PRECISION-Studie – kein Freispruch für Celecoxib

Fazit: In der PRECISION-Studie wurden insgesamt > 24.000 Patienten mit arthritischen Beschwerden und erhöhten kardiovaskulären Risiken dauerhaft – durchschnittlich 20 Monate (!) – in drei Studienarmen mit dem COX-2-Hemmer Celecoxib oder Naproxen oder Ibuprofen behandelt. Die Häufigkeit kardiovaskulärer Komplikationen war etwa gleich und betrug ca. 1-2%/Jahr. Celecoxib war also Naproxen und Ibuprofen nicht unterlegen. Da jedoch Celecoxib vergleichsweise niedriger dosiert war als Naproxen und Ibuprofen, ist der Wert dieser Studie für die klinische Praxis gering. Der vielleicht wichtigste klinische Befund der Studie: Eine bessere gastrointestinale Verträglichkeit des COX-2-Hemmers gegenüber den beiden klassischen NSAID war trotz seiner vergleichsweise niedrigeren Dosierung und konsequenter Vorbeugung mit Esomeprazol nicht festzustellen. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Celecoxib, Naproxen, Ibuprofen, PRECISION-Studie, Coxibe, COX-2-Hemmer, NSAID, Nichtsteroidale Antiphlogistika,

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Nichtsteroidale Antiphlogistika und Herzinsuffizienz 2016, 50, 83

Wirksamkeit nicht-steroidaler Antiphlogistika bei Arthroseschmerzen im Knie- oder Hüftgelenk – eine Netzwerk-Metaanalyse 2016, 50, 29b

Medikamentöse Behandlung bei aktivierter Gonarthrose: Ergebnisse einer aktuellen Metaanalyse 2015, 49, 19

Nichtsteroidale Antiphlogistika: kardiovaskuläre Risiken beachten! 2013, 47, 46a

Kardiovaskuläre Risiken von NSAID, einschließlich Coxiben: Eine Netzwerk-Metaanalyse 2011, 45, 21

Medikamente für seltene Krankheiten (Orphan drugs) 2008, 42, 73

COX-2-Hemmer hinsichtlich Magengeschwüren/-blutungen nicht sicherer als unselektive nichtsteroidale Antiphlogistika 2006, 40, 15

Kardiovaskuläre Komplikationen bei der Therapie mit Coxiben: Schwachpunkte im System zur Überwachung der Arzneimittelsicherheit 2005, 39, 38b

Coxibe: Europäisches Bewertungsverfahren abgeschlossen mit Anordnung aktualisierter Informationen zu gastrointestinalen, kardiovaskulären und dermalen Nebenwirkungen 2004, 38, 74

Neues zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) durch COX-2-Hemmer 2004, 38, 62b

Analgetika und Antiphlogistika in der Schwangerschaft 2004, 38, 25

Neue Arzneimittel 2003, 37, 01

Blutdruckanstieg durch Zyklooxygenase-2-Inhibitoren 2001, 35, 38a

Zyklooxygenase-2-selektive Inhibitoren in der Therapie der Arthrose und der Rheumatoiden Arthritis 2000, 34, 73

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Medikamentöse Behandlung bei aktivierter Gonarthrose: Ergebnisse einer aktuellen Metaanalyse

Fazit: Die Ergebnisse dieser aktuellen Metaanalyse zur medikamentösen Behandlung bei aktivierter Gonarthrose sorgen für mehr Ratlosigkeit als Klarheit. Demnach sind NSAID hinsichtlich Schmerzlinderung und Wiederherstellung der Gelenkfunktion nur gering wirksam. Paracetamol und Celecoxib schneiden dabei am schlechtesten ab. Nebenwirkungen nach längerer Anwendung von NSAID – vor allem bei älteren Patienten mit Polypharmazie infolge von Begleiterkrankungen –mahnen zum kurzfristigen und eventuell intermittierenden Einsatz… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Gonarthrose, Gonarthritis, Plazebo, Celecoxib, Naproxen, Ibuprofen, Diclofenac, Hyaluronsäure, Kortikosteroide, Kniegelenkarthrose, Schmerzen, Nichtsteroidale Antiphlogistika, NSAID, Zyklooxygenase-2-Hemmer, COX-2-Hemmer, Coxibe,

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Medikamentöse Behandlung bei aktivierter Gonarthrose: Ergebnisse einer aktuellen Metaanalyse 2015, 49, 19

Bei Gonarthrose mit Meniskusläsion ist eine arthroskopische Operation als primäre Behandlung meistens nicht erste Wahl 2013, 47, 35

Effektivität nichsteroidaler Antiphlogistika bei arthrotischem Knieschmerz enttäuschend 2005, 39, 23a

Wirksamkeitsstudie über Glucosamin-Sulfat bei Gonarthrose 2001, 35, 23

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*Gonarthrose, Wirksamkeit verschiedener medikamentöser Behandlungen *Gonarthritis, aktivierte Gonarthrose, Wirksamkeit verschiedener medikamentöser Behandlungen *Plazebo, Wirksamkeit bei schmerzhafter aktivierter Gonarthrose *Celecoxib, Wirksamkeit bei schmerzhafter aktivierter Gonarthrose *Naproxen, Wirksamkeit bei schmerzhafter aktivierter Gonarthrose *Ibuprofen, Wirksamkeit bei schmerzhafter aktivierter Gonarthrose *Diclofenac, Wirksamkeit bei schmerzhafter aktivierter Gonarthrose *Hyaluronsäure, Wirksamkeit bei schmerzhafter aktivierter Gonarthrose *Kortikosteroide, Wirksamkeit bei schmerzhafter aktivierter Gonarthrose *Kniegelenkarthrose, aktivierte, Wirksamkeit verschiedener medikamentöser Behandlungen *Schmerzen, Wirksamkeit verschiedener medikamentöser Behandlungen bei aktivierter Gonarthrose *Nichtsteroidale Antiphlogistika, Wirksamkeit verschiedener medikamentöser Behandlungen bei aktivierter Gonarthrose *NSAID, Wirksamkeit verschiedener medikamentöser Behandlungen bei aktivierter Gonarthrose *Zyklooxygenase-2-Hemmer, Wirksamkeit verschiedener medikamentöser Behandlungen bei aktivierter Gonarthrose *COX-2-Hemmer, Wirksamkeit verschiedener medikamentöser Behandlungen bei aktivierter Gonarthrose *Coxibe, Wirksamkeit verschiedener medikamentöser Behandlungen bei aktivierter Gonarthrose

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Kardiovaskuläre Risiken von NSAID, einschließlich Coxiben: Eine Netzwerk-Metaanalyse

Wir haben wiederholt über Risiken bei Einnahme von Coxiben und konventionellen NSAID berichtet (1-5). Den meisten unserer Leser wird noch die Marktrücknahme von Rofecoxib im Jahr 2004 wegen vermehrter Herzinfarkte im Vergleich mit Plazebo in Erinnerung sein. 2007 ist auch Lumiracoxib bald nach seiner Zulassung wegen erhöhter Lebertoxizität vom Markt genommen worden (4). Es hätte gar nicht zugelassen werden dürfen.

Im BMJ veröffentlichten jetzt S. Trelle et al. aus Bern (5) eine umfangreiche Vergleichsstudie zu kardiovaskulären Risiken, die mit längerfristiger Einnahme von Coxiben und konventionellen NSAID assoziiert sind. Sie nennen ihre methodisch komplizierte Studie eine Netzwerk-Metaanalyse. Insgesamt wurden nach Sichtung aller publizierten, zum Teil auch von Hersteller-Firmen angeforderter unveröffentlichter Studien, 31 ausgewertet, die mindestens 100 Patienten-Benutzer-Jahre und ein definiertes Minimum kardiovaskulärer Ereignisse aufweisen mussten. Insgesamt wurden 116.429 Patienten mit 115.000 Patientenjahren analysiert, d.h. die durchschnittliche Studiendauer betrug knapp ein Jahr.

