Kardiovaskuläre Nebenwirkungen und Komplikationen bei onkologischen Therapien

Zusammenfassung: Neben den bekannten toxischen Wirkungen von Anthrazyklinen und Trastuzumab auf die Funktion des linken Ventrikels werden in der Onkologie sowohl Medikamente als auch Radiotherapien angewendet, die Schäden an Herzklappen und Arterien (koronar, zerebral, peripher) und dem Myokard sowie thromboembolische Komplikationen verursachen können. Außer den heute nur teilweise bekannten Nebenwirkungen neuer onkologischer Wirkstoffe (z.B. „zielgerichtete“ Therapien, Immuntherapien) sind vor allem Spätfolgen traditioneller Zytostatika- und/oder der Radiotherapien von großer Bedeutung für Patienten. Kardiovaskuläre Nebenwirkungen können – je nach Art, Dosis und Dauer einer onkologischen Therapie – akut, unmittelbar nach Beginn oder aber erst spät, mitunter sogar Jahrzehnte nach der Therapie auftreten. … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Häufigkeit finanzieller Interessenkonflikte bei Autoren U.S.-amerikanischer Leitlinien zu soliden Tumoren 2016, 50, 88DB01

Preisunterschiede bei onkologischen Arzneimitteln – neue Instrumente zur Preisregulierung sind gefragt 2016, 50, 01

Neue onkologische Arzneimittel: Rechtfertigt der Nutzen die exorbitanten Preise? 2015, 49, 40DB01

„Primum non nocere“ und Profitstreben der pharmazeutischen Industrie – ein unauflösbarer Widerspruch in der Onkologie? 2013, 47, 33

Klinische Krebsregister: wichtige Quelle zuverlässiger Informationen über die Qualität der onkologischen Versorgung 2013, 47, 01

Vorschläge zur Planung und Durchführung randomisierter kontrollierter Studien am Beispiel Onkologie 2009, 43, 47b

Off-Label-Use von Arzneimitteln: Hintergründe und Lösungsansätze eines vielschichtigen Problems 2008, 42, 81

Die Publikation randomisierter onkologischer Studien als Abstracts nach der Präsentation als Vorträge 2003, 37, 87a

Unerfreuliches vom Arzneimittelmarkt: Ethyol und Ethik in der Onkologie 1998, 32, 07b

Außenseitermethoden in der Onkologie: Eine permanente Herausforderung 1997, 31, 33

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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Chronische lymphatische Leukämie (CLL): Chemotherapie mit Fludarabin und Cyclophosphamid in Kombination mit Rituximab – aktuelle Auswertung der CLL-8-Studie

Fazit: Auch nach einer längeren Nachbeobachtung von fast sechs Jahren zeigen die Ergebnisse der CLL-8-Studie, dass eine Chemo-/Immuntherapie mit R-FC der Chemotherapie mit FC sowohl im PFS als auch im OS überlegen ist – vor allem bei Patienten im Stadium Binet B und/oder mit mutiertem IgHV Status, 11q- bzw. 13q-Deletion oder Trisomie 12. Bei Patienten im Stadium Binet C, älteren Patienten (≥ 65 Jahre) und Patienten mit prognostisch ungünstiger 17p-Deletion bzw. unmutiertem IgHV-Status war jedoch keine signifikante Verlängerung des OS durch R-FC erkennbar… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Chronische lymphatische Leukäme, CLL-8-Studie, Cyclophosphamid, Fludarabin, Rituximab, Zytostatika, Zytostatische Therapie, Chemotherapie,

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Leserbrief 2011, 45, 55b

Rituximab in der Erstlinienbehandlung der chronischen lymphatischen Leukämie 2011, 45, 04

ANCA-assoziierte Vaskulitiden: Pathogenetische Konzepte und neue Therapieoptionen 2007, 41, 91

Systemische AL-Amyloidose: Neue Daten zur Therapie mit Thalidomid, Cyclophosphamid, Dexamethason bzw. mit Lenalidomid 2007, 41, 60

Antiemetische Therapie bei Tumorpatienten 2007, 41, 09

Unerwünschte Wirkungen von Zytostatika 1999, 33, 52

Unerwünschte Wirkungen von Zytostatika 1999, 33, 41

Stellenwert der Hochdosis-Chemotherapie in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms 1998, 32, 94a

Immunsuppression bei chronischer Iymphozytärer Myokarditis? 1998, 32, 87a

Proarrhythmische Wirkung von Cisplatin und anderen Zytostatika 1998, 32, 21b

Neuere Therapieformen der Multiplen Sklerose 1998, 32, 09

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Tabelle 2C

Spätschäden von Zytostatika (Monate bis Jahre nach Applikation)

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Zytostatika sind Medikamente mit sehr geringem therapeutischem Index. Häufigkeit und Schweregrad ihrer unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) werden von verschiedenen Faktoren (z.B. Dosisintensität, d.h. applizierte Dosis pro Zeiteinheit, Applikationsform, zeitliche Abfolge der Applikation, Applikation als Mono- oder Polychemotherapie, Patientenmerkmale) bestimmt. Genaue Kenntnisse sind eine wichtige Voraussetzung, um UAW zu vermeiden bzw. zu verringern und somit Zytostatika in optimaler Dosierung sicher einzusetzen; diese betreffen die pharmakokinetischen (insbesondere Biotransformation und Elimination) sowie pharmakodynamischen Eigenschaften der Zytostatika (2-5), ihre möglichen Interaktionen mit gleichzeitig verabreichten Pharmaka (6, 7), aber auch die Berücksichtigung von Patientenmerkmalen, z.B. Leber- und Nierenfunktion, Knochenmarkreserve, vorausgegangene Chemo- und/oder Strahlentherapie, Begleiterkrankungen und die weitere Medikation (8, 9). Allerdings sind viele UAW der Zytostatika prinzipiell nicht zu vermeiden, da sie aus den pharmakologischen Wirkungen resultieren, z.B. zytotoxische Effekte durch Beeinträchtigung der DNS-, RNS- und/oder Proteinsynthese, Hemmung der Zellteilung, Auslösung von Apoptose. Die UAW können anhand ihres zeitlichen Auftretens unterteilt werden in sofort, früh, verzögert auftretende UAW und Spätschäden, die sich in der Regel erst nach Monaten bis Jahren manifestieren (4, 10; vgl. AMB 1983, 17, 57). In den Tab. 2A bis 2C sowie Tab. 3 sind die häufigen UAW zusammengestellt und zusätzlich seltene dann erwähnt, wenn sie eine besondere klinische Bedeutung haben (11). Wegen des großen Umfangs der Daten werden die Tab. 2C und 3 in der nächsten Ausgabe des AMB veröffentlicht. Myelosuppression und Schädigung der Schleimhäute im Bereich der Mundhöhle (Stomatitis) bzw. des Gastrointestinaltrakts (Mukositis) sind Folgen der antiproliferativen Wirkungen von Zytostatika auf normale Körperzellen mit hoher Teilungsrate (Tab. 2A). Schweregrad und Dauer dieser früh auftretenden UAW bestimmen die Intervalle, in denen Zytostatika verabreicht werden können. Sie sind abhängig vom Wirkungsmechanismus und Angriffspunkt der Zytostatika im ZeIlzyklus. So gibt es schnell einsetzende und rasch reversible Schädigungen nach S-Phase-spezifischen Zytostatika (z.B. Antimetaboliten) bzw. verzögert auftretende und gelegentlich lang anhaltende Schädigungen nach zyklusunspezifischen Zytostatika, die auch Zellen in der G₀-Phase erfassen (z.B. Alkylsulfonate). Bei den verzögert auftretenden UAW sind insbesondere toxische Effekte auf spezielle Organe (z.B. Kardio-, Neuro-, Nephro- und pulmonale Toxizität; Tab. 2B) zu beachten (12-17), die neben der Myelosuppression häufig dosislimitierend sind und bei Überschreiten einer kumulativen Gesamtdosis des jeweiligen Zytostatikums schwere, mitunter irreversible Organschäden zur Folge haben. Bei allen Zytostatika muß aufgrund des Wirkungsmechanismus mit embryotoxischen Wirkungen gerechnet werden. Eine Chemotherapie muß im 1. Trimenon der Schwangerschaft grundsätzlich vermieden werden und sollte bei Tumorerkrankungen, bei denen primär eine Chemotherapie indiziert ist, erst im 2. Trimenon begonnen werden (18).

