AMB 2018, 52, 48DB01 

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„Brücken bauen – von der Evidenz zum Patientenwohl“

Zwischen der wissenschaftlichen Evidenz und den individuellen medizinischen oder gesellschaftspolitischen Entscheidungen klafft oft eine große Lücke. Die Annahme, dass wissenschaftlich Belegtes auch in den Alltag umgesetzt wird, ist leider häufig nicht der Fall. Das gilt ebenso wie für andere Wissenschaften auch für die Medizin. Politische Entscheidungen in einer Demokratie basieren fast immer auf einem Ausgleich der verschiedenen Interessen. Die Wissenschaft ist dabei nur eine von vielen Stimmen im Chor der Berater von Politikern. Interessenvertreter aus vielen Bereichen (Lobbyisten) erheben ihre Stimme in diesem Chor und verstehen es leider oft sehr viel besser als Wissenschaftler, Entscheidungen in ihrem Sinne zu beeinflussen. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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„Brücken bauen – von der Evidenz zum Patientenwohl“ 2018, 52, 32DB01
Ein Bericht von John P.A. Ioannidis zur Entwicklung der evidenzbasierten Medizin an David Sackett posthum 2016, 50, 32DB01
Arzneimitteltherapie bei Kindern – die schwierige Suche nach Evidenz 2015, 49, 49
Zulassung neuer Arzneimittel durch die FDA – ist die Evidenz aus den klinischen Studien ausreichend? 2014, 48, 16DB01
Die Perspektive der Patienten als Teil der evidenzbasierten Medizin 2013, 47, 88DB01
Überschätzung von Arzneimitteleffekten durch Publication bias 2008, 42, 79
Evidence b(i)ased medicine? 2003, 37, 55a
Der Umgang mit der Evidenz 2002, 36, 89
Zum Wert randomisierter Studien und Register in der Kardiologie 2002, 36, 57
Symposium über „Evidence-based medicine„ 1998, 32, 08c

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Ein Bericht von John P.A. Ioannidis zur Entwicklung der evidenzbasierten Medizin an David Sackett posthum

John P.A. Ioannidis ist Epidemiologe, Statistiker, Medizinprofessor an der Stanford Universität in Kalifornien und einer der weltweit am meisten zitierten Wissenschaftler. Er ist ein der wichtiger Verfechter und zugleich einflussreicher Methodenkritiker der evidenzbasierten Medizin (EBM). Sein 2005 publizierter Aufsatz „Why Most Published Research Findings Are False“ (1) ist ein Meilenstein der Methodenkritik und wurde in den letzten zehn Jahren mehr als 2000mal zitiert.

Anlässlich des Todes im Jahr 2015 von David Sackett – dem Gründer und Nestor der EBM – hat Ioannidis einen sehr lesenswerten Bericht geschrieben zur Entwicklung der evidenzbasierten Medizin mit dem Titel: „Evidence-based medicine has been hijacked: a report to David Sackett“ (2). Darin erinnert er an die mühsamen Anfänge der EBM in den frühen 1990er Jahren, als sich nur Wenige um eine wissenschaftliche Beweisführung in der Medizin bemühten und die Vorreiter der EBM als „Wahnsinnige angesehen wurden, die das neoklassizistische Medizingebäude anzünden wollen“. Die Skepsis des Medizinbetriebs ging so weit, dass viele gut etablierte Kollegen die Neuerer aus der EBM persönlich diffamierten und auch vor existentiellen Drohungen nicht zurückschreckten. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Studien, Klinische Studien, Anwendungsbeobachtungen, Werbung, Pharmaindustrie, Pharmazeutische Unternehmer, Forschung, Ghost management, Ghostmanagement, Ghostwriter, Sackett, Ioannidis, Gastautoren, Evidenzbasierte Medizin,

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Arzneimitteltherapie bei Kindern – die schwierige Suche nach Evidenz 2015, 49, 49

Zulassung neuer Arzneimittel durch die FDA – ist die Evidenz aus den klinischen Studien ausreichend? 2014, 48, 16DB01

Die Perspektive der Patienten als Teil der evidenzbasierten Medizin 2013, 47, 88DB01

Überschätzung von Arzneimitteleffekten durch Publication bias 2008, 42, 79

Evidence b(i)ased medicine? 2003, 37, 55a

Der Umgang mit der Evidenz 2002, 36, 89

Zum Wert randomisierter Studien und Register in der Kardiologie 2002, 36, 57

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Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

DER ARZNEIMITTELBRIEF erscheint als unabhängige Zeitschrift ohne Werbeanzeigen der Pharmaindustrie. Er wird ausschließlich durch seine Leserinnen und Leser, d. h. durch die Abonnenten, finanziert. Wir bitten Sie deshalb um Verständnis, dass wir aktuelle Artikel nur auszugsweise veröffentlichen können.

