Tyrosinkinase-Hemmer Archives - Der Arzneimittelbrief

Hepatitis B – alte Probleme und neue Aspekte bei der Prävention und Therapie

Hiwot — Sun, 26 Feb 2017 17:46:06 +0000

AMB 2017, 51, 09

Hepatitis B – alte Probleme und neue Aspekte bei der Prävention und Therapie

Zusammenfassung: Gegen die Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus kann man sich durch gut verträgliche Impfungen sehr wirksam schützen. In Deutschland leben geschätzt 70.000 Menschen mit einer chronischen Hepatitis-B-Infektion. Wenn auch die Inzidenz der Hepatitis B in Deutschland zurückgegangen ist, unterstützten wir die Empfehlung der Ständigen Impfkommission (STIKO), alle Säuglinge und Kleinkinder gegen Hepatitis B zu impfen, um die Inzidenz weiter zu senken und weil die Erkrankung in dieser Altersgruppe häufiger schwer verläuft (1, 2). Bei den meisten Infizierten (> 90%) verläuft die Infektion klinisch unauffällig und wird immunologisch kontrolliert durch Antikörper (Anti-HBs), so dass – ein intaktes Immunsystem vorausgesetzt – keine weitere Gefahr besteht.… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Hepatitis B, Impfung, Hepatozelluläres Karzinom, Leberzellkarzinom, Hepatitis C, Leberzirrhose, Lamivudin, Telbivudin, Entecavir, Adefovirdipivoxil, Tenofovirdisoproxilfumarat, Tenofoviralafenamid, Tyrosinkinase-Inhibitoren, Tyrosinkinase-Hemmer, Rituximab, Imatinib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Ponatinib, Daclatasvir, Dasabuvir, Ledipasvir, Simeprivir, Sofosbuvir, Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir, Thalidomid, Pomalidomid, Lamivudin,

Alle Artikel zum Schlagwort: Hepatitis B,

Neue Arzneimittel 2007 2009, 43, 01

Der Effekt von Lamivudin auf die Hepatitis-B-Reaktivierung unter Chemotherapie 2008, 42, 45b

Telbivudin – ein neu zugelassenes Nukleosid-Analogon zur Behandlung der chronischen Hepatitis B 2008, 42, 20b

Neu eingeführte Arzneimittel 2006 2008, 42, 01

Entecavir: Eine neue Substanz zur Behandlung der chronischen Hepatitis B 2006, 40, 29b

Pegylierte Alfa-Interferone in der Behandlung der HBeAg-negativen und der HBeAg-positiven chronischen Hepatitis B 2005, 39, 25

Chronische Hepatitis B und C. Aktueller Stand der Therapie 2001, 35, 41

Lamivudin zur Behandlung der chronischen Hepatitis B bei dekompensierter Leberzirrhose 2000, 34, 68a

Leserbrief: Risiken der Hepatitis-B-Impfung 2000, 34, 40

Lamivudin zur Behandlung der chronischen Hepatitis B 1998, 32, 78b

Wichtige Indikations- und Reiseimpfungen 1998, 32, 65

Leserbrief: Nebenwirkungen der Impfung gegen Hepatitis B 1998, 32, 56b

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

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Hepatitis B – alte Probleme und neue Aspekte bei der Prävention und Therapie

Hiwot — Sun, 26 Feb 2017 17:12:56 +0000

AMB 2017, 51, 09

Hepatitis B – alte Probleme und neue Aspekte bei der Prävention und Therapie

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Neue Arzneimittel 2007 2009, 43, 01

Der Effekt von Lamivudin auf die Hepatitis-B-Reaktivierung unter Chemotherapie 2008, 42, 45b

Telbivudin – ein neu zugelassenes Nukleosid-Analogon zur Behandlung der chronischen Hepatitis B 2008, 42, 20b

Neu eingeführte Arzneimittel 2006 2008, 42, 01

Entecavir: Eine neue Substanz zur Behandlung der chronischen Hepatitis B 2006, 40, 29b

Pegylierte Alfa-Interferone in der Behandlung der HBeAg-negativen und der HBeAg-positiven chronischen Hepatitis B 2005, 39, 25

Chronische Hepatitis B und C. Aktueller Stand der Therapie 2001, 35, 41

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Leserbrief: Risiken der Hepatitis-B-Impfung 2000, 34, 40

Lamivudin zur Behandlung der chronischen Hepatitis B 1998, 32, 78b

Wichtige Indikations- und Reiseimpfungen 1998, 32, 65

Leserbrief: Nebenwirkungen der Impfung gegen Hepatitis B 1998, 32, 56b

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Hepatitis B – alte Probleme und neue Aspekte bei der Prävention und Therapie

Hiwot — Sun, 26 Feb 2017 17:12:09 +0000

AMB 2017, 51, 09

Hepatitis B – alte Probleme und neue Aspekte bei der Prävention und Therapie

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Neue Arzneimittel 2007 2009, 43, 01

Der Effekt von Lamivudin auf die Hepatitis-B-Reaktivierung unter Chemotherapie 2008, 42, 45b

Telbivudin – ein neu zugelassenes Nukleosid-Analogon zur Behandlung der chronischen Hepatitis B 2008, 42, 20b

Neu eingeführte Arzneimittel 2006 2008, 42, 01

Entecavir: Eine neue Substanz zur Behandlung der chronischen Hepatitis B 2006, 40, 29b

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Chronische Hepatitis B und C. Aktueller Stand der Therapie 2001, 35, 41

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Lamivudin zur Behandlung der chronischen Hepatitis B 1998, 32, 78b

Wichtige Indikations- und Reiseimpfungen 1998, 32, 65

Leserbrief: Nebenwirkungen der Impfung gegen Hepatitis B 1998, 32, 56b

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Kardiovaskuläre Nebenwirkungen und Komplikationen bei onkologischen Therapien

Hiwot — Fri, 23 Dec 2016 15:20:28 +0000

AMB 2016, 50, 89

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen und Komplikationen bei onkologischen Therapien