Um UAW frühzeitig zu erkennen und ggf. die Dosierung von Zytostatika rechtzeitig individuell anpassen zu können, sind Kontrolluntersuchungen erforderlich (Blutbild mit Leukozyten, Differentialblutbild, Thrombozyten, Erythrozyten; Überprüfen der Leber-/Nierenfunktion, Elektrolyte, Harnsäure und ggf. auch Gerinnungsparameter). Der Umfang begleitender Untersuchungen (z.B. Echokardiographie, Lungenfunktion, Audiometrie, neurologische Untersuchung) richtet sich nach der Art der Behandlung und der spezifischen Toxizität der verwendeten Substanzen.

Basierend auf den langjährigen Erfahrungen mit Zytostatika wurden supportive Therapiekonzepte entwickelt (19-23), z.B. antiemetische Therapie (s. AMB 1997, 31, 93b und Tab. 3), Behandlung der Chemotherapie-induzierten Diarrhö (s. AMB 1998, 32, 1), empirische antimikrobielle Therapie bei Neutropenie mit Fieber (s. AMB 1996, 30, 9) sowie Prä- und Posthydratation kombiniert mit osmotischer Diurese bei Cisplatin. Diese Maßnahmen haben ebenso wie das Beachten spezieller Organtoxizitäten und das Einhalten kumulativer Gesamtdosen wesentlich dazu beigetragen, die UAW zu verringern und die Akzeptanz der Chemotherapie durch den Patienten zu verbessern. Die Intensivierung der Standard-Chemotherapie und der zunehmende Einsatz der Hochdosis-Chemotherapie haben das Interesse verstärkt auf zytoprotektive sowie sog. ”Rescue“-Substanzen gelenkt (s. AMB 1998, 32, 21a und 1999, 33, 6). Durch sie sollen normale Zellen, nicht aber die Tumorzellen, vor zytotoxischen Effekten geschützt und dadurch die Chemotherapie in der geplanten Dosisintensität bzw. in den gewünschten Zeitintervallen ermöglicht werden. Als etablierte zytoprotektive bzw. ”Rescue“-Substanzen gelten heute hämatopoetische Wachstumsfaktoren, Mesna und Kalziumfolinat (24-28). Andere Substanzen (z.B. Amifostin, Dexrazoxan) befinden sich noch in klinischer Erprobung (14, 28).

Literatur

1. Osieka, R., und Efferth, T.: In: Kompendium internistische Onkologle. Schmoll, H.-J., Höffken, K., Possinger, K. (Hrsg.). Springer, Berlin, 1996.
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4. Perry, M.C.: Semin. Oncol. 1982, 9, 1.
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8. Gurney, H.: J. Clin. Oncol. 1996, 14, 2590.
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10. Cerny, T., et al.: Schweiz. Med. Wochenschr. 1990, 120, 1353.
11. Ludwig, W.-D.: In: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Müller-Oerlinghausen, B., Lasek, R., Munter, K.-H., Düppenbecker, H. (Hrsg. für Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft). G. Fischer, Stuttgart, 1999 (im Druck).
12. Basser, R.L., und Green, M.D.: Cancer Treat. Rev. 1993, 19, 57.
13. Hochster, H., et al.: Curr. Opin. Oncol. 1995, 7, 304.
14. Singal, P.K., und lliskovic, N.: N. Engl. J. Med. 1998, 339, 900.
15. Cerny, T., und Meier, C.: Schweiz. Med. Wochenschr. 1989, 119, 1137.
16. Patterson, W. P., und Reams, G.P.: Semin. Oncol. 1992, 19, 521.
17. Kreisman, H., und Wolkove, N.: Semin. Oncol. 1992, 19, 508.
18. Spielmann, H., et al.: Arzneiverordnung in Schwangerschaft und Stillzeit. G. Fischer, Stuttgart, 1997.
19. Hesketh, P.J., et al.: J. Clin. Oncol. 1997, 15, 103.
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21. Wadler, S., et al.: J. Clin. Oncol. 1998, 16, 3169.
22. Solide Tumoren. In: Therapie-Empfehlungen der lnternistischen Onkologie. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) (Hrsg.). Zuckschwerdt, München, 1998.
23. Bokemeyer, C., et al.: In: Kompendium internistische Onkologie. Schmoll, H.-J., Höffken, K., Possinger, K. (Hrsg.). Springer, Berlin, 1996.
24. ASCO Ad Hoc Colony-Stimulating Factor Guidelines Expert Panel: J. Clin. Oncol. 1994, 12, 2471.
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26. Schuchter, L.M.: Oncology 1997, 11, 505.
27. Trotti, A.: Curr. Opin. Oncol. 1997, 9, 569.
28. Phillips, K.-A., und Tannock, I.F.: J. Clin. Oncol. 1998, 16, 3179.
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30. Bertelli, G.: Drug Saf. 1995, 12, 245.

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Die Ergebnisse dieser beiden randomisierten Studien zeigen erneut, daß vielversprechende Ergebnisse unkontrollierter Phase-l/II-Studien mit Vorsicht interpretiert und in prospektiven randomisierten Therapiestudien bestätigt werden müssen. Dies gilt insbesondere für kostenintensive Therapiestrategien, wie z.B. die Hochdosis-Chemotherapie, mit möglicherweise schwerwiegenden, spät auftretenden Nebenwirkungen.

Fazit: Außerhalb von sorgfältig geplanten, randomisierten Studien, deren Design eine ausreichende Patientenzahl in absehbarer Zeit erwarten läßt, ist eine adjuvante Hochdosis-Chemotherapie in der Primärbehandlung von Patientinnen mit Mammakarzinom und hohem Rückfallrisiko zur Zeit nicht gerechtfertigt.

Literatur

1. Rodenhuis, S., et al.: Lancet 1998, 352, 515.
2. Hortobagyi, G.N., et al.: Proc. ASCO 1998, 17, Abstr 471.
3. Pusztai, L., und Hortobagyi, G.N.: Lancet 1998, 352, 501.