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Arzneimitteltherapie bei Kindern – die schwierige Suche nach Evidenz

Zusammenfassung: In weiten Bereichen der Arzneimitteltherapie bei Kindern besteht nach wie vor ein Mangel an Evidenz. Der Anteil von Off-Label-Anwendungen ist seit Jahren unverändert hoch, besonders im stationären, aber auch im ambulanten Bereich. Dass es wenig Studiendaten für diese Altersgruppen gibt, liegt einerseits an schwierigen ethischen, rechtlichen und medizinischen Fragen, andererseits aber auch am fehlenden Interesse der pharmazeutischen Unternehmer...Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Arzneimittel, Medikamente, Arzneimitteltherapie, Kinder, Pädiatrie, Off-Label-Use, Evidenz, Evidenzbasierte Medizin, Studien, Klinische Studien, Arzneimittelstudien,

Alle Artikel zum Schlagwort: Kinder,

Neuer Wirkstoff gegen das Respiratorische Synzytial-Virus 2014, 48, 77

Narkolepsie als schwerwiegende Nebenwirkung der Grippeimpfungen bei Kindern und Jugendlichen 2013, 47, 23b

Vitamin-A-Supplementation für alle Kinder in der Dritten Welt? 2011, 45, 87a

Antibiotische Behandlung der Otitis media bei Kindern – wiegt der Nutzen die Nachteile auf? 2011, 45, 19

Antibiotische Therapie der Otitis media bei Kindern erhöht das Rezidivrisiko 2009, 43, 85a

Reduziert die BCG-Impfung nicht nur das Risiko einer Tuberkuloseerkrankung sondern auch das Infektionsrisiko bei Kindern? 2006, 40, 13b

Überlebensrate von Kindern mit Herz- oder Atemstillstand vor Krankenhauseinweisung 1997, 31, 08a

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*Arzneimittel, Probleme mit der Evidenz bei der medikamentösen Behandlung von Kindern *Medikamente, Probleme mit der Evidenz bei der medikamentösen Behandlung von Kindern *Arzneimitteltherapie, Probleme mit der Evidenz bei der medikamentösen Behandlung von Kindern *Kinder, Probleme mit der Evidenz bei der medikamentösen Behandlung von Kindern *Pädiatrie, Probleme mit der Evidenz bei der medikamentösen Behandlung von Kindern *Off-Label-Use, Probleme mit der Evidenz bei der medikamentösen Behandlung von Kindern *Evidenz, Probleme mit der Evidenz bei der medikamentösen Behandlung von Kindern *Evidenzbasierte Medizin, Probleme mit der Evidenz bei der medikamentösen Behandlung von Kindern *Studien, Probleme mit der Evidenz bei der medikamentösen Behandlung von Kindern *Klinische Studien, Probleme mit der Evidenz bei der medikamentösen Behandlung von Kindern *Arzneimittelstudien, Probleme mit der Evidenz bei der medikamentösen Behandlung von Kindern

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AMB 2013, 47, 88DB01

„Die Einführung der MS-Basistherapeutika hat in den 1990er Jahren die MS-Therapie revolutioniert: Durch die Therapie der MS durch immunmodulierende Medikamente konnte die Schubrate erstmalig vermindert und die Krankheitsprogression verzögert werden“. So ist es auf einer vom pharmazeutischen Unternehmer (pU) Bayer gestalteten …

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Evidenzbasierte Medizin, Health Talk Online, Multiple Sklerose, Nebenwirkungen, Patienten, UAW, Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, Youth Health Talk,

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Die Perspektive der Patienten als Teil der evidenzbasierten Medizin 2013, 47, 88DB01

Überschätzung von Arzneimitteleffekten durch Publication bias 2008, 42, 79

Evidence b(i)ased medicine? 2003, 37, 55a

Der Umgang mit der Evidenz 2002, 36, 89

Zum Wert randomisierter Studien und Register in der Kardiologie 2002, 36, 57

Symposium über „Evidence-based medicine“ 1998, 32, 08c

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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*Evidenzbasierte Medizin, Perspektive der Patienten zur Verträglichkeit der Basistherapie der Multiplen Sklerose *Health Talk Online, Bewertung von Therapien und Krankheitsverläufen durch Patienten *Multiple Sklerose, Bewertung der Basistherapie durch Patienten *Nebenwirkungen, Bewertung der Basistherapie bei Multipler Sklerose durch Patienten *Patienten, Bewertung der Basistherapie bei Multipler Sklerose durch Patienten *UAW, Bewertung der Basistherapie bei Multipler Sklerose durch Patienten *Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, Bewertung der Basistherapie bei Multipler Sklerose durch Patienten *Youth Health Talk, Bewertung von Therapien und Krankheitsverläufen durch Patienten