Zusammenfassung: Neben den bekannten toxischen Wirkungen von Anthrazyklinen und Trastuzumab auf die Funktion des linken Ventrikels werden in der Onkologie sowohl Medikamente als auch Radiotherapien angewendet, die Schäden an Herzklappen und Arterien (koronar, zerebral, peripher) und dem Myokard sowie thromboembolische Komplikationen verursachen können. Außer den heute nur teilweise bekannten Nebenwirkungen neuer onkologischer Wirkstoffe (z.B. „zielgerichtete“ Therapien, Immuntherapien) sind vor allem Spätfolgen traditioneller Zytostatika- und/oder der Radiotherapien von großer Bedeutung für Patienten. Kardiovaskuläre Nebenwirkungen können – je nach Art, Dosis und Dauer einer onkologischen Therapie – akut, unmittelbar nach Beginn oder aber erst spät, mitunter sogar Jahrzehnte nach der Therapie auftreten. … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Gefitinib, Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, Herzklappenerkrankungen, Herzrhythmusstörungen, Hirninfarkt, Angina pectoris, 5-Fluorouracil, Hypertonie, Ibrutinib, Idarubicin, Imatinib, Anthrazykline, Ipilimumab, Kardiotoxizität, Karzinome, Koronare Herzkrankheit, Krebs, Lapatinib, Lenvatinib, Long-QT-Syndrom, Lungenembolie, Lungenembolie, Malignome, Medikamente, Mitoxantron, Apoplektischer Insult, Myokardinfarkt, Nebenwirkungen, Nilotinib, Nivolumab, Onkologie, Arteriosklerose, Arzneimittel, Pazopanib, Pembrolizumab, Ponatinib, Proteasom-Hemmer, Proteasom-Inhibitoren, Pulmonale Hypertonie, QT-Zeit-Verlängerung, Radiotherapie, Axitinib, Regorafenib, Beinvenenthrombose, Rhythmusstörungen, Ruxolitinib, Schlaganfall, Afatinib, Blutdruck, Bosutinib, Cabozantinib, Capecitabin, Sorafenib, Carfilzomib, Strahlentherapie, Checkpoint-Inhibitoren, Chemotherapeutika, Chemotherapie, Sunitinib, Taxane, Thromboembolie, Thrombose, Trastuzumab, Tumore, Tyrosinkinase-Hemmer, Tyrosinkinase-Inhibitoren, UAW, Cisplatin, Akutes Koronarsyndrom, Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, Vandetanib, Vascular endothelial growth factor-Inhibitoren, VEGF-Inhibitoren, Venenthrombose, Clofarabin, Crizotinib, Cyclophosphamid, Dasatinib, Daunorubicin, Dexrazoxan, Zytostatika, Zytostatische Therapie, Alkylanzien, Docetaxel, Doxorubicin, Epirubicin, Erlotinib,

Alle Artikel zum Schlagwort: Onkologie,

Häufigkeit finanzieller Interessenkonflikte bei Autoren U.S.-amerikanischer Leitlinien zu soliden Tumoren 2016, 50, 88DB01

Preisunterschiede bei onkologischen Arzneimitteln – neue Instrumente zur Preisregulierung sind gefragt 2016, 50, 01

Neue onkologische Arzneimittel: Rechtfertigt der Nutzen die exorbitanten Preise? 2015, 49, 40DB01

„Primum non nocere“ und Profitstreben der pharmazeutischen Industrie – ein unauflösbarer Widerspruch in der Onkologie? 2013, 47, 33

Klinische Krebsregister: wichtige Quelle zuverlässiger Informationen über die Qualität der onkologischen Versorgung 2013, 47, 01

Vorschläge zur Planung und Durchführung randomisierter kontrollierter Studien am Beispiel Onkologie 2009, 43, 47b

Off-Label-Use von Arzneimitteln: Hintergründe und Lösungsansätze eines vielschichtigen Problems 2008, 42, 81

Die Publikation randomisierter onkologischer Studien als Abstracts nach der Präsentation als Vorträge 2003, 37, 87a

Unerfreuliches vom Arzneimittelmarkt: Ethyol und Ethik in der Onkologie 1998, 32, 07b

Außenseitermethoden in der Onkologie: Eine permanente Herausforderung 1997, 31, 33

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Gefitinib beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom: Welche Patienten profitieren von dieser Substanz?

Dennis Hoppe — Thu, 01 Jul 2004 10:02:00 +0000

Fortschritte im Verständnis molekularer Mechanismen, die in Tumorzellen zu einer verstärkten Proliferation bzw. einer Störung des programmierten Zelltods (Apoptose) führen und die Metastasierung fördern, haben wesentlich zur Entwicklung neuer Substanzen für die Behandlung hämatologischer Neoplasien und solider Tumoren beigetragen (vgl. 1). Darüber hinaus ist es inzwischen möglich, insbesondere durch den Einsatz globaler Genexpressionsanalysen mit Mikroarrays, neue Zielstrukturen für molekulare Therapieansätze bei Tumorerkrankungen zu identifizieren und frühzeitig Aussagen über Ansprechen oder Resistenz einer Tumorerkrankung gegenüber spezifischen Therapiestrategien zu treffen (2). Verschiedene neue Substanzen mit molekular definiertem Angriffspunkt werden derzeit in Phase-II- bzw. Phase-III-Studien mit dem Ziel der Zulassung bei Patienten mit Tumorerkrankungen getestet. Eingeschlossen in diese Studien werden häufig Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen, die gegenüber der Standardtherapie refraktär sind. Wir sind kürzlich auf Studien mit Gefitinib (Iressa^®) bei Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) eingegangen (vgl. 3). Gefitinib ist ein oral zu verabreichender, gegen den Rezeptor für den „Epidermal growth factor” (EGFR) gerichteter Tyrosinkinase-Inhibitor. Mit dieser inzwischen in Japan und den USA zugelassenen Substanz wurden weltweit mehr als 100000 Patienten mit NSCLC, zum Teil in Kombination mit platinhaltigen Chemotherapieprotokollen, behandelt. In Phase-II-Studien zeigte nur ein kleiner Prozentsatz der Patienten (10-19%) ein Ansprechen auf diese Therapie, und gleichzeitig wurde über ernste unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW), wie z.B. schwere interstitielle Pneumonitiden, berichtet. Phase-III-Studien, die kürzlich publiziert wurden (4, 5), ergaben darüber hinaus, daß die Ergebnisse einer Polychemotherapie mit Cisplatin und Gemcitabin oder Carboplatin plus Paclitaxel bei Patienten mit NSCLC durch die zusätzliche Gabe von Gefitinib weder hinsichtlich der Ansprechraten noch hinsichtlich des Überlebens verbessert werden können.