Bei sieben Substanzen reichte die Datenlage aus: Celecoxib, Diclofenac, Etoricoxib, Ibuprofen, Lumiracoxib, Naproxen und Rofecoxib. Nur für vier dieser Substanzen lagen Vergleichsstudien mit Plazebo mit ausreichender statistischer „Power” vor (Celecoxib, Lumiracoxib, Naproxen und Rofecoxib). Die anderen Substanzen waren aber alle mit einer oder mehreren der zuletzt genannten Arzneimittel verglichen worden, so dass aus diesem raffinierten Netzwerk mit einer gewissen Vorsicht plausible Rückschlüsse auf ein „Abschneiden” im Vergleich mit Plazebo gezogen werden können. Obwohl gastrointestinale UAW ein wichtiges Thema bei Anwendung dieser Substanzklassen sind, beschränkte sich die Netzwerk-Metaanalyse auf den Vergleich der Risiken für die kardiovaskulären Ereignisse: Myokardinfarkt, Schlaganfall, Tod durch kardiovaskuläre (KV) Ursache, Tod jeder Ursache und „Zusammengefasste Ereignisrate”, letztere nach der APTC-Methodik (8).

Insgesamt war die Anwendung von Naproxen mit der geringsten KV-Ereignisrate assoziiert. (s. Tab. 1). Das nicht mehr auf dem Mark befindliche Rofecoxib war mit einem signifikant erhöhten Risiko für Herzinfarkt, Tod jeder Ursache und zusammengefasster Ereignisse assoziiert. Lumiracoxib war signifikant mit vermehrt Schlaganfällen und zusammengefassten Ereignisraten und nicht signifikant, aber hoch suspekt, mit vermehrten Schlaganfällen, Tod jeder und Tod durch KV-Ursache assoziiert. Diese Substanzen brauchen uns prospektiv keine Sorgen mehr zu machen. Sie sind nicht mehr auf dem Markt.

Das sehr viel verordnete konventionelle NSAID Diclofenac war jedoch auch mit einem signifikant erhöhten Schlaganfall-Risiko assoziiert, ebenso mit einem signifikant erhöhtem Risiko für KV-Tod und Tod jeder Ursache. Ibuprofen kommt etwas besser weg, obwohl es ebenfalls mit signifikant vermehrt Schlaganfällen und einer signifikant erhöhten Inzidenz zusammengefasster Ereignisse nicht gut abschneidet. Das immer noch viel beworbene Celecoxib verfehlt bei KV- Tod und Tod jeder Ursache und zusammengefasster Ereignisrate knapp das Signifikanzniveau. Etoricoxib ist mit einer signifikant erhöhten KV-Letalität und mit nicht-signifikant erhöhten Risiken für Schlaganfall und für Tod jeder Ursache assoziiert.

Die Ergebnisse sind Studie für Studie gut dokumentiert. Die Autoren deklarieren, keine Honorare von Herstellern bekommen zu haben. Sie beklagen, von der Firma Merck (USA) keine unveröffentlichten Sicherheits-Daten zu Rofecoxib und dem noch auf dem Markt befindlichen Etoricoxib erhalten zu haben. Die Arbeit  wurde von der Schweizer National Science Foundation finanziert.

Obwohl diese Netzwerk-Analyse ohne das Vorliegen direkter Vergleiche aller Substanzen mit Plazebo gewisse Schwächen hat, die die Autoren selbst erwähnen, betrachten wir sie als ein wichtiges Warnsignal gegen die unkritische oder zu großzügige Verordnung von Coxiben, aber auch von Diclofenac und Ibuprofen, bei älteren Menschen mit erkennbarem kardiovaskulären Risiko.

Ältere Menschen mit Arthrosen und anderen schmerzhaften Skelett- und Muskelbeschwerden, die mit diesen Arzneimitteln behandelt werden, haben oft auch ein erhöhtes KV-Risiko, so dass die Dauertherapie generell problematisch ist. Im Zweifelsfall sollte immer zunächst eine Physiotherapie versucht werden. Die Dosierung der besprochenen Substanzen muss individualisiert werden. In Studien sind Coxibe mehrfach mit viel zu hohen Dosen Diclofenac (150 mg/d) verglichen worden (6; vgl. 3), was möglicherweise zum schlechten Abschneiden dieses stark wirksamen NSAID beigetragen hat.

Die Arbeit von Trelle et al. (5) wird im gleichen Heft des BMJ von W.A. Ray aus Nashville, USA kommentiert (7). Als Alternativen zu NSAID und Coxiben erwähnt er Paracetamol und bei ausgewählten Patienten niedrig dosiert Opiate. Ersteres ist aber bei Arthrosen wenig wirksam und letztere sind mit anderen Problemen behaftet. Die sehr unterschiedlichen Preise der Substanzgruppen sind bei diesen differenzialtherapeutischen Überlegungen nicht in Erwägung gezogen worden.

Fazit: Nicht nur die vom Markt genommenen Coxibe Rofecoxib und Lumiracoxib sind mit einem erhöhten kardiovaskulären (Lumiracoxib auch mit einem hepatotoxischen) Risiko assoziiert. Auch die konventionellen NSAID Diclofenac und Ibuprofen teilen dieses Risiko. Naproxen scheint das geringste kardiovaskuläre Risiko zu haben. Generell sollten Coxibe und NSAID nur bei richtiger Indikation, in individueller Dosierung und, wenn möglich, nur bei Bedarf eingenommen werden.

Literatur

1. AMB 2005, 39,38b.
2. AMB 2006, 40,15.
3. AMB 2007, 41,06.
4. AMB 2007, 41,95a.
5. Trelle, S.,et al.: BMJ 2011, 342, c7086.
6. Cannon,C.P., et al. (MEDAL = Multinational Etoricoxib and DiclofenacArthritis Long-term programme): Lancet 2006, 368, 1771.
7. Ray, W.A.:BMJ 2011, 342, c6618.
8. AntiplateletTrialists’ Collaboration: BMJ 1994, 308, 81.

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Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Apoplektischer Insult, Celecoxib, COX-2-Hemmer, Coxibe, Diclofenac, Etoricoxib, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Ibuprofen, Koronare Herzkrankheit, Lumiracoxib, MEDAL-Programm, Myokardinfarkt, Naproxen, Nichtsteroidale Antiphlogistika, NSAID, Rofecoxib, Schlaganfall, Zyklooxygenase-2-Hemmer,

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Nichtsteroidale Antiphlogistika: kardiovaskuläre Risiken beachten!