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In Schweden gibt es die Besonderheit, daß pharmazeutische Firmen für die Zulassung einer Substanz auf dem schwedischen Markt die Protokolle aller von ihnen jemals durchgeführten Studien vorlegen müssen. Anders als in Deutschland sind diese Unterlagen aber nicht ”top secret”, sondern können von der Behörde wissenschaftlich ausgewertet und auch publiziert werden. So konnten die Schweden – was nach unserer Kenntnis bisher einmalig ist – z.B. das Publikationsverhalten der Hersteller von Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRI) in den letzten Jahren aufdecken. Dabei verglichen sie die bei der Behörde eingereichten Studienunterlagen aus insgesamt 42 Phase-II- und -III-Studien (nachfolgend als Primärstudien bezeichnet) mit den in der Fachliteratur publizierten Daten.

Es fanden sich insgesamt 38 Publikationen in den einschlägigen Datenbanken (Medline u.a.). Dabei handelte es sich in nur 25 Fällen um eine Primärstudie (60%). Die übrigen Veröffentlichungen waren sekundäre Analysen von Daten aus den Primärstudien.

Bei vier von fünf SSRI wurden die Daten aus den Primärstudien in verschiedener Form mehrfach publiziert. Am häufigsten waren kleinere Metaanalysen. Diese sind vom Leser oft schwer oder gar nicht als solche zu erkennen. Bei einer Substanz resultierten so aus acht Primärstudien drei weitere gepoolte Analysen. Dabei schien jedesmal eine völlig andere Arbeitsgruppe hinter der Publikation zu stehen, und nur ein Autor war in allen drei Studien identisch. Ein Verweis auf die anderen Metaanalysen oder die vollständige Liste der Primärpublikationen fand sich nicht.

Wie nicht anders zu erwarten flossen in die publizierten sekundären Analysen ganz überwiegend die Daten aus den positiv gelaufenen Primärstudien ein. Somit wird die neue Analyse noch eindeutiger positiv und mehrt – als zusätzliche positive Publikation – die scheinbare Evidenz für den Nutzen des Medikaments.

Von den 42 bei der Behörde eingereichten Primärstudien war das Ergebnis 21mal positiv für die getestete Substanz, und 21mal fand sich kein Vorteil gegenüber Plazebo. Während 19 von den 21 positiven Primärstudien im Original publiziert wurden, fanden sich nur 6 der 21 negativen Studien in der Fachliteratur wieder. Über die Publikation einer Primärstudie entscheidet übrigens in den meisten Fällen der Hersteller, der als Studiensponsor auch die Rechte an den erhobenen Daten hat.

In der Arbeit der schwedischen Autoren sind noch weitere Tricks nachzulesen. Sie vermuten wohl zu Recht, daß diese Manipulationen keine Besonderheit der Hersteller von Antidepressiva sind.

Fazit: Dank der schwedischen Arzneimittelbehörde mit ihren strikten Auflagen zur Transparenz erhalten wir einen schockierenden Eindruck, wie sehr Ärzte auch von seriös erscheinenden Studien in Fachzeitschriften getäuscht werden können. Das System der Evidence Based Medicine wird durch solche systematischen Manipulationen bei der Publikation unterminiert. Es muß allein aus Gründen des Verbraucherschutzes unbedingt Transparenz bei der Zulassung von Arzneimitteln geschaffen werden. Studiendaten dürfen nicht länger ein Firmeneigentum sein, das nach Gutdünken und unter Profitaspekten zusammengestellt und publiziert werden kann. Hier steht die EMEA in der Pflicht, die schwedische Transparenz zu übernehmen. Leider fährt der europäische Zug aber längst in eine andere Richtung.

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Der 18. Oktober 2001 – ein großer Tag in der Geschichte der Evidenz-basierten Medizin weltweit. Zeitgleich erschien die neue Version des Cochrane-Reviews über ”Screening for Breast Cancer with Mammography” (www.cochrane.de) und eine ausführliche Fassung des Reviews im Lancet (1). Mehr als 10 Jahre nach Geburt des Begriffs „EbM“ ist das regelmäßige Erstellen und „Updaten“ von Reviews Routine geworden. Das gleichzeitige Erscheinen beider Artikel bei der Cochrane Collaboration und in einem renommierten Journal ist außerdem ein Höhepunkt der wissenschaftlichen Diskurs-Kultur, hatten sich doch die Cochrane-Editoren mit einem Teil der Schlußfolgerungen der Reviewer nicht anfreunden können, den man deshalb jetzt nur im Lancet nachlesen kann. In den gemeinsamen Teilen und der diesbezüglichen Schlußfolgerung sind aber beide Versionen identisch. Welch eine kulturelle Errungenschaft: we agree where we agree and where we disagree.