Vor diesem Hintergrund sind molekulare Analysen, die eine bessere, frühzeitige Identifizierung von Patientensubgruppen mit NSCLC und Ansprechen auf Gefitinib ermöglichen, von großer klinischer Bedeutung. Unabhängig voneinander haben jetzt zwei Arbeitsgruppen im N. Engl. J. Med. und in Science Ergebnisse an Patienten aus den USA und Japan publiziert, die als Ursache des unterschiedlichen Ansprechens auf Gefitinib genetische Veränderungen im EGFR ergaben (6, 7). In der Untersuchung von T.J. Lynch et al. wurde Tumormaterial zum Zeitpunkt der Diagnose von 9 Patienten, die zumindest ein partielles Ansprechen des NSCLC auf eine Monotherapie mit Gefitinib zeigten, molekular hinsichtlich somatischer Mutationen im Gen für den EGFR analysiert (6). Verglichen wurden diese Ergebnisse mit molekularen Befunden an (a) Tumorproben von Patienten mit NSCLC, die nicht auf Gefitinib ansprachen, (b) kein Gefitinib erhalten hatten, (c) extrapulmonalen Tumoren und (d) Tumorzelllinien. Bei 8 von 9 Patienten mit NSCLC und Ansprechen auf Gefitinib, aber bei keinem der 7 Patienten ohne Ansprechen auf Gefitinib, fanden sich heterozygote somatische Mutationen innerhalb der Tyrosinkinase-Domäne des Gens für den EGFR (Deletionen oder Substitution einer Aminosäure). Diese Mutationen betrafen die ATP-Bindungsstelle in der Tyrosinkinase-Domäne und führten zu einer Zunahme der Funktion des EGFR („Gain-of-function”-Mutation). Mit Hilfe von In-vitro-Transfektionsexperimenten konnte gezeigt werden, daß diese Mutationen vermutlich die Interaktion zwischen Gefitinib und der Tyrosinkinase stabilisieren und dadurch die inhibitorische Wirkung von Gefitinib verstärken. Ähnliche Mutationen fanden sich bei 2 von 25 Patienten mit NSCLC, die kein Gefitinib erhalten hatten. Keine der 95 Proben von extrapulmonalen Tumoren und der 108 untersuchten Tumorzelllinien zeigten derartige Mutationen in der kodierenden Region des EGFR-Gens.

Die Untersuchungen von J.G. Paez an 119 Patienten mit NSCLC aus den USA und Japan bestätigen diese Ergebnisse und ergaben interessante ethnische Unterschiede in der Häufigkeit von somatischen Mutationen im EGFR-Gen zwischen japanischen (15/58) und nordamerikanischen (1/61) Patienten (7). Zusätzlich durchgeführte Analysen bei 5 Patienten mit gutem Ansprechen auf Gefitinib zeigten somatische Mutationen in allen 5 Tumorproben, wohingegen sich bei 4 Patienten ohne Ansprechen keine Mutationen fanden.

Verschiedene lesenswerte Editorials weisen auf die paradigmatische Bedeutung dieser beiden Untersuchungen für zukünftige klinische Prüfungen bei Tumorerkankungen hin, in denen neue Substanzen mit molekular definierten Angriffspunkten (sogenannte „Targeted therapy”) getestet werden (8-10). Die bisher verfolgte Strategie („Gießkannenprinzip”), große Patientenkollektive im Rahmen klinischer Studien oder „Expanded Access Programme” zu behandeln, obwohl frühzeitig deutlich wird, daß nur ein relativ kleiner Prozentsatz der Patienten von der Prüfsubstanz profitiert, scheint unter zellbiologischen, insbesondere aber unter ethischen und pharmakoökonomischen Gesichtspunkten nicht mehr vertretbar zu sein. Wie in einem dieser Editorials zu der Untersuchung von T.J. Lynch et al. zu Recht betont wird (8), sollte die Austestung der „Targeted therapy” hinsichtlich klinischer Wirksamkeit und Sicherheit zukünftig in zwei Schritten erfolgen. Nach Identifizierung einer molekularen Zielstruktur und eines therapeutischen Liganden (meistens ein Inhibitor) muß versucht werden, anhand sorgfältiger, parallel zu den klinischen Prüfungen durchgeführter molekularer Analysen die Patienten rasch zu identifizieren, die von einer neuen Substanz tatsächlich profitieren. Dadurch kann vermieden werden, daß Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen teure Substanzen erhalten, von denen sie nicht profitieren, die aber zu potenziell schweren UAW führen können und deren mittel- bzw. langfristige Toxizität noch unbekannt ist.

Fazit: Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom und gutem Ansprechen auf eine Monotherapie mit Gefitinib zeigen häufig aktivierende Mutationen in der Tyrosinkinase-Domäne des Gens für den Rezeptor für den „epidermal growth factor” (EGFR), die zu einer durch Gefitinib inhibierbaren Zunahme der Funktion des EGFR führen. Gründliche Analysen der für das klinische Ansprechen bei fortgeschrittenen Tumorerkrankungen verantwortlichen molekularen Mechanismen sind dringend erforderlich, um die „Targeted therapy”, z.B. mit EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren, tatsächlich gezielt einzusetzen und unnötige Behandlungen mit teuren, aber zum Teil auch toxischen neuen Substanzen zu vermeiden.