Fazit: Die Daten mehren sich, dass das oft verordnete nichtsteroidale Antiphlogistikum Diclofenac das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse in ähnlichem Ausmaß erhöht wie das 2004 aus diesem Grund vom Markt genommene Rofecoxib. Risikobewertungsverfahren zur Klärung dieses Verdachts … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Celecoxib, COX-2-Hemmer, Coxibe, Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen, Nichtsteroidale Antiphlogistika, NSAID,

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*Celecoxib, kardiale Risiken im Vergleich *COX-2-Hemmer, kardiale Risiken im Vergleich *Coxibe, Celecoxib, kardiale Risiken im Vergleich *Diclofenac, kardiale Risiken im Vergleich, Einstufung als essentielles Arzneimittel in verschiedenen Ländern *Ibuprofen, kardiale Risiken im Vergleich, Einstufung als essentielles Arzneimittel in verschiedenen Ländern *Naproxen, kardiale Risiken im Vergleich *Nichtsteroidale Antiphlogistika, Diclofenac, kardiale Risiken im Vergleich, Einstufung als essentielles Arzneimittel in verschiedenen Ländern *NSAID, Diclofenac, kardiale Risiken im Vergleich, Einstufung als essentielles Arzneimittel in verschiedenen Ländern

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Die Coxibe sind mit der Annahme entwickelt worden, die Häufigkeit und Schwere der bekannten gastrointestinalen Nebenwirkungen konventioneller NSAIDs vor allem bei der Behandlung chronischer rheumatischer Erkrankungen senken zu können. Die COX-2-Selektivität kann bei der Behandlung chronischer rheumatischer Erkrankungen von Vorteil sein, weil eine COX-1-Hemmung, die bei den herkömmlichen, nicht-COX-2-selektiven NSAID als eine Ursache gastrointestinaler Schädigungen und Komplikationen angesehen wird, nur gering ausgeprägt ist oder fehlt.

Klinische und epidemiologische Studien, deren Ergebnisse nach der Zulassung von Rofecoxib oder Celecoxib veröffentlicht wurden, sowie Einzelfallberichte zu den Coxiben haben den Verdacht aufkommen lassen, daß der gastrointestinale Sicherheitsvorteil der Coxibe geringer ist als zunächst angenommen und daß zusätzlich ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen, einschließlich Herzinfarkten und Schlaganfällen, besteht. Außerdem wurden Einzelfälle von schweren Hautreaktionen bekannt. Wegen der inzwischen hohen Anwendungshäufigkeit der Coxibe, des Schweregrads der möglichen gastrointestinalen und kardiovaskulären Schädigungen und Komplikationen und der daraus resultierenden Bedeutung für die öffentliche Gesundheit bestand ein hohes Interesse an einer umfassenden Neubewertung von Nutzen und Risiken aller Coxibe-haltigen Arzneimittel (zu unserer klinischen Einschätzung s.a. 1-5). Diese wurde in den letzten zwei Jahren unter Federführung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) auf europäischer Ebene in Kooperation mit allen damaligen EU-Mitgliedstaaten vorgenommen.

In die Bewertung wurden die verfügbaren Daten aus präklinischen Untersuchungen mit allen genannten Coxiben und Ergebnisse aus veröffentlichten und unveröffentlichten klinischen oder epidemiologischen Studien einbezogen, welche vor allem für Rofecoxib und Celecoxib vorliegen. Einzelfallberichte aus den bestehenden Spontanmeldesystemen ergaben für die zugelassenen Coxibe zusätzliche Informationen zu Schweregrad und Risikofaktoren gastrointestinaler und kardiovaskulärer Nebenwirkungen sowie zu den schweren Hautreaktionen. Die wissenschaftliche Neubewertung fand ihren Abschluß in einem Gutachten des Arzneispezialitätenausschusses (CPMP) der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMEA), das dieser im November 2003 als Empfehlung an die Europäische Kommission abgegeben hat.

· Die Anwendung aller Coxibe ist mit einem für die Mehrzahl der Coxibe dosisabhängigen Risiko für das Auftreten von gastrointestinalen Nebenwirkungen, einschließlich solcher mit schwerem, auch tödlichem Verlauf verbunden. Das relative Risiko hierfür ist niedriger als bei Anwendung einiger herkömmlicher NSAID. Die Risikounterschiede fallen bei einem Vergleich mit NSAID mit bekannt hohem Potenzial für gastrointestinale Komplikationen (z.B. Naproxen) deutlich und zu Gunsten der Coxibe aus. Im Vergleich mit anderen NSAID (z.B. Diclofenac, Ibuprofen) sind sie jedoch geringer ausgeprägt bzw. ist das Risiko für schwere gastrointestinale Schädigungen (Perforationen, Ulzera, Blutungen) vergleichbar. Patienten mit Risikofaktoren für das Auftreten gastrointestinaler Komplikationen (z.B. höheres Lebensalter, frühere gastrointestinale Schädigung) sind mehr gefährdet, und die Anwendung von Coxiben sollte, wie die von konventionellen NSAID, bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen. Dies gilt auch für Patienten, die Azetylsalizylsäure (ASS) in niedriger Dosis zur Herzinfarktprophylaxe oder die sonst zusätzlich konventionelle NSAID anwenden.

· Die Ergebnisse aus klinischen Studien haben erkennen lassen, daß die Anwendung von einigen Coxiben im Vergleich zu konventionellen NSAID (Rofecoxib oder Etoricoxib vs. Naproxen bzw. tendenziell Celecoxib vs. Naproxen oder Diclofenac) mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Herzinfarkten verbunden sein kann. Das Risiko für eine Blutdruckerhöhung scheint dem der konventionellen NSAID zu entsprechen. Deshalb ist bei der Anwendung selektiver COX-2-Hemmer, insbesondere bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit in der Vorgeschichte, Vorsicht geboten. Eine Verschlechterung der spezifischen klinischen Symptome bei solchen Patienten kann entsprechende Maßnahmen oder ein Absetzen der Behandlung mit Coxiben erforderlich machen.

· Sehr selten treten bei Anwendung der Coxibe schwere Hautreaktionen auf (toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema exsudativum multiforme). Nach Anwendung aller Coxibe wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Anaphylaxie, Angioödem) beobachtet. Da Celecoxib, Valdecoxib und Parecoxib in ihrem Molekül eine Sulfonamidstruktur aufweisen, sind Patienten mit Sulfonamidallergie einem erhöhten Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen ausgesetzt.

Das BfArM macht auf die Ergebnisse der Nutzen/Risiko-Bewertung für die Coxibe und die daraus resultierenden neuen Produktinformationen aufmerksam. Es ist wichtig, daß die Fachkreise die Hinweise bei der Verordnung oder Abgabe von Coxiben berücksichtigen. Obwohl mit der Umsetzung der nunmehr abgeschlossenen Neubewertung ein aktueller Kenntnisstand in den Zulassungen der einbezogenen Arzneimittel abgebildet ist, ist die Beurteilung des Stellenwertes der Coxibe in der Behandlung chronischer rheumatischer Erkrankungen bzw. von Schmerzzuständen weiterhin nicht abgeschlossen.

Das BfArM und die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft bitten nach wie vor um Berichte über Verdachtsfälle unerwünschter Wirkungen, vor allem über solche am Gastrointestinaltrakt, im Herz-Kreislauf-System, an der Niere und an der Haut. Dabei sind Schweregrad und Risikofaktoren, die im Einzelfall bestanden haben, von besonderem Interesse und sollten so gut wie möglich dokumentiert werden. Warenzeichen: Celecoxib = Celebrex^®; Etoricoxib = Arcoxia^®; Parecoxib = Dynastat^®; Rofecoxib = Vioxx^®; Valdecoxib = Bextra^®.

Anmerkung der Redaktion: Diese behördliche Risikoanalyse ist kurz vor der Marktrücknahme von Rofecoxib veröffentlicht worden. Sie behält trotzdem ihre Bedeutung, denn sie kommt zu dem Schluß, daß das Profil der UAW bei allen Coxiben ähnlich ist. Wenn eine Substanz aus dem Handel gezogen wird, weil sie wegen UAW aufgefallen ist, darf sie nach unserer Meinung nicht vorbehaltlos durch eine andere, weniger lang erprobte aus der selben Gruppe ersetzt werden, wie jetzt von MSD Sharp & Dohme angekündigt. Nicht oberflächliche Hysterie bezüglich einer Substanz ist angezeigt, sondern tiefgreifende Skepsis gegenüber allen Coxiben.