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Trotz all dieser Widrigkeiten wurden immer wieder Therapieversuche mit Immunsuppressiva unternommen, häufig als Ultima ratio. Eine Literaturdurchsicht aller relevanten englischsprachigen Studien (n = 374) wurde nun von einer Gruppe aus Hamilton/Ontario durchgeführt (Garg, A., et al.: Ann. Int. Med. 1998, 129, 317). Ausgewertet wurden nur randomisierte Studien, Fall-Kontroll- und Kohortenstudien mit eindeutigen Einschlußkriterien nach der DaIlas-Klassifikation (n = 6). In keiner dieser Studien konnte nachgewiesen werden, daß durch eine Immunsuppression die Sterblichkeit oder die Transplantationshäufigkeit gesenkt wird, weder für Prednisolon alleine noch für Kombinationsbehandlungen mit Azathioprin, Ciclosporin oder Cyclophosphamid. Lediglich zwei monozentrische, nicht geblindete Untersuchungen mit Kombinationstherapien fielen positiv aus (Verbesserung der Ejektionsfraktion). Eine dieser beiden Studien wird allerdings methodologisch stark kritisiert.

Fazit: Es gibt keinen Nachweis, daß eine immunsuppressive Therapie die Prognose einer lymphozytären Myokarditis günstig beeinflußt. Eine solche Behandlung hat experimentellen Charakter und sollte nur im Rahmen kontrollierter – und wegen der geringen Patientenzahlen – multizentrischer Studien durchgeführt werden. Gespannt sein darf man auf die Ergebnisse einer europäischen plazebokontrollierten Doppeltblindstudie (ESETCID) unter der Leitung von Prof. Maisch aus Marburg, über die jedoch frühestens 1999 berichtet werden kann.

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Verschiedene Zytostatika (s. Tab.1) können entweder durch direkte toxische Einflüsse auf das Myokard oder indirekte Wirkungen wie z.B. Elektrolytstörungen, Myokardischämie oder Auslösung einer autonomen Neuropathie zu Herzrhythmusstörungen führen (Übersicht bei Höchster, H., et al.: Curr. Opin. Oncol. 1995, 7, 304). Diese Arrhythmien treten meistens akut auf, sind nicht dosisabhängig und können klinisch gelegentlich bedrohlich verlaufen. Auch im Zusammenhang mit der Hochdosis-Chemotherapie und Retransfusion von kryopräservierten Stammzellen sind vorübergehende Arrhythmien beschrieben worden, deren Pathogenese multifaktoriell ist (u.a. Elektrolytstörungen, Freisetzung von Stoffwechselprodukten aus lysierten Zellen, kardiotoxische Effekte von Dimethylsulfoxid).

Fazit: Beim Auftreten von Herzrhythmusstörungen während oder nach der Chemotherapie muß an proarrhythmische Effekte verschiedener Zytostatika und mögliche pathogenetische Faktoren (z.B. Hypomagnesiämie, Hypokaliämie) gedacht werden.

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Verlaufsformen der MS: Klinisch werden folgende Verlaufsformen unterschieden: Schubförmiger Verlauf mit kompletter oder inkompletter Remission; schubförmiger Verlauf mit kontinuierlicher Progression; primär bzw. sekundär (initial schubförmig) progredienter Verlauf. Bei etwa 80% der Patienten beginnt die Symptomatik mit einem akuten Schub. Die Symptome bei akuten Schüben bilden sich anfangs oft komplett zurück; im weiteren Verlauf entstehen progrediente Restbehinderungen. Bei länger bestehender Erkrankung sind häufig keine Schübe mehr abgrenzbar bzw. sie werden nicht mehr wahrgenommen. Es kommt vielfach zum Übergang in eine sekundär progrediente Verlaufsform. Bei weniger als 20% der Patienten findet sich primär ein chronisch-progredienter Verlauf. Die Wirksamkeit der neueren immunmodulierenden Therapieformen ist nur für die schubförmig-remittierenden Verlaufsformen belegt, während die anderen Verlaufsformen, insbesondere die primär chronisch-progrediente, bislang als weitgehend therapieresistent angesehen werden. Die Magnetresonanz-Tomographie (MRT) ergänzt die klinischen Kriterien und hilft bei der Differenzierung von Verlaufstypen. So wird z.B. bei primär chronisch-progredienten Verlaufsformen der MS selten ein Kontrastmittel-Enhancement beobachtet.

Methodische Probleme bei der Bewertung von Therapien: Zuverlässige Aussagen über die Wirkung einer Therapie bei MS sind nur von großen, plazebokontrollierten, doppeltblind durchgeführten Studien zu erwarten. Der stark variierende natürliche Verlauf mit häufigen Spontanremissionen verbietet Beurteilungen aus Untersuchungen ohne randomisierte Vergleichsgruppe. Andererseits finden sich teilweise ausgeprägte Plazebo-Effekte. Auch die neurologische Befunderhebung ist stark von der Mitarbeit der Untersuchten und der Erwartungshaltung der Untersucher abhängig. Trotz berechtigter Kritik hat sich zur Dokumentation des neurologischen Defizits die sogenannte Kurtzke-Skala (EDSS = Expanded Disability Status Scale) durchgesetzt. Es handelt sich dabei um eine quantitativ-klinische Skala in Punktwerten von 1 bis 10. Eine steigende Punktzahl entspricht einer zunehmenden Behinderung. Die Stadien 1 bis 3,5 bezeichnen ein geringes Ausmaß der Behinderung mit minimalen Auswirkungen auf das Alltagsleben. Die Punkte 4 bis 6,5 bedeuten eine zunehmende Einschränkung der Gehfähigkeit mit zunehmender Unselbständigkeit. Die Punktwerte 7,0 bis 9,5 beinhalten eine zunehmende Beschränkung auf Bett, Stuhl und Rollstuhl bzw. ab Punkt 9 die vollkommene Hilflosigkeit (2).

Untersuchungen mit der Magnetresonanz-Tomographie (MRT) haben gezeigt, daß sowohl Beschwerden als auch Symptome von MS-Patienten die organische Krankheitsaktivität nur ungenügend erkennen lassen. In Abhängigkeit von der untersuchten Gruppe waren in seriellen MRT-Untersuchungen neu gefundene Herde im Verhältnis 3-10:1 häufiger als klinische Aktivitätszeichen (3). In zunehmendem Maße wird daher die serielle MRT zur Einschätzung der Therapiewirksamkeit im Sinne einer „Surrogatvariablen“ eingesetzt und anerkannt. Dabei dient die T2-gewichtete MRT zum Abschätzen des Läsionsvolumens und die Gadolinium-MRT zum Beurteilen der Störungen der Blut-Hirn-Schranke.

Entsprechend den klinischen Symptomen sind unterschiedliche Therapieziele zu formulieren:
1. Die Behandlung des akuten Schubes.
2. Die Verminderung der Schubrate.
3. Die Verlangsamung der Progression.

Therapien, die direkt zu einer Besserung vorhandener Störungen, d.h. zur Remyelinisierung führen, gibt es bisher nicht, wenn auch das wachsende Verständnis über die Steuerung der Remyelinisierung Fortschritte in Aussicht stellt.