Literatur

AMB 2003, 37, 1 und 28.
Staudt, L.M.: N. Engl. J. Med. 2003, 348, 1777.
AMB 2003, 37, 23 und 39c.
Giaccone, G., et al. (INTACT 1): J. Clin. Oncol. 2004, 22, 777.
Herbst, R.S., et al. (INTACT 2): J. Clin. Oncol. 2004, 22, 785.
Lynch, T.J., et al.: N. Engl. J. Med. 2004, 350, 2129.
Paez, J.G., et al.: Science 2004, 304, 1497.
Green, M.R.: N. Engl. J. Med. 2004, 350, 2191.
Minna, J.D., et al.: Science 2004, 304, 1458.
Anonym: Nat. Med. 2004, 10, 553.

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Neue Arzneimittel

Dennis Hoppe — Thu, 01 Jan 2004 11:00:00 +0000

Der Arzneiverordnungs-Report 2003 beleuchtet kritisch das Verordnungsverhalten, wie hier an einigen Beispielen dargestellt. Er stellt an sehr vielen Stellen ”Einsparpotenziale” fest. Dem möchte man zunächst zustimmen. Das Wort suggeriert aber, daß weniger Geld im Gesundheitswesen ausgegeben werden könnte. Dem kann man natürlich nicht generell zustimmen. Zu groß sind nämlich die Defizite in flächendeckender Prophylaxe und Therapie verschiedener Erkrankungen, z.B. hinsichtlich der Risikofaktoren der Arteriosklerose. Das Geld kann nicht eingespart, sondern sollte an anderer Stelle sinnvoller eingesetzt werden. Die ”Einsparpotenziale” sind die Verfügungsmasse, aus der eine medizinisch, ökonomisch und damit auch ethisch sinnvollere Therapie bezahlt werden kann.

Die Vorstellung des Arzneiverordnungs-Reports 2003 fand im Oktober mit großem Medieninteresse statt (1). Das Herausgeber-Team unter Leitung von U. Schwabe und D. Paffrath stellen darin in jedem Jahr das Verordnungsverhalten der deutschen Ärzte dar, soweit es pflichtversicherte Patienten in der Ambulanz betrifft. Für im Krankenhaus behandelte und privatversicherte Patienten gibt es solche Übersichten nicht. Eine Gegenüberstellung wäre aber interessant. Wird in den Versorgungssegmenten unterschiedlich behandelt? Beeinflußt die Behandlung im Krankenhaus die ambulante Behandlung?

Der Arzneimittelumsatz ist 2002 um 6,5% auf 22,7 Mrd. EUR gestiegen und dies nicht wesentlich durch eine zunehmende Zahl der Verordnungen, sondern vor allem durch Verordnung neuer und teurer Medikamente. Die deutlichsten Umsatzsteigerungen gibt es bei den Thrombozytenaggregations-Hemmern (+60 Mio. EUR). Diese Medikamente der interventionellen Kardiologie und der Neurologie werden in der Praxis weiterverordnet. Es folgen Immunmodulatoren, Osteoporosemittel und Analgetika. Bei der zuletzt genannten Indikationsgruppe ist der absolute Umsatzanstieg am höchsten (+191 Mio. EUR), im wesentlichen durch den erheblichen Zuwachs bei den Opioidanalgetika (+121 Mio. EUR !).

Die Umsatzentwicklung bei den neuen im Jahre 2001 zugelassenen Arzneimitteln (Tab. 1) zeigt, daß immer noch Analogpräparate ohne erkennbaren zusätzlichen Nutzen einen guten Start haben. Desloratidin (Aerius^®) und Levocetirizin (Xusal^®) sind Antihistaminika und teure Isomere von Razematen, deren Patentschutz ausgelaufen ist. Telithromycin (Ketek^®) ist ein Makrolid mit etwas längerer Halbwertszeit. Dafür aber sind die Tageskosten der Therapie vervierfacht (Telithromycin etwa 8 EUR, Erythromycin 2 EUR). Einen ähnlichen Kostenzuwachs bedeutet der Übergang von Ofloxacin auf Gatifloxacin (Bonoq^®). Dabei ist nie nachgewiesen worden, daß durch die neuen Antibiotika mehr Patienten gesund werden als durch die älteren. Der ”Fortschritt” macht sich an Pharmakokinetik und Pharmakodynamik fest, nicht an den Heilungsraten. Bei allen Chinolonen und Makroliden muß darüber hinaus das unübersichtliche Nebenwirkungsprofil berücksichtigt werden. Beide Substanzgruppen verlängern z.B. die QT-Zeit und können daher Anlaß zu Kammertachykardien sein. Ein Chinolon (Moxifloxazin = Avalox^®) wird neuerdings als Vergleichssubstanz verwendet, wenn es darum geht, QT-Verlängerungen von neuen Medikamenten quantitativ einzuordnen.

Nateglinid (Starlix^®) wird vor allem mit der Aussage beworben, daß es bei geeigneter Dosierung und Einnahmefrequenz in der Lage sei, speziell postprandiale Blutzuckererhöhungen zu vermeiden. Die Behandlungsleitlinie des Diabetes Typ 2 der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft stellt aber fest, daß die postprandiale Blutzuckererhöhung kein abgrenzbarer Risikofaktor sei (10). Angesichts dessen ist das Preis-Leistungs-Verhältnis extrem ungünstig. Dasselbe gilt für Acarbose (Glucobay^®) und die Glitazone (Tab. 2; vgl. auch 2-4).

Galantamin (Reminyl^®) ist das einzige A-Präparat (s. Tab. 1), das auf Anhieb sehr häufig verordnet worden ist. Es ist der vierte Cholinesterase-Hemmer zur Behandlung der Alzheimer-Demenz, der nach einem Cochrane-Review aber nicht wirksamer ist als die anderen. Die Tagestherapiekosten sind 7,10 EUR.