Literatur

1. AMB 2000, 34, 73.
2. AMB 2001, 35, 38a.
3. AMB 2002, 36, 41.
4. AMB 2003, 37, 1.
5. AMB 2004, 38, 62

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Von 1994 bis 1999 war ein leicht abnehmender Trend in der Verordnung von NSAID bei älteren Menschen zu beobachten (von ca 16% auf ca. 14%/Jahr). Bis 2002 nahm die Verordnung von NSAID (inklusive der neuen COX-2-Hemmer) in der gleichen Bevölkerungsgruppe auf 19,8% zu. Von 1994-1999 nahm auch die Hospitalisation wegen oGIB von ca. 18 auf ca. 16/10000 Einwohner und Jahr ab. Nach Zulassung der COX-2-Hemmer stieg die Zahl der oGIB wieder auf ca. 18/10000 an. Die Häufigkeit der Verordnung anderer Medikamente, die die Entstehung einer oGIB fördern können, veränderte sich im Beobachtungs-Zeitraum nicht signifikant. Auch nahm die Zahl der Hospitalisationen wegen Herzinsuffizienz oder Herzinfarkt nicht zu.

Die Autoren berechnen nach Zulassung der COX-2-Hemmer eine Zunahme des Verbrauchs von NSAID um 41% und zwar ausschließlich durch Verordnung der neuen Substanzen. Sie halten es für sehr wahrscheinlich, daß die Zunahme der Inzidenz von oGIB um 10% (absolut ca. 650 oGIB mehr pro Jahr in der Provinz Ontario) auf die Neuzulassung der COX-2-Hemmer zurückzuführen ist. Zwar räumen sie ein, daß es nicht möglich ist, die durch COX-2-Hemmer gelinderten Schmerzen gegen die erhöhte Zahl von oGIB aufzurechnen, doch stimmen die mitgeteilten Befunde bedenklich.

NSAID können wegen der Hemmung der Prostaglandinsynthese in der Niere die Natriumausscheidung beeinträchtigen, Ödeme und Blutdrucksteigerung verursachen und eine Herzinsuffizienz verschlimmern (5). M. Mamdani aus Toronto versuchte mit anderen Ko-Autoren als in der oben referierten Arbeit (6) – ebenfalls in der Provinz Ontario – die Frage zu beantworten, ob COX-2-Hemmer sich hinsichtlich der Verschlimmerung von Herzinsuffizienz – gemessen an Krankenhausaufnahmen wegen dieser Diagnose – von nichtselektiven NSAID unterscheiden. Verglichen mit Patienten, die keine NSAID verwendeten, hatten Patienten, die nichtselektive NSAID einnahmen, ein Relatives Risiko (RR mit Konfidenzintervallen) von 1,8 (1,5-2,2) und bei Einnahme von Rofecoxib von 1,4 (1,0-1,9) wegen Herzinsuffizienz ins Krankenhaus aufgenommen zu werden, während bei Einname von Celecoxib das RR nicht erhöht war (1,0; 0,8-1,3). Die Autoren halten es für wahrscheinlich, daß es in erster Linie die Blutdrucksteigerung durch NSAID ist, die zur Verschlimmerung einer Herzinsuffizienz führt. Den Unterschied zwischen den COX-2-Hemmern Rofecoxib und Celecoxib führen sie auf die wesentlich längere Halbwertszeit und die Neigung zur Kumulation des ersteren zurück. Da aber bei auch bei Einnahme von Celecoxib der Blutdruck steigt und nicht wenige Patienten neu oder intensiver antihypertensiv behandelt werden müssen, sei auch Celecoxib hinsichtlich kardiovaskulärer Wirkungen kein inertes Medikament.

Fazit: Die Behandlung von Schmerzen und Entzündungen mit den neuen NSAID (COX-2-Hemmer) muß nicht nur mit mehr Geld, sondern auch mit zunehmenden UAW bezahlt werden. Ein Grund mehr, diese Medikamente, wie auch andere, nur bei eindeutiger und strenger Indikation zu verordnen.

Literatur

1. Mamdani, M., et al.: Brit. Med. J. 2004, 328, 1415.
2. AMB 1999, 33, 1.
3. AMB 2000, 34, 73.
4. AMB 2002, 36, 41.
5. AMB 2001, 35, 38.
6. Mamdani, M., et al.: Lancet 2004, 363, 1751.

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Paracetamol: Die ursprünglich in Fallberichten diskutierten Assoziationen von Paracetamol (> 60 Präparate auf dem deutschen Markt) mit Fehlbildungen ließen sich in mehreren epidemiologischen Untersuchungen nicht bestätigen. Ein teratogenes Risiko ist offenbar nicht gegeben (34). Das gilt auch für Suizidversuche mit einer Paracetamol-Überdosis, wie eine Untersuchung an 300 Schwangeren ergab (19). Nur wenn die auch bei Schwangeren indizierte Antidotbehandlung mit Acetylcystein (> 30 Präparate auf dem deutschen Markt) unterbleibt oder wirkungslos ist, so daß es zur Leberschädigung bei der Mutter kommt, ist auch beim Feten mit einer Leberschädigung zu rechnen (36). Experimentelle Untersuchungen – auch an peripheren Lymphozyten des Menschen – erbrachten Hinweise auf Genotoxizität von Paracetamol (9). Eine klinische Relevanz ist jedoch nicht erkennbar.

Azetylsalizylsäure (ASS): Salizylate können bei einigen Tierspezies in hoher Dosis Fehlbildungen erzeugen. Einige Untersucher meinen, anhand der Ergebnisse z.T. sehr kleiner Fall-Kontroll-Studien auch beim Menschen teratogene Effekte zu entdecken, beispielsweise ein erhöhtes Gastroschisis-Risiko als Disruptionsfolge im Bereich der embryonalen Arteria omphalomesenterica (z.B. 18, 35). In anderen epidemiologischen Studien wurden entwicklungstoxische Effekte nicht beschrieben. Wenn überhaupt vorhanden, ist ein teratogenes Risiko dieses weit verbreiteten und alten Mittels minimal. Auch die frühkindliche Intelligenzentwicklung bis zum Alter von 4 Jahren war in einer Untersuchung an über 19000 Schwangeren, die im ersten oder zweiten Trimenon ASS erhalten hatten, nicht beeinträchtigt (13).

Suizidversuche mit einer Überdosis und toxischen Serumwerten bei der Mutter sind jedoch ein Risiko für den Feten, weil bei höheren Konzentrationen im fetalen Kreislauf bei ohnehin niedrigerem arteriellem pH-Wert die durch Salizylsäure verursachte metabolische Azidose schwerer verläuft als bei der Mutter. Dies kann zum Fruchttod führen, wenn die Mutter nicht rasch behandelt bzw. wenn das Kind bei fortgeschrittener Schwangerschaft nicht vorzeitig geboren wird (z.B. 26).