Es schien also gut zu stehen um die Idee der Evidenz-basierten Medizin im Oktober 2001, wenn, ja wenn da nicht ein kleiner Schönheitsfehler wäre: Während die deutsche Politik unisono konstatiert, daß sich laut Evidenzlage die Brustkrebs-Mortalität von 50-70jährigen Frauen durch Mammographie-Programme um 20-30% senken lasse, stellen Cochrane und Lancet übereinstimmend fest: In diesem Review gelang es nicht, eine Reduktion der Gesamt-Mortalität festzustellen. Den qualitativ besten Studien gelang es darüber hinaus nicht einmal, eine Reduktion der Brustkrebs-Mortalität zu belegen.

Hohe Evidenz für zwei sich gegensätzlich ausschließende Positionen? Wie ist das möglich? Haben die Autoren verschiedene Studien herangezogen? Muß man das Kleingedruckte lesen, um die Aussagen richtig zu interpretieren? Gibt es gar eine dritte Möglichkeit zwischen Ja und Nein? Nichts dergleichen ist der Fall. Beide Urteile beruhen auf denselben sieben Studien, an beiden Bewertungen sind namhafte Wissenschaftler beteiligt, die sich auf die gleichen Prinzipien und Qualitätsmaßstäbe berufen. Eine Kompromiß-Position zwischen Ja und Nein gibt es nicht: Wenn die Mammographie nutzt, muß ein Vorsorgeprogramm mit großem persönlichem Engagement und finanziellem Aufwand umgesetzt werden, um die in Aussicht stehende Ernte auch wirklich in die Scheuer zu fahren. Hier sollte Evidenz-basierte Medizin die Grundlage liefern – und nun diese Divergenz in den Stellungnahmen. Kein Zweifel: die Evidenz-basierte Medizin hat Erklärungsnotstand.

Es ist wohl kein Zufall, daß dieses Desaster die Evidenz-basierte Medizin nicht bei der Bewertung von therapeutischen Zugängen, sondern in der Diagnostik ereilt, und hier insbesondere im Bereich der Vorsorge, der sogenannten Primär-Prävention bei symptomlosen augenscheinlich Gesunden. In der therapeutischen Forschung werden die Cochrane-Reviews trotz partikulärer Kontroversen im Allgemeinen sehr geschätzt. Sie geben Hilfestellungen in Entscheidungssituationen und Sicherheit im ärztlichen Alltag. In der Diagnostik hingegen ist das Beratungs-Bedürfnis auf Arzt- wie auf Patientenseite im Allgemeinen weniger stark ausgeprägt. Es erscheint doch so einfach: wir gehen auf Nummer Sicher und probieren einfach mal alles aus, was uns die moderne Medizinwelt so zu bieten hat. Information kann nie schaden, und wenn man für alles Vorsorge getroffen hat, kann man ruhiger schlafen, es wird schon nichts passieren, oder zumindest hat man alles getan, was in der eigenen Macht steht. Flächendeckende Vorsorge-Programme sind doch geradezu Pflicht im modernen Wohlfahrtsstaat.

Diese Philosophie der Maximal-Diagnostik würde auch tatsächlich wundervoll funktionieren (und ihre Grenze erst in der Kosten-Explosion des Gesundheitswesens finden), wenn die verwendeten Diagnose-Methoden tatsächlich so perfekt wären, wie wir sie uns wünschen, und – eine Zusatz-Bedingung, die oft übersehen wird – wenn eine wirksame Therapie für die jeweils zu diagnostizierende Krankheit vorliegt, die Nutzen aus dem durch das Screening gewonnenen Zeitvorsprung ziehen kann. Dabei wird im Allgemeinen völlig unterschätzt, welch hohe Anforderungen im jeweiligen Fall sowohl an die Güte der Diagnostik wie an die Effektivität der Therapie gestellt werden müssen. Die entscheidende Einflußgröße ist die Häufigkeit oder, besser gesagt, die Seltenheit der Erkrankung, gegen die Vorsorge getroffen werden soll. Wird z.B. ein Screening-Programm mit 99% Sensitivität und 99% Spezifität (das wäre eine sehr gute Quote) auf eine Population mit einer Erkrankungs-Prävalenz von 1 auf 1000 angewendet, so ist im Mittel 99% von 0,1% der Screening-Population krank und Test-positiv (Sensitivität), hingegen 1% der Population (100 minus Spezifität) falsch positiv (Spezifität = richtig Negative pro alle Gesunde). In unserem Falle kämen also auf einen richtig positiven 10 falsch positive Patienten. Wird auf diesen Personenkreis eine aufwendigere Diagnostik bzw. eine wirksame Therapie mit wenigen Nebenwirkungen angewandt, so mögen die Chancen noch recht gut sein, einen positiven Effekt zu erzielen. Wird hingegen dasselbe Screening-Programm auf eine Population mit einer Erkrankungs-Prävalenz von 1 auf 100000 angewendet, so befinden sich im Mittel unter 1000 Test-Positiven nur noch ein Kranker und 999 Falsch-Positive. Unter diesen Umständen hat es auch eine gute Therapie sehr schwer, überzeugende Ergebnisse zu erzielen.