Die Behandlung des akuten Schubes: Die unspezifische immunsuppressive Behandlung mit Kortikosteroiden hat seit langem ihren festen Platz in der Behandlung des akuten Schubes bei MS. Schon früh konnte gezeigt werden, daß Kortikosteroide oder ACTH die Schubdauer verkürzen (4,5). Der Grad der Remission und damit die Krankheitsprogression wird hingegen nicht beeinflußt. Aufgrund des breiteren Nebenwirkungsspektrums und der inkonstanteren Wirkung bei Patienten mit MS wurde inzwischen ACTH als Therapie verlassen. Kleinere Studien ließen vermuten, daß hochdosiertes Methylprednisolon schneller und besser wirkt als andere Kortikosteroide (6). In einer kürzlich publizierten, großen prospektiven Kortikosteroid-Behandlungsstudie bei isolierter Optikus-Neuritis (7) wurden 457 Patienten randomisiert drei Behandlungsarmen zugeordnet. 1. Methylprednisolon i. v. 250 mg alle 6 Stunden 3 Tage lang, gefolgt von 11 Tagen Prednisolon oral (1 mg/kg KG), 2. Prednisolon oral (1 mg/kg KG) 14 Tage lang oder 3. Plazebo 14 Tage lang. Die Remission der Sehkraft trat signifikant früher in der i.v. Methylprednisolon-Gruppe ein. Die alleinige orale Gabe von Prednisolon hatte keinen Einfluß auf die Schubdauer. Gegenüber Plazebo war sogar im weiteren Verlauf eine Zunahme der Rezidive und ein häufigerer Übergang in eine klinisch sichere MS erkennbar. Patienten in der i.v. Methylprednisolon-Gruppe hatten ein niedrigeres Risiko, eine manifeste MS nach 2 Jahren zu entwickeln (7,5% vs. 14,7% in der Plazebo-Gruppe und 16,7% in der Prednisolon-Gruppe). Angesichts dieser Ergebnisse hat ein amerikanisches Expertengremium die Empfehlung ausgesprochen, Patienten mit Opticus-Neuritis, insbesondere bei positivem MRT-Befund, initial hochdosiert mit Methylprednisolon i.v. zu behandeln (8). Eine gegenwärtig laufende kontrollierte Studie geht nun der Frage nach, ob eine hochdosierte i.v. Gabe von Methylprednisolon auch beim akuten Schub einer manifesten MS den Krankheitsverlauf günstig beeinflußt. Möglicherweise ist die Kortikosteroid-Therapie wirksam, besonders wenn kontrastmittelaufnehmende Läsionen im MRT nachzuweisen sind (10, 11). Ob bei manifester MS Wirksamkeitsunterschiede bei unterschiedlichen Darreichungsformen von Methylprednisolon bestehen, ist nicht geklärt. In einer jüngst publizierten kleineren randomisierten Studie von D. Barnes et al. bei 80 Patienten mit akutem MS-Schub fanden sich keine Unterschiede im Kurtzke-lndex nach 4 bis 24 Wochen zwischen hochdosierter i.v. (1 g/d 3 Tage lang) und mittelhoch dosierter oraler Methylprednisolon-Gabe (48 mg/d 7 Tage lang, danach 24 mg/d 7 Tage lang, danach 12 mg/d 7 Tage lang; 9).

Bis zum Vorliegen größerer vergleichender Untersuchungen ist derzeit eine i.v. Gabe von Methylprednisolon vorzuziehen. Eine Übereinkunft bezüglich der Dosierung besteht nicht. Meist werden 500-1000 mg Methylprednisolon i.v. 3 bis 7 Tage lang verabreicht, gefolgt von Prednisolon oral (initial 100 mg/d, dann in absteigender Dosis über 2 Wochen). Bei Krankheitsprogression ohne Schübe ist die Wirkung einer hoch dosierten i.v. Steroid-Therapie umstritten und – wenn nachweisbar – nur von kurzer Dauer (5). Eine Dauerbehandlung mit Steroiden ist für alle Verlaufsformen abzulehnen.

Beeinflussung von Schubrate und Progression: Interferone (IFN): Sie sind eine Gruppe von antiviralen Proteinen, die in infizierten eukariontischen Zellen gebildet werden. Unterschieden werden drei Gruppen: INF alfa, INF beta und INF gamma. Proteinvarianten innerhalb dieser INF-Gruppen werden zusätzlich mit einer Zahl und einem Buchstaben gekennzeichnet. Während alle drei INF synergistische antivirale und antiproliferative Aktivität haben, finden sich antagonistische immunmodulatorische Effekte bei Typ-1- und Typ-2-IFN. Die Behandlung mit INF gamma bei 18 Patienten mit einer schubweise remittierenden Form einer MS führte zu einer höheren Schubfrequenz (12), während die bisher vorliegenden Studien mit INF beta und teilweise INF alfa (13) günstige Ergebnisse zeigten. Zur Behandlung der schubförmigen MS stehen derzeit zwei Beta-INF zur Verfügung.

INF beta-1b: INF beta-1b (Betaferon) ist ein nichtglykosyliertes, rekombiniertes Produkt, das in Zellkulturen von E. coli synthetisiert wird. Die Zulassung für INF beta-1b zur Behandlung der schubförmigen MS, die in den USA 1993 und in Deutschland 1996 erfolgte, stützt sich im wesentlichen auf die Ergebnisse einer großen randomisierten, doppeltblinden, plazebokontrollierten Studie (14). Eingeschlossen wurden 372 Patienten mit milder und mittelschwerer, schubförmig verlaufender MS (EDSS-Score < 5,5; > 2 Schübe in den letzten 2 Jahren). Die Patienten erhielten in drei Behandlungsarmen entweder 8 Mio. IE (250 pg) INF beta-1b oder 1,6 Mio. IE (50 pg) INF beta-1b oder Plazebo. Die Patienten injizierten sich das Medikament jeden 2. Tag selbst s.c. Nach der eigentlichen Studienphase von 2 Jahren war die Option gegeben, die Studiendauer doppeltblind zu verlängern; die maximale Behandlungsdauer betrug dann 5,5 Jahre. Insgesamt zeigten sich dosisabhängig verschiedene positive Behandlungseffekte unter dieser Therapie (Tab. 1). Allerdings fanden sich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des gesamten neurologischen Defizits, gemessen mit der EDSS-Skala. Darüber hinaus waren die Gruppenunterschiede im Hinblick auf die Schubrate (bei geringerer Patientenzahl) nach 5 Jahren nicht mehr signifikant. In diesem Kontext sind die Ergebnisse der begleitenden MRT-Verlaufsuntersuchungen von besonderer Bedeutung. Sowohl die Zahl als auch die Fläche neuer Läsionen waren in den T2-gewichteten kranialen Kernspintomogrammen unter der höher dosierten INF-Behandlung deutlich reduziert. Dieser signifikante Vorteil war auch nach 5 Jahren nachzuweisen. Es bleibt jedoch festzuhalten, daß die klinisch relevanten Wirkungen in dieser Studie nach 5 Jahren nicht groß waren.