Die ”Low-dose”-Behandlung zur Prävention des Schwangerschaftshochdrucks und seiner Folgen, wie z.B. der intrauterinen Wachstumsverzögerung ist u.a. von der Collaborative Low-dose Aspirin Study in Pregnancy (5) an insgesamt 9000 Frauen untersucht worden. Im Gegensatz zu früheren Ansichten sind eindeutige Vorteile nur bei Schwangeren mit vor der 20. SSW beginnender Präeklampsie und mit pathologischer Vorgeschichte zu erwarten. In dieser Gruppe entwickelten sich sowohl der mütterliche Blutdruck als auch das kindliche Wachstum günstiger, und zwar ab einer täglichen Dosis von 80 mg und bei einem frühzeitigen Therapiebeginn vor der 16. SSW (z.B. 8).

Da Prostaglandinsynthese-Hemmstoffe die Kontraktilität des Uterus vermindern, können Salizylate die Dauer der Schwangerschaft und den Geburtsvorgang durch Herabsetzen der Wehentätigkeit verlängern. Früher hat man deshalb Salizylate zur Tokolyse benutzt. Unter der Geburt wurde außerdem ein stärkerer mütterlicher Blutverlust nach Salizylateinnahme beobachtet.

Durch Hemmung der Prostaglandinsynthese kann ab der 30. SSW auch ASS dosisabhängig (nicht bei ”Low-dose”-Therapie!) zu einem verfrühten Schluß des fetalen Ductus arteriosus Botalli führen.

Bei Frühgeborenen wurden vermehrt intrakranielle Blutungen beschrieben, wenn die Mutter innerhalb der letzten Schwangerschaftswoche ASS in analgetischer oder antiphlogistischer Dosis eingenommen hatte. Bei gesunden, reifen Neugeborenen wurden dagegen Hirnblutungen nicht häufiger beobachtet.

Eine neuere Untersuchung mit einigen wenigen exponierten Schwangeren fand eine leicht erhöhte Abortrate, wenn ASS um die Konzeption herum genommen wurde (16). Auch wenn die Rolle der Prostaglandine bei der Implantation und bei der Plazentaperfusion diesen Effekt erklären könnte, wurde die klinische Relevanz durch andere aussagefähige Studien bisher noch nicht belegt.

Prostaglandinantagonisten, wie auch ASS, können offenbar die Fertilität bei der Frau herabsetzen, indem nach normaler Follikelreifung kein Eisprung zustande kommt. Dieser nach längerer antiinflammatorischer Therapie verschiedener COX-1- und COX-2-Hemmer (27) beobachtete Effekt ist nicht nach Low-dose-ASS zu erwarten; eine solche Medikation scheint im Gegenteil die Implantations- bzw. Schwangerschaftsrate nach In-vito-Fertilisation zu verbessern (10).

Klassische nichtsteroidale Säureantiphlogistika/Antirheumatika (NSAID): Substantielle Hinweise auf ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko beim Menschen durch NSAID wie Ibuprofen, Diclofenac etc. liegen nicht vor, obwohl in einzelnen Publikationen u.a. Gastoschisis und Herzfehlbildungen, z.B. in Assoziation mit Ibuprofen, erörtert wurden (35).

Ibuprofen und Indometacin sind die am besten untersuchten NSAID. Indometacin wurde auch zur Behandlung des Polyhydramnion und bei vorzeitigen Wehen angewendet. Je reifer der Fetus, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, daß sich sein Ductus arteriosus unter der antiphlogistischen Therapie schließt. Zwischen 30. und 32. Woche soll der fetale Kreislauf nur in 5-10% der Fälle ansprechen, mit 32 Wochen in 50% und ab der 34. Woche in 100%. Aus dem vorzeitigen Ductusverschluß kann sich ein pulmonaler Hypertonus beim Neugeborenen entwickeln (z.B. 24). Eine Kasuistik beschreibt ein reifes Kind, dessen Mutter 2 Wochen vor Entbindung wegen einer Thrombophlebitis außer Heparin 5 Tage lang täglich 75 mg Diclofenac erhalten hatte. Der pulmonale Hypertonus persistierte und mußte 22 Tage lang mit hohen Dosen NO per Inhalation behandelt werden. Ein offenbar ischämisch verursachter Trikuspidalklappenreflux blieb auch danach bestehen (37).

Eine Sulindac zunächst zugeschriebene bessere Verträglichkeit für den Feten aufgrund geringerer Plazentagängigkeit ließ sich in einer neueren Publikation nicht bestätigen (15).

Nach vorgeburtlicher Exposition mit NSAID wurden bei Neugeborenen gehäuft nekrotisierende Enterokolitiden beobachtet (z.B. 25). Auch die fetale und neonatale Nierenfunktion kann bis hin zur Anurie gehemmt werden, wenn im letzten Drittel der Schwangerschaft behandelt wurde. Diese bei Indometacin beobachteten Effekte werden auf Minderperfusion der Niere und anderer Organe und Anstieg des zirkulierenden Vasopressins zurückgeführt.

Schließlich wurden auch intrakranielle Blutungen besonders bei Frühgeborenen beschrieben, möglicherweise als Folge einer Hemmung der Thrombozytenaggregation. Indometacin wurde auch eine blutdrucksteigernde Wirkung bei Schwangeren mit Hypertonus und Betablocker-Therapie unterstellt (z.B. 32). Eine Antagonisierung der Prostaglandin vermittelten Vasodilatation bei Schwangeren wird als Ursache erörtert.

Es ist anzunehmen, daß die unter Indometacin beobachteten toxischen Wirkungen auch nach Gabe anderer NSAID auftreten können. Beim vorwiegend als COX-2-Hemmstoff wirkenden Nimesulid wurde in zwei Kasuistiken über (dialysepflichtiges) Nierenversagen beim Kind nach Behandlung der Mutter in der Spätschwangerschaft berichtet (2, 28). Zu den potentiellen Auswirkungen von NSAID auf Abortrate und Fertilität siehe unter ASS.

Selektive Zyklooxygenase-2(COX-2)-Inhibitoren: Zu den COX-2-Inhibitoren Celecoxib (Celebrex^®), Parecoxib (Dynastat^®) und Rofecoxib (Vioxx^®) liegen nur wenige Dutzend Schwangerschaftsverläufe vor, die bislang nicht auf spezifisch teratogene Effekte hindeuten. Allerdings reichen diese Zahlen nicht für eine Beurteilung des Risikos aus. Auch Tierversuche erbrachten bisher keine spezifischen teratogenen Wirkungen. Allerdings beobachtete man unter Celecoxib Zwerchfellhernien und Skelettanomalien bei Ratten, die als prostaglandinantagonistische Effekte interpretiert wurden. Die bei den klassischen NSAID und bei ASS beschriebenen fetotoxischen Wirkungen in der Spätschwangerschaft und Auswirkungen auf die Fertilität sowie die Abortrate sind auch bei den COX-2-Inhibitoren zu erwarten. Für Vorteile dieser Mittel bei Schwangeren gegenüber den klassischen NSAID gibt es keine Hinweise.

Pyrazolonverbindungen: Auch Metamizol und Propyphenazon (Demex^® u.a.) besitzen eine prostaglandinantagonistische Wirkung, die zu den unter ASS und anderen NSAID beschriebenen Effekten führen kann. Eine brasilianische Studie berichtet über eine von anderen Autoren bisher nicht bestätigte Assoziation zwischen Metamizoleinnahme durch die Mutter und vermehrtem Auftreten von Wilms-Tumoren bei den Kindern (33); eine andere Untersuchung diskutiert einen Zusammenhang mit Leukämie im Kindesalter (1). Teratogene Effekte wurden beim Menschen bisher nicht beobachtet. Die Datenlage bei diesen schon vor Jahrzehnten eingeführten Substanzen ist formal jedoch unzureichend.