Die Erfolgsbilanz eines solchen Programms wird weiter geschmälert, wenn die Qualität des Screening-Verfahrens in der Breitenanwendung nachläßt, das Screening zur Vorsicht auf unverdächtige Personengruppen ausgedehnt wird, die Screening-Intervalle unangemessen eng gewählt werden, andere Präventions-Maßnahmen vernachlässigt werden, die Therapie-Indikation zu spät (oder genauso verheerend: zu großzügig) gestellt wird oder die Nebenwirkungen nicht beachtet werden. In der Realität ist ein Vorsorge-Programm für seltene Erkrankungen deshalb alles andere als ein einfaches Nachgucken und auf Nummer-Sicher-Gehen. Der statistische Hebel ist grausam: jede auch nur geringfügige Reduktion der Prävalenz muß durch geradezu übermenschliche Anstrengungen kompensiert werden, um zum Erfolg zu führen. Es ist tatsächlich die sprichwörtliche Suche nach der Nadel im Heuhaufen, die auch bei der theoretisch perfekten Nachforschung mit einem Magneten in der Praxis an der Vielzahl anderer metallischer Verunreinigungen unserer Umwelt scheitert. Und dabei ist in der Bilanz noch nicht einmal berücksichtigt, daß die Suche allein schon den Heuhaufen kräftig durcheinander wirbelt und kein Halm mehr auf seinem Platz ist. Genauso beim Screening: Was bedeutet es für eine Frau, die regelmäßig zur Mammographie geht, daß sie bereits bis zur zehnten Mammographie eine Chance von 49% hat, sich einen falsch-positiven Befund einzuhandeln, wie ein anderer Lancet-Artikel gezeigt hat (2)?

Aber nicht nur für die Organisatoren eines solchen Screening-Programms ist die Qualitätsanforderung verheerend. Dasselbe gilt für jeden, der in einer Studie die Qualität eines Screening-Programms überprüfen will. Die geringe Prävalenz hat zur Folge, daß begleitende Studien wesentlich größer sein müssen als therapeutische Studien zu ähnlichen Effektgrößen. Die Studien müssen randomisiert durchgeführt werden, da sonst der Selbst-Selektions-Bias nicht zu beherrschen ist (paradoxerweise gehen die Gesunden zumeist eher zur Screening-Untersuchung als die Kranken). Das bedeutet, daß man eine große Gruppe von Personen nicht in das Screening-Programm, sondern nur in das Auswertungsprogramm einbeziehen darf. Parallel zur Einführung eines flächendeckenden Programms dürfte das kaum möglich sein. Wegen der erforderlichen langen Nachbeobachtungszeiten (der Nutzen vieler Programme ist erst langfristig zu erwarten) müssen deshalb solche Studien früh aufgelegt werden. Als Ausweg wird deshalb gelegentlich vorgeschlagen, alle Personen zur Vorsorge einzuladen, aber nur eine zufällige Hälfte der Test-positiven zu therapieren. Dieser Vorschlag ist jedoch methodisch und ethisch unzureichend: die eventuell vielfältigen Nebenwirkungen des Screening-Programms bleiben außen vor, und es ist etwas anderes, einer gesunden Person ein zweifelhaftes Screening-Programm vorzuenthalten oder einer Test-positiven Person die Chance auf eine als wirksam erwiesene Therapie zu verweigern.

Ein fast unüberwindliches Problem ist zudem die eigentlich erforderliche Verblindung, die in der Praxis kaum umzusetzen ist: Über Jahre bis Jahrzehnte müßten alle Fährnisse, denen die Gescreenten unterliegen, ohne Kenntnis der Gruppenzugehörigkeit („blinded reading“) bewertet werden, auch solche, die nicht unmittelbar mit der betrachteten Krankheit, aber eventuell mit dem Screening und seinen Folgen zusammenhängen können, z.B. Biopsie- oder Bestrahlungsfolgen (in diesem Punkt hatten die Mammographie-Cochrane-Reviewer besondere Bedenken bei den bisher durchgeführten Studien). In der Bilanz ist die Bewertung eines Screening-Programms ein ähnlich schwieriges Vorhaben wie die Durchführung des Screening-Programms selbst. Hier stößt die wissenschaftliche Forschung an ihre Grenzen.