Den höchsten Initialumsatz erzielte Glatirameracetat (Copaxone^®) zur Behandlung der schubförmig verlaufenden Multiplen Sklerose. Die Wirksamkeit ist nach dem bisherigen Kenntnisstand ähnlich wie die von Interferon beta 1a und beta 1b, der Preis auch. Wir werden demnächst auf den Stellenwert dieser Substanz näher eingehen.

Imatinib (Glivec^®) ist ein gezielt entwickelter Tyrosinkinase-Inhibitor, der u.a. die Aktivität von BCR-ABL bei chronischer myeloischer Leukämie hemmt. Wir sind auf das vielversprechende Therapieprinzip ausführlich eingegangen (2, 5-7). Trotzdem erstaunt die Häufigkeit, mit der es verordnet worden ist. Leider kann die Datei des Arzneiverordnungs-Reports an keiner Stelle Auskunft über die Diagnosen geben, deretwegen die Medikamente gegeben worden sind. Das ist nach unserer Meinung ein Manko, das unbedingt abgebaut werden muß. Die Krankenkassen müßten die Diagnosen der Patienten mit den entsprechenden Verordnungen abgleichen können.

Auch Darbepoetin alfa (Aranesp^®) gehört zu den umsatzstarken Neupräparaten. Wir haben häufig auf die völlig unberechtigten Indikationsausweitungen der Behandlung mit Erythropoietin hingewiesen (8-9) und daher den Eindruck, daß der übliche Trittbretteffekt (ein Begriff aus dem Polizeibericht) auch diesem Analogpräparat zum Erfolg verholfen hat.

Literatur

Schwabe, U., und D. Paffrath: Arzneiverordnungs-Report 2003. Springer, Berlin, Heidelberg, New York.
AMB 2003, 37, 1.
AMB 2003, 37, 81.
AMB 2002, 36, 17.
AMB 2001, 35, 47b.
AMB 2003, 37, 28.
AMB 2003, 37, 78.
AMB 2002, 36, 25.
AMB 2003, 37, 29.
AVP Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. 1. Aufl. 2002.

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Behandlung des idiopathischen hypereosinophilen Syndroms mit Imatinib

Dennis Hoppe — Wed, 01 Oct 2003 10:03:00 +0000

Wir haben wiederholt auf die sehr erfolgreiche Behandlung mit Imatinib (Glivec) bei chronischer myeloischer Leukämie (CML) hingewiesen (1, 2). Inzwischen liegen interessante Berichte auch zur Behandlung des idiopathischen hypereosinophilen Syndroms (IHS) mit diesem spezifischen Inhibitor verschiedener Tyrosinkinasen vor. Das IHS wird den myeloproliferativen Erkrankungen zugeordnet und ist durch eine verstärkte Produktion eosinophiler Granulozyten im Knochenmark mit Infiltration verschiedener Organe gekennzeichnet. Seine Diagnose basiert auf folgenden Kriterien: 1. Eosinophilenzahl im peripheren Blut ≥ 1500/µl länger als 6 Monate, 2. Ausschluß parasitärer, allergischer oder anderer Erkrankungen mit Eosinophilie, 3. Zeichen der Organbeteiligung oder Organdysfunktion (insbesondere Herz, zentrales Nervensystem, Lunge, Haut) in Zusammenhang mit der Eosinophilie. Das Syndrom betrifft vorwiegend Männer im Alter zwischen 20 und 50 Jahren. Pathophysiologisch finden sich häufig Hinweise auf ein myeloproliferatives Syndrom, wobei zytogenetische Veränderungen nur selten nachweisbar sind (3). Ein anderer Subtyp des IHS ist vermutlich auf eine monoklonale Population von T-Lymphozyten zurückzuführen (3), die verstärkt einen spezifischen Differenzierungsfaktor für Eosinophile produzieren (Interleukin-5 = IL-5). Eine Standardtherapie des IHS existiert nicht. Als Therapieoptionen kommen neben Zytostatika (insbesondere Hydroxycarbamid), Glukokortikosteroide, Interferon alfa und Ciclosporin A in Betracht.

In den letzten 14 Monaten sind insgesamt drei Publikationen erschienen, in denen über Behandlungsergebnisse von Patienten mit IHS mit Imatinib berichtet wurde (4-6). Insgesamt erhielten 25 Patienten (19 Männer, 6 Frauen) im Alter von 25 bis 73 Jahren Imatinib (initial 100 mg/d, bei unzureichendem Ansprechen evtl. Dosissteigerung auf 400 mg/d). 19 der 25 Patienten sprachen innerhalb von 1 bis 4 Wochen nach Beginn der Gabe von Imatinib sehr gut an, und bei 14 Patienten konnte sogar eine komplette hämatologische Remission erreicht werden. Auffällig war, daß von den 6 mit Imatinib behandelten Frauen nur 2 ansprachen und eine partielle Remission erreichten. Die IL-5-Konzentrationen im Serum wurden nur in einer Studie analysiert. Dabei fand sich eine Korrelation zwischen Ansprechen auf Imatinib und normaler IL-5-Konzentration im Serum. Die Beobachtungszeiten sind in allen drei Studien kurz, so daß eine Aussage zur Dauer der Wirksamkeit von Imatinib nicht gemacht werden kann. Bemerkenswert ist allerdings, daß zum Teil unter sehr niedriger Imatinib-Dosis (200-350 mg/Woche) anhaltende komplette hämatologische Remissionen von > 3 Monaten in allen Studien beobachtet wurden. Die Verträglichkeit von Imatinib war insgesamt gut. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen betrafen, wie bereits in den Studien bei CML, u. a. Flüssigkeitsretention, Diarrhö, Muskelkrämpfe und Übelkeit. Aufgrund dieser guten Therapieergebnisse beim IHS wurde vermutet, daß Imatinib bei dieser Erkrankung eine bisher nicht bekannte Tyrosinkinase inhibiert und dadurch den Verlauf der Erkrankung günstig beeinflußt (4, 5). Sehr interessante molekularbiologische Untersuchungen in einer der drei Studien haben diese Vermutung bestätigt und ein Fusionsprotein identifiziert, das als Folge einer interstitiellen chromosomalen Deletion auf dem langen Arm (q12) des Chromosoms 4 auftritt, und Eigenschaften einer aktivierten Tyrosinkinase (FIP1L1-PDGFRα; PDGFR = Platelet-derived growth factor receptor) besitzt (3, 6). Für die pathogenetische Bedeutung dieses Fusionsproteins beim IHS spricht, daß die meisten Patienten mit dieser molekularen Veränderung auf eine Behandlung mit Imatinib ansprachen und bei einem Patienten im Rezidiv eine Mutation im PDGFRα-Gen nachgewiesen werden konnte, die für die Resistenz gegenüber Imatinib verantwortlich ist (6). Weitere kontrollierte Studien sind erforderlich, um diese Ergebnisse zu bestätigen und Patienten mit gutem Ansprechen auf Imatinib zu charakterisieren.