Weitere Antiphlogistika/Antirheumatika: Zu Sulfasalazin (Azulfidine^® u.a.) gibt es trotz der jahrzehntelangen Verwendung und des breiten Indikationsspektrums keine Hinweise auf teratogene Effekte. Daher ist dieses Mittel in der gesamten Schwangerschaft Antiphlogistikum der Wahl bei Langzeittherapie.

Im Zusammenhang mit einer pränatalen Penicillamin-Exposition bei chronischer Polyarthritis, M. Wilson oder Zystinurie wurden fünf Fälle mit angeborener Cutis laxa, zum Teil mit Inguinalhernien und mit weiteren sehr unterschiedlichen und schweren Fehlbildungen wie Lippen-Gaumenspalte (Übersicht bei 4, 17) publiziert; diesen stehen rund 100 unauffällige Verläufe gegenüber (z.B. 20). Ob die in einigen Fällen reversiblen Störungen der Bindegewebsentwicklung durch Penicillamin bedingt sind, kann nicht eindeutig beantwortet werden. Bisherige Erfahrungen zusammenfassend besteht beim Menschen, wenn überhaupt, nur ein geringes teratogenes Risiko.

Hydroxychloroquin kann ebenso wie Chloroquin in Dosen, wie sie zur Therapie chronisch-entzündlicher Prozesse erforderlich sind, abortiv wirken. Im Tierversuch konnte in der fetalen Retina und im ZNS eine Anreicherung von Chloroquin nachgewiesen werden. Immer wieder wird der Fall einer Mutter mit Lupus erythematodes zitiert, die unter Dauertherapie mit Chloroquin drei geschädigte und ein gesundes Kind zur Welt brachte. Zwei dieser Kinder hatten eine Cochleovestibularisparese, und bei einem Kind wurde im Alter von 5 Jahren ein Wilms-Tumor festgestellt (7). Andere Fallserien zur Hydroxychloroquin- bzw. Chloroquinbehandlung mit Dutzenden von Schwangeren mit rheumatischer Erkrankung oder systemischem Lupus erythematodes (SLE) geben keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial (z.B. 14).

Beim Menschen konnte, im Gegensatz zum Tierexperiment, kein nennenswertes teratogenes Potenzial von Goldverbindungen wie Auranofin (Ridaura^®) oder Natriumaurothiomalat (Tauredon^®) entdeckt werden. Kasuistiken und Fallsammlungen, u.a. von 119 im 1. Trimenon wegen Asthma bronchiale mit Gold behandelten japanischen Schwangeren, zeigten keine Häufung spezieller Störungen der Organentwicklung (Übersicht bei 4).

Phenylbutazon (Ambene^®, Exrheudon^®) wirkt im Tierversuch teratogen. Zur Beurteilung embryotoxischer Effekte beim Menschen liegen keine ausreichenden Daten vor; ein erhebliches teratogenes Potenzial ist unwahrscheinlich. Durch den Prostaglandinantagonismus können Phenylbutazonverbindungen ebenso wie ASS und andere NSAID ab der 30. SSW einen vorzeitigen Verschluß des Ductus arteriosus verursachen (Überblick bei 4).

Leflunomid (Arava^®) hat tierexperimentell bei Ratten zu Anophthalmie bzw. Mikrophthalmie und Hydrozephalus bei Serumkonzentrationen geführt, die z.T. unter den therapeutischen Werten beim Menschen lagen. Allerdings zeigten sich gleichzeitig toxische Effekte bei den Muttertieren, so daß der teratogene Charakter der Schädigungen kontrovers diskutiert wird. Die Halbwertszeit des aktiven Metaboliten von Leflunomid beträgt 2 Wochen und länger. Ausreichende Erfahrungen beim Menschen liegen nicht vor (3). Eine mehrtägige Behandlung mit 3 mal 8 g Colestyramin (Quantalan^® u.a.) zur Verkürzung der Eliminationshalbwertszeit auf etwa einen Tag wird vorgeschlagen, wenn der empfohlene zeitliche Abstand zu einer geplanten Schwangerschaft nicht eingehalten werden kann. Die dokumentierten Erfahrungen beim Menschen sind für eine differenzierte Risikobewertung unzureichend. Bisher gibt es keine Fallberichte, die einen teratogenen Effekt belegen.

Morphinabkömmlinge bzw. Opioide: In den 70er Jahren gab es einige Veröffentlichungen, die dem Codein Fehlbildungen der Atemwege, Veränderungen am Herz-Kreislauf-System sowie Lippen-Kiefer-Gaumenspalten anlasteten. Dieser Verdacht bestätigte sich nicht (Übersicht bei 4). Eine Therapie bis zum Geburtstermin kann, wie bei allen Morphinabkömmlingen bzw. Opioiden, beim Neugeborenen postpartal zu Atemdepression und nach fortgesetzter Exposition oder bei Abusus zum Entzug führen.

Pethidin (Dolantin^®) gehört zu den am besten untersuchten Spasmoanalgetika für die Geburtsphase. Die nach parenteraler Applikation beschriebene metabolische Azidose ist wahrscheinlich auf individuelle Überdosierung mit daraus resultierender hypotoner Kreislaufreaktion der Mutter zu erklären. Bei Neugeborenen können Atemdepression und Adaptationsstörungen mit neurophysiologischen Auffälligkeiten auftreten, die über die ersten Lebenstage hinausreichen. Der atemdepressive Effekt hängt vor allem vom Zeitintervall zwischen Injektion und Entbindung und von der Reife des Kindes ab. Frühgeborene sind gefährdeter. In einer Gruppe von 13 Erstgebärenden zeigte sich, daß Neugeborene in den ersten 45 Minuten schwächer saugten, wenn die Pethidin-Dosis innerhalb von 5 Stunden vor der Entbindung verabreicht wurde. Das Saugverhalten korrelierte mit der Konzentration von Pethidin im Serum der Neugeborenen (23).

Bei ausreichendem zeitlichem Abstand zur Entbindung scheint das Risiko einer neonatalen Atemdepression nach geburtshilflicher Anwendung von Fentanyl gering zu sein. Im Vergleich zu einer Kontrollgruppe fanden sich bei den Kindern von 137 behandelten Frauen keine Unterschiede bezüglich Atemdepression, Apgar-Score, Naloxon-Bedarf sowie verschiedener neurologischer Parameter bis 24 Stunden post partum (29). Die letzte Fentanyl-Dosis wurde in dieser Untersuchung im Mittel 112 Minuten vor der Entbindung gegeben. In einer anderen Publikation waren in einer Gruppe von 15 sub partu exponierten Neugeborenen ebenfalls weder Atemdepression noch neurologische Abweichungen in den ersten 24 Stunden nach der Geburt zu beobachten. Die Applikation erfolgte jeweils etwa 10 Minuten vor der Schnittentbindung (6). Patientenkontrollierte Analgesie mit Fentanyl i.v. unter der Geburt wird als gleich gut verträglich für das Neugeborene beschrieben wie eine Epiduralanästhesie (22).

Alfentanil (Rapifen^®) scheint ähnlich gut verträglich für das Neugeborene zu sein wie Fentanyl. Berichte über teratogene Effekte liegen weder für Fentanyl noch Alfentanil vor, allerdings ist der Umfang an dokumentierten Erfahrungen zur Anwendung im ersten Trimenon unzureichend. Gleiches gilt für Remifentanil (Ultiva^®) und Sufentanil (Sufenta^®).