Wie also umgehen mit dem Anspruch der Evidenz-Basiertheit? Ihn als unrealistisch aufgeben? Keineswegs. Schauen wir uns die aktuellen Reviews zu therapeutischen Ansätzen an: Viele heute geklärte Fragen hätte man auch mit einem Evidenzansatz vor 10 Jahren gar nicht klären können, weil die Evidenzbasis schlicht unzureichend war. Trotzdem hat das Streben nach dieser Basis Erfolg gehabt. Wir sollten uns allerdings zugeben, daß es Bereiche gibt, in denen mit menschenmöglichen Anstrengungen eine befriedigende Evidenzlage nicht zu erreichen ist. Das Mammographie-Screening gehört möglicherweise dazu: Die Cochrane-Reviewer haben einen zur Bewertung der Folgen für die Gesamt-Mortalität erforderlichen Stichprobenumfang von 2 Millionen Frauen errechnet, der wohl nicht mehr zu erreichen ist. Die Fortsetzung der bestehenden Studienprogramme wird uns nicht aus dem Dilemma befreien. Während diese Zeilen entstehen, wiederholen sich die Vorgänge aus dem Jahr 2001 auf der Basis weiterer Studienergebnisse für die Altersgruppe der 40-49jährigen: Die Ausgabe der Ann. Intern. Med. vom 3. September 2002 enthält nebeneinander die neuesten Analyse-Ergebnisse zur kanadischen Screening-Studie mit einer negativen Empfehlung für Frauen zwischen 40 und 49 Jahren (3, 4) und einen neuen Review der U.S. Preventive Services Task Force mit einer positiven Empfehlung zur Mammographie (5, 6) auf gleicher Datenbasis, unterschiedslos für Frauen zwischen 40 und 69 Jahren. Beide Seiten haben aufgrund der laufenden Debatte statistisch erheblich aufgerüstet, näher gekommen sind sie sich dadurch nicht. Gleich zwei Editorials können angesichts dieser Situation auch nur die Krise der Evidenz-basierten Medizin konstatieren (7, 8).

Heißt das, auf das Mammographie-Screening zu verzichten? Nicht unbedingt. Vielmehr ist hier in Anbetracht der unzureichenden Evidenzlage eine politische Entscheidung zu treffen: Fürchten wir eher die Gefahr, eine möglicherweise für viele Frauen hilfreiche Maßnahme zu unterlassen, oder das Risiko eines unnützen Aufwandes mit unangenehmen Nebenerscheinungen? Die Antwort wird von der Einschätzung der Evidenzlage und der persönlichen Risikobereitschaft abhängen. Solche Bündelung von unterschiedlichen Präferenzen ist eine primäre Aufgabe der Politik.

Leider ist jedoch Politik an dieser Stelle (wie es wohl auch sonst gelegentlich vorkommen soll) nicht ehrlich: Sie schiebt, wie wir lesen konnten, die angebliche Evidenzlage vor. Und hier kommen wir zu dem eigentlichen Dilemma, in dem wir uns mit der Evidenz-basierten Medizin befinden: Nicht ihre Begrenztheit ist das Problem, sondern ihre Verwendbarkeit. Es scheint auf den ersten Blick, als hätte die Evidenz-basierte Medizin die Politik durchdrungen. Doch das Gegenteil ist der Fall: Die Politik hat den Nutzen des Kampfbegriffs „EbM“ erkannt und beginnt, die Evidenz-basierte Medizin zu durchdringen. Die weltweite EbM-Bewegung hat leider auch selbst zu dieser Entwicklung beigetragen. In dem Bestreben, rationale Prinzipien in der medizinischen Praxis durchzusetzen, war eine all zu offene Diskussion der Grenzen dieses Ansatzes verständlicherweise nicht immer opportun. Nun muß verloren gegangenes Terrain wieder eingeholt werden. Die Stellungnahmen des Deutschen Netzwerkes zur Debatte um das Mammographie-Screening lassen erkennen, daß zumindest hier zu Lande die Herausforderung angenommen wird.