Möglicherweise werden die positiven INF-Wirkungen zu einem erheblichen Teil durch die Bildung von Antikörpern gehemmt; 38% der mit INF beta-1b behandelten Patienten bildeten innerhalb von 3 Jahren Antikörper. Die Schubrate unterschied sich bei diesen Patienten nach 2 Jahren nicht signifikant von der Plazebo-Gruppe (1,08 bzw. 1,06 Schübe/Jahr). Bei Patienten ohne neutralisierende Antikörper lag die Schubrate bei nur 0,56/Jahr. Die häufigste Nebenwirkung von IFN beta-1b war eine milde Lymphozytopenie (bei 80% der Hochdosisgruppe mindestens einmal auftretend). Grippeähnliche Symptome hatten 52% der Patienten in der Hochdosisgruppe. Diese Beschwerden traten gewöhnlich in den ersten 4 Stunden nach der Injektion auf; sie ließen sich durch vorherige Einnahme von nichtsteroidalen Antiphlogistika oder Paracetamol deutlich lindern. Insgesamt nahmen die grippeähnlichen Beschwerden mit der Dauer der Behandlung ab, waren aber bei 3 bis 8% der Patienten noch bis ins 5. Behandlungsjahr vorhanden. Patienten, die mit Fieber reagierten, hatten häufiger eine kurzfristige Verschlechterung der Symptome nach Beginn der IFN-Therapie. Hautreaktionen an der Einstichstelle fanden sich in der Hochdosisgruppe anfangs bei 80% der Patienten, und bei bis zu 50% war dies auch noch nach 5 Jahren der Fall. Bei bis zu 3% der Patienten kam es zu einmaligen Nekrosen an der Einstichstelle, die in Einzelfällen plastisch gedeckt werden mußten. Symptome von Depressionen nahmen bei allen 3 Gruppen mit der Behandlungsdauer ab. Im ersten Jahr traten sie bei 16,9% Patienten in der Hochdosisgruppe, aber auch bei 14,6% der Patienten in der Plazebo-Gruppe auf. Suizidversuche (drei unter Behandlung mit 1,6 Mio. E., zwei unter 8 Mio. E.) und ein Suizid (1,6 Mio. E.) gab es allerdings nur in den INF-Gruppen.

INF beta-1a: Bei INF beta-1a (Avonex) handelt es sich um ein glykosyliertes, rekombinantes Genprodukt, das mit Hilfe von Ovarialzellen des chinesischen Hamsters gewonnen wird. Die Zulassung von INF beta 1a zur Behandlung der schubförmigen MS (1996 in den USA, 1997 Deutschland) basiert im wesentlichen auf einer 1996 publizierten großen Doppeltblindstudie von L.D. Jacobs et al. (15). In dieser Studie erhielten 301 Patienten mit schubförmiger MS und mindestens 2 dokumentierten Schüben während der letzten 2 Jahre randomisiert INF beta-1a oder Plazebo. INF beta-1a wurde einmal wöchentlich in einer Dosis von 6 Mio. I.E. (30 µg) i.m. injiziert. Zur Reduktion der Nebenwirkungen wurden vor und 24 Stunden nach jeder Injektion 650 mg Paracetamol verabreicht. Die Behandlungsdauer betrug 2 Jahre. Der primäre Endpunkt war die Zeitdauer bis zur klinischen Verschlechterung, gemessen durch Verschlechterung um einen EDSS-Punkt. Die Verschlechterung mußte mindestens 6 Monate anhalten, um transiente Verläufe nicht mitzubewerten. Wegen sehr guter Compliance und niedriger „Drop-out-Rate“ konnte die Studie ohne Minderung der statistischen Aussagekraft ein Jahr früher als geplant beendet werden. Der Anteil der Patienten mit Verschlechterung um einen EDSS-Punkt betrug in der Plazebo-Gruppe 34,9% und in der Verumgruppe 21,9% (p = 0,02). Unter den Patienten, die 2 volle Jahre in der Studie behandelt wurden, hatten 29 von 87 in der Plazebo-Gruppe und 18 von 85 in der IFN-beta-1a-Gruppe eine anhaltende Krankheitsprogression. Der EDSS-Score nahm insgesamt nach 2 Jahren um 0,02 Punkte in der Verum-Gruppe und um 0,61 Punkte in der Plazebo-Gruppe zu. Die jährliche Schubrate betrug insgesamt 0,82 in der Plazebo-Gruppe und 0,67 in der INF-beta-1a-Gruppe (p = 0,04). Für die Patienten mit vollständiger zweijähriger Behandlung war der Unterschied ausgeprägter (0,90 vs. 0,61; p = 0,002). Das Läsionsvolumen im T2-gewichteten MRT lag nur im ersten Jahr in der mit INF beta-1a behandelten Gruppe signifikant niedriger. Im Gadolinium-MRT zeigte sich hingegen ein signifikant geringeres Ausmaß der Störungen der Blut-Hirn-Schranke in der Verum-Gruppe.

Grippeähnliche Symptome hatten 61% der Patienten in der Verum- und 40% in der Plazebo-Gruppe. Unerwünschte Reaktionen an der Injektionsstelle und Depressionen wurden etwa gleich häufig in beiden Gruppen beobachtet. Es kam zu einem Suizidversuch in der Plazebo-Gruppe.

Insgesamt scheint diese Studie zu zeigen, daß systemisch verabreichtes INF beta-1a das Fortschreiten einer anhaltenden neurologischen Behinderung etwas verlangsamen kann bei tendenziell etwas günstigerem Nebenwirkungsprofil als bei INF beta-1b. Der Therapieeffekt kann aber sehr leicht überbewertet werden: Obwohl die Studie auf die Erfassung des Fortschreitens einer Behinderung ausgerichtet war, wurden nur Patienten mit einem EDSS-Score zwischen 1,0 und 3,5 eingeschlossen. Dieser Teil der Skala mißt mehr „Beeinträchtigung“ als Behinderung. Auch bei ausgezeichneter Methodik, wie in dieser Studie, sind Punktdifferenzen von 1,0 in diesem Bereich der Skala an der Grenze der Erfaßbarkeit. Ein differenzierter Vergleich zwischen den bisher vorliegenden INF-Studien ist aufgrund der erheblichen Unterschiede in Dauer, Design und Auswahl der Patienten nicht möglich.