Fazit: Imatinib ist bei einem Teil der Patienten mit idiopathischem hypereosinophilem Syndrom gut wirksam und somit eine interessante, allerdings teure Behandlungsalternative für Patienten, die auf die bisher verfügbaren Therapieoptionen nicht ansprechen. Neue molekularbiologische Befunde sprechen dafür, daß insbesondere Patienten mit Nachweis eines spezifischen Fusionsproteins mit Tyrosinkinase-Aktivität von einer Behandlung mit Imatinib profitieren. Imatinib ist für diese Indikation derzeit nicht zugelassen („Off-Label-Use“).

Literatur

AMB 2001, 35, 47b.
AMB 2003, 37, 28.
Schwartz, R.S.: N. Engl. J. Med. 2003, 348, 1199.
Gleich, G.J., et al.: Lancet 2002, 359, 1577.
Cortes, J., et al.: Blood 2003, 101, 4714.
Cools, J., et al.: N. Engl. J. Med. 2003, 348, 1201.

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Leserbrief: Pulmonale unerwünschte Arzneimittelwirkungen nach Gefitinib. Erratum und Richtigstellung

Dennis Hoppe — Thu, 01 May 2003 10:03:00 +0000

Richtigstellung von Dr. U.G. aus Großhansdorf: >> Im ARZNEIMITTELBRIEF vom März 2003 (AMB 2003, 37, 23) sind in dem Bericht über lebensbedrohliche Arzneimittelwirkungen nach Gabe von Gefitinib bei Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom einige Fehler aufgetreten. Iressa ist bisher in den USA nicht zugelassen, und es wurde in Japan nicht im September 2002, sondern im Juli 2002 zugelassen und damit erhältlich. Im September 2002 erfolgte die Preisfestlegung. Es sind nicht weltweit ”etwa 19000” sondern 55000 Patienten behandelt worden. Die Häufigkeit der ILD (interstitiellen Lungenerkrankung, Anm. d. Red.) betrug 511 Fälle (8. Januar 2003). Die Inzidenz liegt damit unterhalb von 1%. <<

Antwort: >> Es ist richtig, daß Gefitinib (Iressa, ZD1839) durch das zuständige japanische Ministerium (Ministry of Health, Labor and Welfare; MHLW) im Juli 2002 für die Behandlung von Patienten mit inoperablem oder rezidiviertem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom zugelassen wurde. Nach einer Mitteilung von AstraZeneca auf ihrer Website (www.astrazeneca-us.com/news) wurde Gefitinib (Iressa) Anfang Mai 2003 von der Food and Drug Administration (FDA) auch in den USA zugelassen.

Die Zahl ”etwa 19000” bezog sich nicht auf die weltweit, sondern in Japan bis Dezember 2002 mit Gefitinib behandelten Patienten. In Japan sind nach aktuellen Angaben des MHLW bis Ende Januar 2003 ungefähr 23500 Patienten mit Gefitinib behandelt und 644 UAW, darunter 473 pulmonale UAW, berichtet worden. Insgesamt sind 183 Todesfälle in Zusammenhang mit der Einnahme von Gefitinib aufgetreten. Akute Lungenerkrankungen und/oder interstitielle Pneumonitis waren für 173 dieser Todesfälle verantwortlich.

Bereits kurz nach der Zulassung von Gefitinib in Japan hat das zuständige Ministerium im Oktober 2002 einen ”Yellow letter” verschickt, um verordnende Ärzte darüber zu informieren, daß die Gabe von Gefitinib bei Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom zu 13 Todesfällen geführt hatte. Am 13. Dezember 2002 waren bereits 124 Todesfälle aufgrund schwerwiegender, unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) nach Gefitinib registriert worden. Das Ministerium hielt deshalb noch im Dezember 2002 weitere Sicherheitsmaßnahmen für notwendig (u.a. eine Verabreichung von Gefitinib nur durch in der Behandlung von Bronchialkarzinomen erfahrene Ärzte, einen Krankenhausaufenthalt von 4 Wochen nach Beginn der Therapie und einen sehr vorsichtigen Einsatz von Gefitinib bei Patienten mit bekannter interstitieller Pneumonitis oder anderen Lungenerkrankungen).

Eine ausführliche Darstellung zu Gefitinib (u.a. Wirkungsmechanismus, klinische Studien, japanische Erfahrungen) findet sich im ISDB Newsletter (Hama, R., und Sakaguchi, K.: 2003, 17, 6). Die von den Autoren dieses Artikels geforderte gründliche Überprüfung aller vorliegenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Gefitinib und des Zulassungsverfahrens dieser Substanz in Japan halten wir für gerechtfertigt.

