles Ansprechen bei nur fünf Patienten beobachtet, das im Mittel über drei Monate anhielt (24-27). Moderne Analoge des Topoisomerase-l-lnhibitors Camptothecin wurden bei einer begrenzten Zahl von Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom eingesetzt, wobei sich die Substanz Topotecan bei täglicher Gabe über fünf Tage als ineffektiv erwies. lrinotecan (CPT-11) wurde in einer Studie der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) in einer Dosierung von 350 mg/m₂ in dreiwöchentlichem Abstand intravenös über 30 Minuten bei 34 Patienten verabreicht; auch hier konnte nur bei drei Patienten ein partielles Ansprechen beobachtet werden (53).

Gemcitabin ist ein Desoxycytidin-Analog mit strukturellen Ähnlichkeiten zu Cytarabin, das sich jedoch in präklinischen Untersuchungen bei soliden Tumoren als aktiver erwies. In einer ersten multizentrischen Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom wurde nur bei fünf Patienten ein objektives Ansprechen beobachtet (Tab. 4); allerdings fanden die Autoren – auch wenn die Therapie nicht ansprach – häufig eine subjektive Besserung der Symptome (40). In weiteren klinischen Studien (41-43) wurde der günstige Einfluß auf krankheitsbedingte Symptome, wie Schmerzen, Gewichtsabnahme und körperliches Erscheinungsbild, auch im Vergleich zu 5-FU bestätigt und als „clinical benefit“ bezeichnet (vgl. AMB 1996, 30, 69). Die Hauptnebenwirkungen der Therapie sind Grippe-ähnliche Symptome, die durch Paracetamol meist gut beherrscht werden können. Weiterhin finden sich gelegentlich milde Myelosuppression, Effloreszenzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Bei 15% der Patienten können sich höhergradige Nebenwirkungen (WHO Grad 3 und 4), insbesondere Myelosuppression, einstellen. Gemcitabin ist in Deutschland zur Chemotherapie des Pankreaskarzinoms zugelassen und in den USA als Mittel der ersten Wahl akzeptiert; das mittlere Überleben der Patienten wird jedoch nicht beeinflußt (54).

Palliative Radiotherapie: Die alleinige Radiotherapie (einschließlich IORT) hat zwar einen günstigen Effekt auf das lokale Tumorwachstum, nicht jedoch auf das Gesamtüberleben der Patienten. Allerdings besteht eine Indikation zur Strahlentherapie bei tumorbedingten Schmerzen und Skelettmetastasen; die Ansprechrate beträgt 60%, und es ist mit entsprechenden Komplikationen zu rechnen (44, 45).

Palliative Radio-Chemotherapie: Palliative Radio-Chemotherapien wurden in sechs kontrollierten Studien im Vergleich zur Mono-Chemotherapie bzw. -Strahlentherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem, lokal begrenztem Pankreaskarzinom geprüft. Lediglich zwei Studien zeigten einen signifikanten Vorteil für die kombinierte Therapie (Tab. 3). Beim Vergleich einer Chemotherapie-Kombination (5-FU, Streptozotocin, Mitomycin C) plus Radiatio mit Chemotherapie allein wurde eine signifikant längere Überlebenszeit (10,5 vs. 8 Monate) erzielt. Die zweite Studie konnte im Vergleich zur Radiotherapie allein eine Verlängerung der Überlebenszeit von 5,8 auf 10 Monate erreichen. Die Lebensqualität wurde in beiden Studien nicht erfaßt (32, 34, 46). In Stadien mit Metastasen werden kombinierte Strahlen-/Chemotherapien nicht eingesetzt.

Supportive Therapie: Endoskopisch oder perkutan gelegte biliäre Drainagen sind oft erfolgreich bei tumorbedingter Stenose des Ductus hepatocholedochus und pankreaticus, ohne daß damit die häufig im Vordergrund stehenden Schmerzen immer günstig beeinflußt werden. Eine notwendige Schmerztherapie sollte nach dem WHO-Stufenschema zur medikamentösen Behandlung des Tumorschmerzes erfolgen (47). Dabei besteht der erste Schritt in der Gabe nicht opiathaltiger Medikamente sowie in der Prüfung einer palliativen Therapie. Sollte diese Therapie nicht erfolgreich sein, werden schwache (ggf. später stärkere) Opiate mit nicht opiathaltigen Schmerzmitteln kombiniert und nach einem festen Zeitschema verabreicht. Bei therapierefraktären Schmerzen ist die Indikation zur perkutanen oder operativen Blockade des Plexus coeliacus zu erwägen. Eine Metaanalyse von 24 Studien (davon nur eine prospektiv, zwei kontrolliert und randomisiert) ergab, daß bei Karzinompatienten (davon 63% mit Pankreaskarzinom) eine längerfristige und vollständige Schmerzfreiheit in ca. 70 bis 90% erreicht werden kann (48). Zur Behandlung der Malnutrition und der oft erheblichen Gewichtsabnahme ist – neben einer operativen Wiederherstellung der Passage bei gastrointestinalen Stenosen im Tumorbereich – die Ernährung mit hochkalorischer Diät notwendig. Positive Effekte auf das Eßverhalten und das Gewicht konnten durch Megestrolazetat erreicht werden (1, 49, 50). Die häufigen depressiven Verstimmungen bei Patienten mit Pankreaskarzinom können weitere Behandlungen (z.B. medikamentös) erfordern.

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