Aber läßt sich das Terrain noch einholen? Ein Blick auf die Homepage der Deutschen Gesellschaft für Senologie (www.senologie.org), die das Mammographie-Screening propagiert und deren Mitglieder wohl auch überwiegend davon profitieren würden, zeigt, wie weit wir gekommen sind. Die Evidenzlage bei der Mammographie wird hoch gelobt und die Notwendigkeit der Einführung eines flächendeckenden Programms daraus abgeleitet. Die mangelnde Evidenzlage bei der Brustkrebs-Selbstuntersuchung wird beklagt und deshalb der Nutzen in Zweifel gezogen, vor allem, wenn sie an die Stelle der Mammographie treten sollte. Trotzdem soll sie weiter empfohlen werden, da sie Frauen für das Thema Vorsorge sensibilisiert und mammographiebereit macht. Zur klinischen Untersuchung durch den Arzt lägen keine randomisierten Studien vor. Trotzdem wird diese Untersuchung dringend empfohlen, u.a. weil sie helfe, falsch negative Mammographie-Befunde zu erkennen. Die Untersuchung sei auch deshalb so nützlich, weil Ärzte auch Tumorgrößen von unter einem cm ertasten könnten, eine Fähigkeit, die Frauen bei der Selbstuntersuchung glatt abgesprochen wird. Woher die Autoren das zu wissen meinen, bleibt unklar; in diesen Abschnitten kommt vorsichtshalber das Wort „Evidenz“ nicht vor. Hier wird mit dreierlei Maß gemessen. Wir sehen hier einen interessengeleiteten, willkürlichen Umgang mit den Anforderungen an die Evidenzlage einer Untersuchung, die den ansonsten inflationären Umgang mit dem Wort „Evidenz-basiert“ wirkungsvoll kompensiert.

Wir erkennen hier das Kardinalproblem der Evidenz-basierten Medizin, das sie seit Anbeginn begleitet: Sie trifft auf Menschen (Ärzte, Standesvertreter, Hersteller, Regulatoren, Patienten), die sich in vielen Punkten bereits positioniert haben. Die Unschuld des Nicht-Wissens und Nicht-bereits-gehandelt-Habens weisen überwiegend nur die Jungen und die Newcomer auf. Für uns alle anderen gilt die Frage: in welchem Umfang lassen wir uns auf neue Evidenz und neue Argumente ein? Nur wenn wir bereit sind, uns durch die Evidenz-basierte Medizin bewegen zu lassen, wird die Leitidee etwas bewirken. Anderenfalls verkommt sie zum Spielball der Interessen. Es liegt an uns, ob unsere Kinder beim Begriff „Evidenz-basierte Medizin“ mißtrauisch werden, weil sie einen politisch motivierten Durchsetzungstrick oder einen Verkaufsversuch vermuten, oder ob sie darin etwas sehen, woran man glauben kann.

Literatur

1. Olsen, O., und Gøtzsche, P.C.: Lancet 2001, 358, 1340.
2. Elmore, J.G., et al.: N. Engl. J. Med. 1998, 338, 1089.
3. Canadian Breast Cancer Screening Study-1: Ann. Intern. Med. 2002, 137, I28.
4. Miller, A.B., et al. (Canadian Breast Cancer Screening Study-1): Ann. Intern. Med. 2002, 137, 305.
5. U.S. Preventive Services Task Force: Ann. Intern. Med. 2002, 137, I47.
6. Humphrey, L.L., et al.: Ann. Intern. Med. 2002, 137, 347.
7. Goodman, S.N.: Ann. Intern. Med. 2002, 137, 363.
8. Sox, H.: Ann. Intern. Med. 2002, 137, 361.

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Auch die Kardiologie wird – wie die gesamte Medizin – auf dem Weg zum therapeutischen Fortschritt von Evidenz geleitet, die aus großen randomisierten und kontrollierten Studien abgeleitet wird. Die Erkenntnisse aus diesen Studien werden zum Goldstandard, nach denen sich das therapeutische Verhalten der Ärzte zu richten hat. ISIS (1), GUSTO (2, 3), ADMIRAL (4), TIMI (5), SPEED (3), ASSENT (6) usw. sind die Abkürzungen für Studiennamen, die man zitiert, um den Beweis für die Wirksamkeit eines Therapieverfahrens zu erbringen. Natürlich liegt in diesem Vorgehen eine erhebliche Gefahr, denn evidenzbasiert kann ja nur sein, was untersucht worden ist. Untersucht wird aber nur das, was möglicherweise Geld bringt. Daher gibt es auch nicht-evidenzbasierte Wahrheiten, nämlich solche, die ohne Umsatzsteigerung einer Firma zum Nutzen der Patienten in die Tat umgesetzt werden könnten; z.B. sind Diät, Bewegung, gesunde Lebensgewohnheiten besser zur Prophylaxe des Koronartods geeignet als pharmakologische Interventionen.