Wir haben wiederholt auf die unzureichende Transparenz hinsichtlich UAW, die im Rahmen klinischer Studien bzw. ”Expanded Access Programmen” und ”Named Patient Use” auftreten, hingewiesen. Auch im Fall von Gefitinib wurde die Auslösung interstitieller Lungenerkrankungen durch diese Substanz von Astra Zeneca zunächst in Frage gestellt, und die anläßlich internationaler Krebskongresse im vergangenen Jahr publizierten Abstracts (s. AMB 2003, 37, 23) haben leider nicht ausdrücklich auf die auch in diesen Studien beobachteten schweren pulmonalen UAW hingewiesen. Die von Ihnen vorgenommene Berechnung der Inzidenz an interstitiellen Lungenerkrankungen, basierend auf den im Rahmen von klinischen Studien bzw. ”Expanded Access Programmen” behandelten Patientenzahlen, erscheint uns deshalb wenig valide. <<

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Imatinib – der neue Goldstandard für die Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie?

Dennis Hoppe — Tue, 01 Apr 2003 10:01:00 +0000

Unter dieser Überschrift (ohne Fragezeichen) ist kürzlich ein Editorial von K. Peggs und S. MacKinnon erschienen (1), das sich mit den Ergebnissen der viel beachteten IRIS-Studie beschäftigt (2). In dieser Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter chronischer myeloischer Leukämie (CML) wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Imatinib (Glivec) mit einer Kombination von Interferon alfa (IFN-α) plus niedrig-dosiertem Cytarabin verglichen. Imatinib ist ein Inhibitor verschiedener Tyrosinkinasen (z.B. BCR-ABL bei CML), der u.a. selektiv die Proliferation von Zellen hemmt und Apoptose induziert (vgl. AMB 2001, 35, 47b). Insgesamt wurden 1106 Patienten in diese prospektive, multizentrische, offene Phase-III-Studie eingeschlossen und nach Randomisierung entweder mit Imatinib (400 mg/d) oder IFN-α (Zieldosis: 5 Mio. U/m² Körperoberfläche/d s.c.) plus niedrig dosiertem Cytarabin (20 mg/m²/d s.c.) 10 Tage lang während jeden Monats behandelt. Dosismodifikationen von Imatinib, IFN-α und Cytarabin waren bei Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) bzw. unzureichendem hämatologischen oder zytogenetischen Ansprechen erlaubt. Die Entscheidung, IFN-α plus Cytarabin als derzeitigen Therapiestandard und Vergleichsarm zu wählen, beruht auf den Ergebnissen einer einzigen randomisierten Studie (3; vgl. AMB 1997, 31, 69) und erwies sich im weiteren Verlauf der Studie aufgrund der schlechten Verträglichkeit dieser Kombination als falsch. Die gleichzeitige Gabe von Hydroxycarbamid war in beiden Therapiegruppen während der ersten 6 Monate der Studie gestattet, um eine Leukozytenzahl < 20000/µl zu erreichen. Ein Wechseln in die jeweils andere Therapiegruppe (”Crossover”) war bei Vorliegen zuvor definierter Kriterien (u.a. kein Ansprechen, Anstieg der Leukozyten, Unverträglichkeit der Medikamente) möglich. Das Design der Studie wurde durch die beteiligten Hämatologen und Vertreter von Novartis, dem Sponsor der Studie, entwickelt. Primärer Endpunkt der Studie war Progreß der Erkrankung, als der jedes der folgenden Ereignisse gewertet wurde: Tod während der Behandlung, Auftreten einer akzelerierten Phase der CML oder Blastenkrise der CML, Verlust des kompletten hämatologischen oder sehr guten (”major”) zytogenetischen Ansprechens oder Anstieg der Leukozyten. Die Analyse des primären Endpunkts erfolgte entsprechend ”Intention-to-treat”. Sekundäre Endpunkte waren Rate der kompletten hämatologischen und sehr guten zytogenetischen Remissionen, Sicherheit der Behandlung und Verträglichkeit. Die Rekrutierung der Patienten für diese Studie erfolgte von Juni 2000 bis Januar 2001, und die vorliegende Analyse basiert auf Daten, die bis Juli 2002 gesammelt wurden (mediane Beobachtungsdauer: 19 Monate). 79 Patienten in der Imatinib- und 493 Patienten in der IFN-α-plus-Cytarabin-Gruppe brachen die Behandlung vorzeitig ab oder wechselten in die andere Therapiegruppe. Häufigster Grund für Crossover während der kombinierten Behandlung war Unverträglichkeit und für Therapieabbruch Rücknahme des Patienteneinverständnisses, nachdem die FDA im Mai 2001 Imatinib für die Behandlung der CML zugelassen hatte. Die wichtigsten Ergebnisse hinsichtlich hämatologischem und zytogenetischem Ansprechen sind in Tab. 1 zusammengefaßt. Das mediane Intervall bis zum Erreichen eines kompletten hämatologischen Ansprechens lag in der Imatinib-Gruppe bei einem Monat und für die kombinierte Therapie bei 2,5 Monaten. Die Rate kompletter hämatologischer Remissionen betrug nach 18 Monaten für Imatinib 97% und für IFN-α plus Cyatarabin 69%. Noch deutlicher unterschieden sich die Ergebnisse hinsichtlich des sehr guten zytogenetischen Ansprechens (87% vs. 35%) zugunsten von Imatinib. Vorläufige Daten bezüglich des molekularen Ansprechens, die in der Publikation nicht mitgeteilt wurden, sprechen dafür, daß Imatinib ebenso wie auch IFN-α nur selten zu einer kompletten molekularen Remission führt (1, 4). Krankheitsprogreß war unter Imatinib nach 12 bzw. 18 Monaten signifikant seltener. Die Überlebensraten nach 18 Monaten unterschieden sich jedoch für beide Gruppen nicht signifikant (97% vs. 95%). Aufgrund der hohen Rate an ”Crossover” in die Imatinib-Gruppe wird vermutlich auch bei längerer Beobachtung kein signifikanter Unterschied im Überleben erkennbar sein und eine Verlängerung des Überlebens durch Imatinib nur anhand des Vergleichs mit historischen Kontrollen, die mit IFN-α behandelt wurden, gezeigt werden können. Imatinib wurde insgesamt besser als die kombinierte Behandlung vertragen. Schwere UAW (Grad 3 oder 4) unter IFN-α plus Cytarabin, die häufig zum Wechsel in die Imatinib-Gruppe geführt hatten, betrafen insbesondere Fatigue, Depressionen, Myalgien/Arthralgien sowie Neutro- und Thrombopenie. Weitere wichtige Fragen wie z.B. Auftreten von Resistenzen gegenüber Imatinib bei längerer Behandlungsdauer und mittel- bzw. langfristige Verträglichkeit von Imatinib werden durch diese Studie nicht beantwortet.