Spezielle Migränemittel: Das gefäßtonisierende Dihydroergotamin (Dihydergot^® u.a.) ist bei Migräne in manchen Fällen hilfreich, darf aber in den letzten Wochen vor der Geburt nur oral und bei Wehenbereitschaft überhaupt nicht verabreicht werden. Parenterale Applikationen von Ergotamin-Abkömmlingen, insbesondere von nichthydrierten Ergotalkaloiden wie Ergotamintartrat, sind kontraindiziert, weil sie Uteruskontraktionen und eine Perfusionsstörung der Plazenta verursachen und letztlich zur Fruchtschädigung oder zum Fruchttod führen können (Übersicht bei 4). Es sind Einzelfälle von Fehlbildungen durch Perfusionsstörungen (Disruptionsanomalien) und Totgeburten beobachtet worden (z.B. 11). Epidemiologische Studien zeigen bisher jedoch keinen eindeutigen Anstieg der Fehlbildungsrate (30). Andere Ergotamin-Abkömmlinge wie Lisurid (Cuvalit^®, Dopergin^®) und Methysergid (Deseril^®) sind hinsichtlich ihrer Verträglichkeit in der Schwangerschaft unzureichend dokumentiert.

Über 1000 vom Hersteller und im Rahmen mehrerer Studien (z.B. 12) prospektiv erfaßter Schwangerschaften mit Sumatriptan-Exposition (Imigran^®) vorwiegend im 1. Trimenon ergaben keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial beim Menschen.

Zu Naratriptan (Naramig^®) und Rizatriptan (Maxalt^®) wurden bisher nur wenige Dutzend im 1. Trimenon exponierte Schwangerschaften dokumentiert; auch hier ergaben sich bislang keine Auffälligkeiten bei den Kindern. Tierexperimentell wurden bei Naratriptan Skelett- und Gefäßanomalien bei Serumkonzentrationen beobachtet, die nur um das 2,5fache über den therapeutisch empfohlenen lagen. Die zu Almotriptan (Almogran^®), Eletriptan (Relpax^®), Frovatriptan (Allegro^®), Naratriptan (Naramig^®) und Zolmitriptan (Asco Top^®) vorliegenden Daten sind für eine Risikobeurteilung unzureichend. Beim Versagen der besser erprobten Schmerzmittel darf Sumatriptan als am besten dokumentierter Vertreter dieser Arzneigruppe auch in der Schwangerschaft verordnet werden.

Literatur

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Besonders interessant und aufschlußreich ist die Analyse der Verordnungspraxis 2001 von Präparaten, die erst im Jahre 2000 auf den Markt gekommen sind. Man sollte erwarten, daß sich überwiegend die Arzneimittel durchsetzen, die einen echten therapeutischen Fortschritt darstellen. Wenn dies nicht so ist, müssen wir uns fragen: „Was führt dazu, daß nicht die effektivste Arzneimitteltherapie gewählt wird?“ und: „Warum wird zu wenig Wert gelegt auf den Quotienten Kosten pro Wirkung?“

In Tab. 1 sind die Arzneimittel aufgelistet, die im Jahre 2000 neu zugelassen und im Jahre 2001 mehr als 20000 mal verordnet worden sind. In der letzten Spalte findet sich eine Bewertung in vier verschiedene Kategorien, die der Arzneiverordnungs-Report seit Jahren praktiziert:

A = Innovative Struktur bzw. neuartiges Wirkprinzip mit therapeutischer Relevanz,

B = Verbesserung pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Eigenschaften bereits bekannter Wirkprinzipien,

C = Analogpräparate mit marginalen oder keinen Unterschieden zu bereits eingeführten Präparaten,

D = Nicht ausreichend gesichertes Wirkprinzip oder unklarer therapeutischer Stellenwert.

Diese Klassifizierung hat Tradition und hat sich bewährt. Ein anderer anschaulicher Versuch, bloße ”Neuerung” von ”therapeutischem Fortschritt” begrifflich abzugrenzen, stammt von der International Society of Drug Bulletins (ISDB), die im November 2001 eine „Erklärung über den therapeutischen Fortschritt beim Gebrauch von Medikamenten“ verabschiedet hat (2). Danach müssen vom therapeutischen Fortschritt abgegrenzt werden: Umsatzorientierte Neuerungen (me too!) und Neuerungen im Herstellungsprozeß (z.B. Gentechnologie). Der therapeutische Fortschritt ist demgegenüber (frei übersetzt) die Zunahme des Quotienten aus Wirkung und Anwendungs-Komfort (z.B. niedermolekulare Heparine) dividiert durch Nebenwirkungshäufigkeit und Preis.

Betrachtet man unter diesen Gesichtspunkten die in Tab. 1 aufgeführten Arzneimittel, stellt man fest, daß sich vor allem Analogpräparate, also am Umsatz orientierte Neuerungen, durchgesetzt haben (z.B. der Protonenpumpenhemmer Esomeprazol = Nexium). Einen tabellarischen Vergleich der Protonenpumpenhemmer haben wir im Mai 2001 gebracht (3) und dargestellt, daß ihre Wirkung in vergleichbaren Dosierungen identisch ist und somit der Preis über die Verordnung entscheiden kann. Omeprazol als Generikum ist das preisgünstigste Medikament, aber die umsatzorientierte Neuerung hat sich durchgesetzt.

Celecoxib (Celebrex) wurde 692300 mal verordnet und Rofecoxib (Vioxx) 1627300 mal! Das ist ein kometengleicher Aufstieg dieser Substanzen in der Beliebtheitsskala von Medikamenten, die zur Behandlung von Gelenkschmerzen eingesetzt werden. Dabei ist das Nebenwirkungsspektrum beider Präparate nicht ganz klar. Im Beobachtungszeitraum der Zulassungsstudien – er betrug nur sechs Monate – war die Zahl gastrointestinaler Blutungen zwar geringer als bei den zum Vergleich herangezogenen NSAID, im weiteren Verlauf der Nachbeobachtung, über den in den Studien nicht mehr berichtet wurde, verwischte sich allerdings diese Differenz (4). Bei den Patienten, die weiter Azetylsalizylsäure (ASS) zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse einnehmen mußten, war die Blutungshäufigkeit kaum geringer. Bei den Patienten, die keine ASS einnahmen, gab es aber mehr Schlaganfälle und Herzinfarkte. Darüber hinaus muß unter der Behandlung die Neigung zu Hypertonie und Herzinsuffizienz bedacht werden (5, 6). Warum werden trotzdem die Coxibe weltweit mit einem Milliarden-Umsatz verordnet?

Auch Insulin glargin (Lantus; 7) und die Glitazone (Rosiglitazon = Avandia; Pioglitazon = Actos; 8) wurden im Jahre 2000 neu zugelassen und von Anfang an sehr häufig verordnet, obwohl sie teurer sind als die zugelassenen Vergleichspräparate und ein bedenkliches Spektrum unerwünschter Wirkungen (UAW) haben. Beim Insulin glargin sind es Netzhautblutungen, die vermehrt beobachtet wurden (9). Bei Retinopathie sollte es daher nur bei zwingender Indikation verwandt werden. Besonders verwundert aber die Verordnungshäufigkeit der Glitazone. Sie senken zwar den Blutzucker (Surrogat-Parameter), aber wie sind sie klinisch zu bewerten, wenn nicht bekannt ist, ob auch die Komplikationen des Diabetes seltener auftreten und die UAW (Herzinsuffizienz, Ödeme) so schwerwiegend sind, daß sich manche Fachleute fragen, wie die Substanzen überhaupt zugelassen werden konnten. Auch wir hatten nach einer eingehenden Sichtung der Literatur von einer Verordnung außerhalb kontrollierter Studien dringend abgeraten, nicht nur aus Preisgründen (8, 10).