Copolymer 1 (COP- 1, Glatiramerazetat): Es handelt sich um ein Polymerisat aus L-Alanin, L-Glutamat, L-Lysin und L-Tyrosin, das Ähnlichkeiten mit einem wesentlichen Bestandteil der Myelinscheide, dem basischen Myelinprotein-Molekül, hat. Die Vorstellung bei der Therapie mit COP-1 ist, daß aufgrund der Ähnlichkeiten mit einem möglichen Autoantigen gegenregulatorische Suppressormechanismen aktiviert und Antigenbindungsstellen für T-Zellen kompetitiv blockiert werden. Die klinischen Ergebnisse mit dieser schon seit den 70er Jahren diskutierten Substanz waren initial widersprüchlich. Eine kleinere Studie bei leicht betroffenen Patienten hatte eine geringere Schubrate im Vergleich zu Plazebo gezeigt (16). Eine weitere Studie bei 106 Patienten mit weiter fortgeschrittener MS zeigte gegenüber Plazebo keinen Effekt (17). 1995 wurden die Ergebnisse einer großen, randomisierten, doppeltblinden, plazebokontrollierten Studie von Johnson, K.P., et al. zu COP-1 publiziert (18). Eingeschlossen wurden 251 Patienten mit manifester MS und einem EDSS unter 5,0. Primärer Endpunkt war die Schubrate. Nach 2 Behandlungsjahren betrug die mittlere Schubrate in der COP-1-Gruppe 1,19 und in der Plazebo-Gruppe 1,68 (p = 0,007). Der positive Effekt der COP-1-Therapie verstärkte sich mit der Studiendauer. Am meisten profitierten aber jene Patienten, die kaum behindert waren, d.h. einen EDSS-Ausgangswert bis 2,0 hatten. Die Krankheitsprogression war ein sekundärer Endpunkt der Untersuchung. Es fand sich nur eine marginale Beeinflussung des EDSS-Ausgangswertes durch COP-1-Behandlung im Vergleich zu Plazebo (-0,05 vs. +0,21; p = 0,023). Einen anhaltenden Anstieg des EDSS-Wertes um mindestens einen Punkt hatten 24,6% der Patienten in der Plazebo-Gruppe und 21,6% in der COP-1-Gruppe; die Differenz war nicht signifikant. Die Verträglichkeit von COP-1 ist gut. Nebenwirkungen an inneren Organen oder Veränderungen von Laborparametern sind bisher nicht aufgetreten. Die Patienten spritzen sich selbst täglich 20 mg COP-1 s.c. Hautreaktionen mit Rötung und Schmerz an der Einstichstelle sind allerdings häufig. In der Studie von Johnson (18) hatten 64% der Patienten solche Hautreaktionen. Hautnekrosen wurde jedoch nicht beschrieben. Es ist zu vermuten, daß durch diese häufige und auffällige Nebenwirkung die Studie teilweise entblindet wurde. Bei etwa 15% der Patienten tritt einmalig oder mehrmals eine sogenannte „systemische Postinjektionsreaktion“ auf, die an eine Hyperventilation erinnert und nach spätestens 20 Minuten folgenlos abklingt. Insgesamt erscheint COP-1 bezüglich der Beeinflussung der Schubrate vergleichbar wirksam zu sein wie die Therapie mit INF. Vor einer breiten Anwendung der Substanz sollten jedoch weitere Daten zur Beeinflussung der Krankheitsprogression abgewartet werden. COP-1 ist in den USA und seit kurzem auch in Deutschland zur Behandlung der schubförmigen MS zugelassen.

Immunglobuline: Erst kürzlich berichteten im Lancet F. Fazekas et al. aus Wien über die Ergebnisse der ersten großen, randomisierten, plazebokontrollierten Studie zur Wirkung von hochdosiertem Immunglobulin bei Patienten mit schubförmiger MS (19; s.a AMB 1997, 31, 62a). Eingeschlossen wurden 150 Patienten mit einem EDSS-lndex zwischen 1,0 und 6,0. Jeweils 75 Patienten erhielten wöchentliche Immunglobulin- oder Plazebo-Injektionen insgesamt 2 Jahre lang. Der EDSS-Wert nahm in der mit lmmunglobuIin behandelten Gruppe um 0,23 Punkte ab und in der Plazebo-Gruppe um 0,12 zu (p = 0,008). Eine Krankheitsprogression wurde entsprechend seltener unter lmmunglobuIin-Gabe beobachtet (16% vs. 23%). Die Verträglichkeit der Immunglobulin-Therapie war gut; nur bei 2 Patienten traten Hautveränderungen auf. Weitere Studien mit Immunglobulinen sind erforderlich, um die optimale Dosis und das optimale Dosierungsintervall zu ermitteln. Randomisierte Studien sollten dann die Wirksamkeit im Vergleich mit INF und COP-1 bewerten.

Andere Therapien: Eine Vielzahl anderer Substanzen wurde zur Behandlung der MS klinisch eingesetzt und geprüft. Studien mit Cyclophosphamid, Mitoxantron und Ciclosporin A zeigten nur relativ geringe Effekte auf Schubrate und Krankheitsprogression. Die erhebliche Toxizität läßt einen weiteren Einsatz dieser Substanzen, auch bei besonders aktivem Verlauf der MS, bei den jetzt vorhandenen Alternativen problematisch erscheinen. Zu Azathioprin gibt es aus einigen früheren Therapieprüfungen Hinweise auf eine schubreduzierende Wirkung (20). Das Nebenwirkungsspektrum ist für eine immunsuppressive Substanz relativ günstig, und es liegen auch langjährige klinische Erfahrungen vor. Eine vergleichende Behandlungsstudie mit Azathioprin und INF ist derzeit in Planung (ERAZMUS: EaRly AZathioprin versus Interferon beta treatment in MUltiple Sclerosis). Bei Patienten, die mit Azathioprin behandelt werden und keine oder nur seltene Schübe haben, sollte die Therapie bis zum Vorliegen weiterer Ergebnisse beibehalten und nicht auf die neueren Substanzen umgestellt werden.

Bei der chronisch-progredienten Verlaufsform der MS konnte die klinische Progression der Erkrankung in einer neueren Untersuchung durch eine Behandlung mit niedrigdosiertem Methotrexat (7,5 mg) günstig beeinflußt werden (21). In einer Folgeuntersuchung konnte auch eine Abnahme der Läsionen im MRT nachgewiesen werden (22). Auch hier ist anzumerken, daß aufgrund der breiten Anwendung von Methotrexat in der Rheumatologie (s.a. AMB 1995, 29, 80; 1996, 30, 35) ausgedehnte Erfahrungen hinsichtlich der Nebenwirkungen vorliegen. Eine Reihe neuerer gezielterer immunmodulatorischer Therapieformen, wie z.B. die T-Zell-Vakzination, befinden sich in klinischer Prüfung. Ausreichende Daten zur Bewertung der Wirksamkeit liegen jedoch noch nicht vor.

Vergleichende Bewertung: Die Zulassungsstudien für beide INF und COP-1 sind in Dauer, Design und Patientenauswahl so unterschiedlich, daß ein differenzierter Vergleich zwischen den Therapien nur ansatzweise möglich ist. Die wesentlichen Eigenschaften der Substanzen sind in Tab. 3 vergleichend dargestellt.

Beide INF und COP-1 haben in den vorliegenden Studien die Schubrate um etwa ein Drittel reduziert; allerdings waren die Schubraten insgesamt, auch unter Plazebo, sehr niedrig. Eine Verlängerung der Zeit bis zur ersten Exazerbation wurde nur für INF beta-1b gezeigt. MRT-Befunde belegen für beide INF, daß auch das Ausmaß der Entzündungsherde im Nervensystem im Vergleich zu Plazebo verringert bleibt. Ein überzeugender günstiger Einfluß auf das Fortschreiten der Behinderung konnte bislang in keiner INF-Studie gezeigt werden; hier sind längere Nachbeobachtungen erforderlich. Die Daten zu COP-1 und Immunglobulinen sind diesbezüglich noch spärlich. Die deutlicher beeinflußte Schubrate wird von einigen Kritikern als klinisch nicht valider Parameter gewertet. Eine reduzierte Schubrate könnte auch durch einen Ubergang in einen chronisch-progredienten Verlauf zustande kommen. Somit bleibt unklar, ob die neuen immunmodulatorischen Therapien auch die Langzeitprognose beeinflussen und wie lange die Therapie bei weiterer Krankheitsaktivität fortgeführt werden sollte.