Fazit: Imatinib führt bei Patienten mit neu diagnostizierter CML zu einem signifikant besseren hämatologischen sowie zytogenetischen Ansprechen, verlängert das progreßfreie Überleben und ist insgesamt besser verträglich als eine Kombinationstherapie mit IFN-α plus Cytarabin. Eine Überlegenheit von Imatinib im Gesamtüberleben konnte nicht gezeigt werden und wird aufgrund des Designs dieser Studie auch bei längerer Beobachtungsdauer vermutlich nicht erkennbar sein. Ob Imatinib zu Recht als neuer Goldstandard in der Behandlung der CML zu bezeichnen ist, kann deshalb erst nach längerer Beobachtung beurteilt werden.

Literatur

Peggs, K., und Mackinnon, S.: N. Engl. J. Med. 2003, 348, 1048.
O’Brien, S.G., et al. (IRIS = International Randomized study of Interferon and STI571): N. Engl. J. Med. 2003, 348, 994.
Guilhot, F., et al.: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 223.
Branford, S., et al.: Blood 2002, 100, 96a (Abstract).

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Lebensbedrohliche Arzneimittelwirkungen nach Gabe von Gefitinib bei Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom

Dennis Hoppe — Sat, 01 Mar 2003 11:05:00 +0000

Das Wachstum solider Tumore wird u.a. von Mitgliedern der Epidermal-Growth-Factor-Rezeptor-Familie (EGFR) beeinflußt, zu der neben EGFR auch HER2, HER3 und HER4 gehören. Nach Aktivierung dieser in Tumorzellen häufig überexprimierten Rezeptoren, z.B. durch Bindung des Liganden, erfolgt eine durch Tyrosinkinasen induzierte Phosphorylierung intrazellulärer Signaltransduktions-Moleküle, die wiederum Proliferation, Zelltod und Angiogenese regulieren. Die Entwicklung innovativer Substanzen, die spezifisch EGFR-Tyrosinkinasen hemmen, wurde deshalb mit Spannung erwartet. Gefitinib (Iressa), ein Quinazolin-Derivat mit guter Wirksamkeit in experimentellen Tumormodellen und oraler Verfügbarkeit (”kleines Molekül”), ist eine derartige Substanz. Als Monotherapie konnten in Phase-II-Studien (z.B. IDEAL 1; 1) bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) Ansprechraten zwischen 12 und 18% sowie eine Verbesserung der Symptome und der Lebensqualität erreicht werden. Demgegenüber ergaben Phase-III-Studien, die bisher nur als Abstracts vorliegen und in denen insgesamt etwa 2000 unbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit Cisplatin plus Gemcitabin bzw. Carboplatin plus Paclitaxel ± Gefitinib behandelt wurden, keine Hinweise für ein besseres Therapieansprechen durch Gefitinib (INTACT 1 und 2; 2, 3). Über schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) von Gefitinib wurde weder in den Phase-II- noch in den Phase-III-Studien berichtet. Gefitinib wurde in Japan und den USA im September 2002 nach sehr kurzer Begutachtung durch die entsprechenden Behörden zur Behandlung von Patienten mit NSCLC zugelassen. Im Widerspruch zur Darstellung der Toxizität von Gefitinib in den Abstracts der genannten Studien stehen kürzliche Mitteilungen über schwere pulmonale UAW (z.T. mit tödlichem Ausgang) nach Gabe von Gefitinib. Japanische Autoren berichteten im Lancet über vier Patienten, die unter der Therapie eine schwere interstitielle Pneumonitis entwickelten. Zwei starben (4). Der Herausgeber einer unabhängigen japanischen Arzneimittel-Zeitung (5) hat aber noch bedrohlichere Zahlen: Etwa 19000 Patienten sind bisher weltweit mit Gefitinib behandelt worden; von diesen erlitten 494 schwere UAW (Pneumonie/Pneumonitis, ”acute respiratory distress syndrome”), und 114 starben an den Folgen der UAW. Als verantwortliche Faktoren für diese UAW wird ein Einfluß von Gefitinib auf das Wachstum auch normaler Zellen und die interindividuell deutlich unterschiedliche Metabolisierung von Gefitinib über Enzyme des Zytochrom-P-450-Systems (CYP3A4) diskutiert.

Fazit: Die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit Gefitinib, einem neuen Tyrosinkinase-Hemmer, war nach Mitteilungen japanischer Autoren häufig mit schweren, auch tödlich verlaufenden pulmonalen UAW assoziiert. Gleichzeitig haben Phase-III-Studien bisher keinen therapeutischen Vorteil für Gefitinib in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie bei unbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC ergeben. Diese klinischen Erfahrungen verdeutlichen erneut, daß neue Substanzen, die aufgrund ihres molekularen Angriffspunkts und experimenteller Daten als vielversprechend für die Therapie von Tumorerkrankungen gelten, vor ihrer Zulassung sehr gründlich und ohne Zeitdruck in klinischen Phase-II/III-Studien hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit untersucht werden müssen.

Literatur

Douillard, J.-Y., et al. (IDEAL): Proc. ASCO 2002, 21, 298a.
Giaccone, G., et al. (INTACT 1): Ann. Oncol. 2002, 13 Suppl. 5, 2.
Johnson, D.H., et al. (INTACT 2): Ann. Oncol. 2002, 13 Suppl. 5, 127.
Inoue, A., et al.: Lancet 2003, 361, 137.
Rokuro Hama, ISDB, Japan. Persönliche Mitteilung.

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