Von den 18 neuen Wirkstoffen des Jahres 2000, die im Jahre 2001 mehr als 20000 mal verordnet wurden, sind – wie die genannten Beispiele – elf in die Bewertungs-Gruppe C eingestuft worden, d.h. umsatzorientierte Neuerungen, kein therapeutischer Fortschritt. Würde hier kritischer verordnet, ergäbe sich nach den Berechnungen des Arzneiverordnungs-Reports ein Einsparpotential von 1,48 Milliarden EUR!

Demgegenüber gibt es dreimal eine klare A-Beurteilung (neuartiges Wirkprinzip mit therapeutischer Relevanz), nämlich für Etanercept (Enbrel), Levetiracetam (Keppra) und Trastuzumab (Herceptin). Etanercept ist ein Antagonist des Tumornekrosefaktors, der wie Infliximab in der Rheumatherapie eingesetzt werden kann. Levetiracetam ist ein Antiepileptikum mit neuem Wirkprinzip und Trastuzumab ein monoklonaler Antikörper zur Immuntherapie des metastasierten Mammakarzinoms. Es gibt also auch bemerkenswerten Fortschritt auf dem Arzneimittelmarkt, der sich durchsetzt. Aber die dafür geforderten Preise sind fast unerschwinglich. Sehr strenge Indikationsstellungen sind erforderlich und harte Diskussionen über die Preisgestaltung (14).

Auch der „Arzneimittelskandal“ um Cerivastatin (Lipobay/Zenas) schlägt sich im Report nieder. Cerivastatin war erst 1997 zugelassen worden. Myopathien und Rhabdomyolysen waren als Risiko der Therapie mit Statinen wohl bekannt. Cerivastatin schien sich von den Mitbewerbern aber durch günstige pharmakokinetische Daten auszuzeichnen. 2001 gab es bis zum August 107 Millionen verordnete Tagesdosen in Deutschland mit einem Umsatz von etwa 110 Millionen EUR. Dann wurde es wegen erhöhter Inzidenz von Myopathien in den USA weltweit vom Hersteller vom Markt genommen (11). Die Nachanalyse ergab ein erhöhtes Risiko bei hoher Dosierung (0,8 mg) und auch in Kombination mit Gemfibrozil sowie Clopidogrel. Der ”Skandal“ ist die logische Folge unseres Zulassungs-Systems, das Arzneimittel zu rasch auf den Markt läßt. Andererseits aber ist er ein ”Erfolg” des Spontanerfassungssystems von UAW, das zwar unzuverlässig ist, aber eine zentrale und – wie man sieht – wirksame Rolle spielen kann.

Bupropion (Zyban) ist im Jahr 2000 zur Raucherentwöhnung eingeführt worden und hat sich nicht durchgesetzt. Hier hatte es nicht nur Warnungen von Fachleuten gegeben (z.B. 12, 13), sondern auch eine laute Kampagne in den Medien mit Hinweisen auf die bedrohlichen UAW im Vergleich zur Nikotinersatz-Therapie. Mit wohlgesonnenen starken Partnern kann also Kritik auch etwas bewirken.

Im Jahre 2001 sind 33 Arzneistoffe in Deutschland neu in die Therapie eingeführt worden (s. Tab. 2). Fünfzehnmal wurde die Bewertung „A“ vergeben, nur neunmal die Bewertung „C“. Im Vergleich zum Vorjahr ist dieses Votum positiver. Wir werden sehen, ob dies auch zu rationaler und wirtschaftlicher Verordnung führt oder ob wieder die „Me-too“-Präparate, die Nachahmer-Päparate, einen hohen Anteil der Arzneimittel-Kosten verschlingen. Erste Anzeichen sprechen dafür. Von den sechs am häufigsten verordneten Arzneimitteln, die im Jahre 2001 zugelassen worden sind, hatten vier die Bewertung „C“.

Wie kommt es, daß die Mehrzahl der Ärzte und Apotheker offenbar evidenzbasierte Richtlinien und therapeutischen Fortschritt nicht zur Grundlage ihrer Entscheidungen macht? Weil sie dazu verführt werden, Neuerung für Fortschritt zu halten. So jedenfalls argumentiert die ISDB in ihrer „Deklaration zu Fortschritten in der medikamentösen Therapie“. Der Arzneiverordnungs-Report läßt erkennen, daß es viele Möglichkeiten zu einer effektiveren Therapie gibt.

Bei der Konzeption der Zulassungsstudien – meist von den Herstellern bezahlt – werden häufig die CONSORT-Qualitäts-Kriterien (15) nicht beachtet und dadurch Wirksamkeit und Bedeutung eines neuen Arzneimittels überzeichnet. So sind z.B. Art und Zahl der Test-Personen oft unzureichend; darüber hinaus wird häufig gegen Plazebo oder auf Äquipotenz und nicht auf Überlegenheit gegenüber einem bereits erprobten Therapieprinzip getestet; nicht selten werden im Sinne gewünschter Ergebnisse „geeignete“ Vergleichs-Dosierungen und Endpunkte gewählt u.s.w. Nicht alle Studienergebnisse werden veröffentlicht, sondern überwiegend die positiven.

Die europäische Arzneimittelbehörde (EMEA) ist nicht der Generaldirektion Gesundheit und Verbraucherschutz zugeordnet, sondern der Generaldirektion Wirtschaft. Das läßt erkennen, woher dort der Wind bläst. Das Profil der UAW von Arzneimitteln kann nach der immer kürzeren Erprobungsphase vor der Zulassung schlichtweg nicht bekannt sein. Es gibt auch keine Verpflichtung, neue Medikamente als solche zu kennzeichnen, damit auch die Patienten Bescheid wissen und sich an der Meldung von Nebenwirkungen beteiligen können. Ebenso gibt es für Behörden und Industrie keine Auflagen, nach der Zulassung die Häufigkeit von UAW systematisch zu erfassen und zu veröffentlichen. So wird es immer wieder zu überraschenden Rücknahmen der Zulassung kommen müssen.

Die Marketingstrategen der pharmazeutischen Industrie lassen keine Methode aus, die ihnen geeignet scheint, Ärzte und Patienten zu höheren Umsätzen ihrer Arzneimittel zu veranlassen. Die Organisatoren von Zulassungsstudien, oft Leiter universitärer Einrichtungen, werden – im kommerziellen Sinne erfolgreich – als Meinungsbildner eingesetzt. Hochglanzbroschüren werden unaufgefordert verteilt und verordnenden Ärzten Vorteile vermittelt. Auch die Medien sehen ihre Vorteile bei diesen Vorgängen, und im Bemühen, ihre Einnahmen durch Werbeanzeigen der Pharmaindustrie zu mehren, bleibt oft nicht ohne Einfluß auf die Meinung in den Redaktionen.

DER ARZNEIMITTELBRIEF will als unabhängiges Informationsblatt seine Leser auch im Neuen Jahr dabei unterstützen, effektive und dem echten therapeutischen Fortschritt verpflichtete Pharmakotherapie zu betreiben, indem er

· kritisch über neue Entwicklungen informiert,

· die Methoden aufzeigt, mit denen bewußt die Grenzen zwischen Information und Werbung verwischt werden,

· gegen die Verführungskünste der Umsatzstrategen immunisiert,

· die Aufmerksamkeit schärft, UAW alter und neuer Arzneimittel zu erkennen und zu melden,

· die Motivation stärkt, in der Gesundheitspolitik die Interessen des Kommerz in Grenzen zu halten.

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