Eine Überlegenheit eines der beiden INF-Präparate ist derzeit nicht ausreichend zu belegen (s.a. 23). Die Gründe, aus denen sich Patienten in den USA für das eine oder andere Präparat entscheiden, scheinen primär durch das Injektionsschema (alle 2 Tage s.c. bzw. 1mal wöchentlich i.m.) bedingt zu sein. Der Mangel an Daten zur Langzeittherapie hat dazu geführt, daß beide INF-Präparate und COP-1 nur unter „außergewöhnlichen Umständen“, mit der Auflage nachfolgender Studien, zugelassen wurden. Angesichts des Nebenwirkungsprofils wären noch striktere Zulassungsauflagen, wie z.B. für Clozapin (Leponex) angewendet, zu diskutieren gewesen. Zu klären ist in den zukünftigen Studien insbesondere die Bedeutung der Antikörper, d.h. ihr möglicher Einfluß auf die „Therapie-Response“ bzw. „-Nonresponse“. Es liegen noch keine ausreichenden Daten zur Häufigkeit der Autoantikörperbildung gegen INF beta-1a vor. Derzeit erscheint es nicht sinnvoll, eine INF-Therapie bei einem Wiederanstieg der Schubrate und vorliegenden Antikörpern weiterzuführen. Eine weitere Auflage der Europäischen Arzneimittelagentur in London (EMEA) an die INF-herstellenden Firmen zielt auf den formalen Dosisunterschied zwischen den Präparaten. Auf eine Wochendosis hochgerechnet erhalten Patienten bei INF-beta-1b-Therapie 28 Mill. I.E. und bei INF-beta-1a-Therapie lediglich 6 Mill. I.E.

Das Verhältnis von Risiko zu Nutzen einer INF-Therapie sollte bei jedem Patienten individuell abgewogen werden. Bei Patienten mit besonders aktiven oder benignen Verläufen erscheint diese Entscheidung einfacher. Bei den häufigeren, mäßig aktiven Verläufen ist die Indikation problematisch.

In jedem Falle sind die Patienten vor Beginn der Therapie eingehend darüber aufzuklären, daß die bestehenden neurologischen Defizite nicht beseitigt werden können und daß die Krankheit nicht geheilt werden kann. Eine ausführliche Einweisung in die Injektionstechnik ist zur Minimierung der Nebenwirkungen an der Injektionsstelle wichtig. Die symptomorientierte Behandlung der MS (medikamentöse Behandlung von Spastik, Harnentleerungsstörungen, Harnwegsinfektionen) sowie die Krankengymnastik hat nach wie vor große Bedeutung.

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Fazit: Der Algorithmus ist sicherlich hilfreich für die individuelle Planung der antiemetischen Therapie bei speziellen Kombinationschemotherapien, wobei eine gering oder mäßig emetogene Chemotherapie (Stufe 1-3) nicht unbedingt die Gabe der sehr teuren Serotoninrezeptor-Antagonisten erfordert, sondern auch mit anderen Antiemetika (z.B. Benzamid, Metoclopramid oder Alizaprid plus Dexamethason) erfolgreich behandelt werden kann. Die Gültigkeit des Algorithmus für Protokolle, die nicht Cyclophosphamid enthalten, muß noch in zukünftigen Studien überprüft werden.

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Als palliatives chirurgisches Verfahren bei einer tumorbedingten Magenausgangsstenose ist – in Abhängigkeit vom Gesamtzustand des Patienten – eine Gastroenterostomie indiziert. Zur Behandlung einer duodenalen Obstruktion werden gastrojejunale Bypassverfahren (auch prophylaktisch bei Erstlaparotomie) und neuerdings auch die palliative Tumorresektion mit bemerkenswertem Erfolg und niedriger Komplikationsrate angewandt. Bei mechanischer Obstruktion des Ductus choledochus mit Cholestase wird transpapillär oder perkutan drainiert oder operiert (Choledocho-Jejunostomie bzw. Cholezysto-Jejunostomie). Die endoskopische oder perkutane Drainageeinlage hat bei vergleichbarer Erfolgsrate (um 90%) gegenüber den chirurgischen Verfahren eine deutlich niedrigere Frühkomplikationsrate, allerdings vermehrt Spätkomplikationen (8-11).

Adjuvante und neoadjuvante Therapie: Die mittlere Überlebenszeit nach R0-Resektion beträgt 12 bis 18 Monate. Eine postoperative (adjuvante) oder perioperative (neoadjuvante) Chemo- oder Strahlentherapie allein führt nicht zu einer Änderung der Langzeitprognose. In einer randomisierten Studie konnte mit einem multimodalen Konzept (Operation, perkutane Radiatio und 5-Fluorouracil) ein Überlebensvorteil nachgewiesen werden (Tab. 2). In einer unkontrollierten Folgestudie wurden diese Ergebnisse bestätigt. Eine weitere randomisierte Studie konnte lediglich einen Trend zu längerer Überlebenszeit in der Therapiegruppe (13 vs. 8 Monate) aufzeigen, ohne daß (bei 90 Patienten) eine Signifikanz erreicht wurde. Allerdings konnte die Rate lokaler Rezidive signifikant gesenkt werden (27 vs. 56,4%). Multimodale neoadjuvante Therapiekonzepte mit präoperativer Radiochemotherapie und intraoperativer Radiatio (IOR) sind zur Zeit Gegenstand klinischer Studien.

Palliative Therapie: Palliative Chemotherapie: Die meisten Studien mit chemotherapeutischen Einzelsubstanzen oder Kombinationen ergaben nur eine geringe Verlängerung der Überlebenszeit und kaum eine Verbesserung der Lebensqualität bei Patienten mit fortgeschrittenen Pankreaskarzinom (17). Anfängliche Ansprechraten bis zu 30% bei Pilotstudien mit neuen Substanzen konnten in Folgestudien nicht bestätigt werden (Tab. 3). Die meisten Erfahrungen wurden bislang mit dem Thymidylat-Synthetase(TS)-Hemmer 5-Fluorouracil (5-FU) gesammelt, wobei in den siebziger Jahren Ansprechraten von 28% veröffentlicht wurden. In den achtziger Jahren zeigten mehrere 5-FU-haltige Therapieschemata einen signifikanten Überlebensvorteil der Patienten gegenüber einer rein supportiven Therapie (18, 19). Die zur Zeit gängigsten Dosierungen betragen 1000 mg/m₂/d fünf Tage lang als kontinuierliche Infusion oder 400 bis 500 mg/m₂/d als Bolus fünf Tage lang. Bessere Perspektiven ergeben sich möglicherweise aus der Kombination von 5-FU, Folinsäure und Interferon alpha. In einer Phase-ll-Studie mit 60 Patienten resultierte aus der wöchentlichen Kombinationsbehandlung mit 5-FU (500 mg/m₂), Folinsäure (500 mg/m₂) und 6 Mio. Einheiten Interferon alpha ein partielles Ansprechen bzw. eine „minor response“ bei 16 Patienten und ein stabiler Verlauf bei 28 Patienten. Eine Tumorprogression fand sich lediglich bei 13 Patienten. Eine vollständige Suppression der zuvor bestehenden Tumorschmerzen wurde bei 22 von 36 Patienten erzielt. Das mediane Überleben betrug in dieser Studie 45 Wochen; die Nebenwirkungen waren mit Ausnahme von Fieber (meist WHO Grad 2) selten und gewöhnlich gut tolerabel. Nur zwei Patienten mußten wegen Nebenwirkungen (Asthma bronchiale, Angina pectoris) von der Weiterbehandlung ausgeschlossen werden (20). Ein weiterer hochpotenter TS-lnhibitor (Tomudex) führte in einer kürzlich veröffentlichten Studie zu der enttäuschenden Ansprechrate von nur 5% (52).

Neuere Untersuchungen wurden mit semisynthetischen Taxanen, wie Docetaxel oder Paclitaxel, durchgeführt, von denen eine signifikante Aktivität bei menschlichen Pankreaskarzinom-Zellinien bekannt ist. Für Paclitaxel ließ sich eine Ansprechrate von 13% ermitteln, obwohl die Dosierung mit 250 mg/m₂ (unter G-CSF) relativ hoch gewählt war (22). In einer Phase-ll-Studie an 26 nicht vorbehandelten Patienten, von denen nur 17 auswertbar waren, wurde für Docetaxel ein partielles Ansprechen bei nur fünf Patienten beobachtet, das im Mittel über drei Monate anhielt (24-27). Moderne Analoge des Topoisomerase-l-lnhibitors Camptothecin wurden bei einer begrenzten Zahl von Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom eingesetzt, wobei sich die Substanz Topotecan bei täglicher Gabe über fünf Tage als ineffektiv erwies. lrinotecan (CPT-11) wurde in einer Studie der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) in einer Dosierung von 350 mg/m₂ in dreiwöchentlichem Abstand intravenös über 30 Minuten bei 34 Patienten verabreicht; auch hier konnte nur bei drei Patienten ein partielles Ansprechen beobachtet werden (53).

Gemcitabin ist ein Desoxycytidin-Analog mit strukturellen Ähnlichkeiten zu Cytarabin, das sich jedoch in präklinischen Untersuchungen bei soliden Tumoren als aktiver erwies. In einer ersten multizentrischen Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom wurde nur bei fünf Patienten ein objektives Ansprechen beobachtet (Tab. 4); allerdings fanden die Autoren – auch wenn die Therapie nicht ansprach – häufig eine subjektive Besserung der Symptome (40). In weiteren klinischen Studien (41-43) wurde der günstige Einfluß auf krankheitsbedingte Symptome, wie Schmerzen, Gewichtsabnahme und körperliches Erscheinungsbild, auch im Vergleich zu 5-FU bestätigt und als „clinical benefit“ bezeichnet (vgl. AMB 1996, 30, 69). Die Hauptnebenwirkungen der Therapie sind Grippe-ähnliche Symptome, die durch Paracetamol meist gut beherrscht werden können. Weiterhin finden sich gelegentlich milde Myelosuppression, Effloreszenzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Bei 15% der Patienten können sich höhergradige Nebenwirkungen (WHO Grad 3 und 4), insbesondere Myelosuppression, einstellen. Gemcitabin ist in Deutschland zur Chemotherapie des Pankreaskarzinoms zugelassen und in den USA als Mittel der ersten Wahl akzeptiert; das mittlere Überleben der Patienten wird jedoch nicht beeinflußt (54).

Palliative Radiotherapie: Die alleinige Radiotherapie (einschließlich IORT) hat zwar einen günstigen Effekt auf das lokale Tumorwachstum, nicht jedoch auf das Gesamtüberleben der Patienten. Allerdings besteht eine Indikation zur Strahlentherapie bei tumorbedingten Schmerzen und Skelettmetastasen; die Ansprechrate beträgt 60%, und es ist mit entsprechenden Komplikationen zu rechnen (44, 45).

Palliative Radio-Chemotherapie: Palliative Radio-Chemotherapien wurden in sechs kontrollierten Studien im Vergleich zur Mono-Chemotherapie bzw. -Strahlentherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem, lokal begrenztem Pankreaskarzinom geprüft. Lediglich zwei Studien zeigten einen signifikanten Vorteil für die kombinierte Therapie (Tab. 3). Beim Vergleich einer Chemotherapie-Kombination (5-FU, Streptozotocin, Mitomycin C) plus Radiatio mit Chemotherapie allein wurde eine signifikant längere Überlebenszeit (10,5 vs. 8 Monate) erzielt. Die zweite Studie konnte im Vergleich zur Radiotherapie allein eine Verlängerung der Überlebenszeit von 5,8 auf 10 Monate erreichen. Die Lebensqualität wurde in beiden Studien nicht erfaßt (32, 34, 46). In Stadien mit Metastasen werden kombinierte Strahlen-/Chemotherapien nicht eingesetzt.

Supportive Therapie: Endoskopisch oder perkutan gelegte biliäre Drainagen sind oft erfolgreich bei tumorbedingter Stenose des Ductus hepatocholedochus und pankreaticus, ohne daß damit die häufig im Vordergrund stehenden Schmerzen immer günstig beeinflußt werden. Eine notwendige Schmerztherapie sollte nach dem WHO-Stufenschema zur medikamentösen Behandlung des Tumorschmerzes erfolgen (47). Dabei besteht der erste Schritt in der Gabe nicht opiathaltiger Medikamente sowie in der Prüfung einer palliativen Therapie. Sollte diese Therapie nicht erfolgreich sein, werden schwache (ggf. später stärkere) Opiate mit nicht opiathaltigen Schmerzmitteln kombiniert und nach einem festen Zeitschema verabreicht. Bei therapierefraktären Schmerzen ist die Indikation zur perkutanen oder operativen Blockade des Plexus coeliacus zu erwägen. Eine Metaanalyse von 24 Studien (davon nur eine prospektiv, zwei kontrolliert und randomisiert) ergab, daß bei Karzinompatienten (davon 63% mit Pankreaskarzinom) eine längerfristige und vollständige Schmerzfreiheit in ca. 70 bis 90% erreicht werden kann (48). Zur Behandlung der Malnutrition und der oft erheblichen Gewichtsabnahme ist – neben einer operativen Wiederherstellung der Passage bei gastrointestinalen Stenosen im Tumorbereich – die Ernährung mit hochkalorischer Diät notwendig. Positive Effekte auf das Eßverhalten und das Gewicht konnten durch Megestrolazetat erreicht werden (1, 49, 50). Die häufigen depressiven Verstimmungen bei Patienten mit Pankreaskarzinom können weitere Behandlungen (z.B. medikamentös) erfordern.

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