Jetzt ist im N. Engl. J. Med. die CADILLAC-Studie (7) erschienen. In dieser Studie ging es darum zu testen, ob die Einlage eines koronaren Stents zusätzlich zur Ballondilatation und/oder die zusätzliche Gabe eines Glykoprotein-IIb/IIIa(GP-IIa/IIIb)-Rezeptor-Antagonisten die Komplikationsrate der Ballondilatation beim akuten Myokardinfarkt verringert. 2082 Patienten wurden vier verschiedenen Gruppen zugeteilt: PTCA allein, PTCA plus Abciximab (ReoPro), Stent allein und Stent plus Abciximab (s. Tab. 1). Die Patienten mußten innerhalb der ersten zwölf Stunden nach Beginn der Symptome mit der sicheren Diagnose eines akuten Myokardinfarkts aufgenommen worden sein. Alle Patienten mit Blutdruckwerten unter 80 mmHg oder mit Blutungsneigung oder die innerhalb von sechs Wochen vor dem Infarkt operiert worden waren oder einen Schlaganfall gehabt oder Leber- oder Nierenerkrankungen hatten, wurden ausgeschlossen. Alle Patienten erhielten zusätzlich zur Studienmedikation Azetylsalizylsäure (ASS), Betarezeptoren-Blocker und ACE-Hemmer. Endpunkte waren Tod oder als Kombinationsendpunkt: Reinfarkt, Schlaganfall oder Revaskularisation des Infarktgefäßes wegen anhaltender Ischämie.

Die Ergebnisse sind in Tab. 1 dargestellt. Die 30-Tage-Letalität und die Letalität innerhalb der ersten sechs Monate war in allen vier Gruppen fast gleich. Der kombinierte Endpunkt allerdings wurde in den Gruppen der Patienten signifikant häufiger erreicht, die ohne primären Stent behandelt worden waren. Die zusätzliche Gabe des GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten zur Thrombozytenaggregations-Hemmung führte zu einer sehr geringen zusätzlichen Verbesserung des Ergebnisses.

Damit scheint der Goldstandard der Behandlung des akuten Myokardinfarkts definiert zu sein: Ballondilatation plus Stent plus GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonist. Die Richtung ist klar. Und jetzt kommen bald die Stents, welche die Proliferation der koronaren Intima und damit die Restenosierung inhibieren. Sie werden mit antiproliferativen Medikamenten beschichtet sein, z.B. Sirolimus. Erste Ergebnisse sind außerordentlich vielversprechend (vgl. AMB 2002, 36, 20). Sie werden die Kosten dieser Intervention nochmals massiv erhöhen.

Aber ist der Fortschritt, der auf diesem Gebiet erzielt werden kann, wirklich so groß, daß die Reperfusionstechnologie einen so großen Anteil der finanziellen Ressourcen binden sollte? In der CADILLAC-Studie wurde weder die 30-Tage- noch die 6-Monate-Letalität durch die Verwendung von Stent plus GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonist verringert. Auch die Häufigkeit von Reinfarkt und Schlaganfall (in der Tabelle nicht dargestellt) war in den vier Gruppen gleich; lediglich die Häufigkeit der Revaskularisationseingriffe am primär behandelten Infarktgefäß wegen anhaltender Ischämiesymptome war unterschiedlich und senkte die Häufigkeit des kombinierten Endpunkts. Es mußten also insgesamt 100 Patienten mit einem Stent versorgt werden, um drei Patienten innerhalb von 30 Tagen und neun Patienten innerhalb von sechs Monaten die koronare Intervention zu ersparen. In ähnlicher Größenordnung war die Wirksamkeit des teuren Abciximab. Wohlgemerkt, kein einziges Leben wurde durch die aufwendigen und teuren Interventionen zusätzlich gerettet. Lohnt sich somit wirklich die gewaltige Investition von Geld und Arbeitskraft? Kann nicht mit dem selben Aufwand in anderen Bereichen der Kardiologie mehr Gesundheit erhalten oder wiederhergestellt werden? Die großen klinischen Studien zur Therapie des Myokardinfarkts geben darauf keine Antwort. Sie können auch nur Anhaltspunkte für die individuelle Therapie geben, denn – wie in die CADILLAC-Studie – wird oft in solche Studien nur eine Untergruppe von Patienten mit akutem Myokardinfarkt eingeschlossen, aber z.B. nicht solche mit Herzinsuffizienz oder kardiogenem Schock oder mit ernst zu nehmenden Begleiterkrankungen.

Bei der Wahl der Therapie im Einzellfall ist der Arzt weiter auf seine klinische Einschätzung des Patienten und auf sein Fingerspitzengefühl angewiesen. Er hat jetzt aber Richtlinien, die er an die lokalen Gegebenheiten anpassen kann. Bei der Auswahl und Rangfolge der Probleme, denen er hauptsächlich seine Aufmerksamkeit im Bemühen widmen sollte, möglichst viele Patienten gesund zu machen oder gesund zu erhalten, helfen ihm die Ergebnisse großer Register.

Register sind Patientenverzeichnisse, in denen Daten zu Diagnostik und Therapie sowie Verlauf und Behandlungsergebnis eingetragen und ausgewertet werden. In Deutschland gibt es verschiedene Herzinfarkt-Register, aus denen hervorgeht, welche Therapien wie häufig angewandt werden und wie die Behandlungsergebnisse sind. In Tab. 2 sind als Beispiel Daten des „Maximale Individuelle Therapie beim Akuten Herzinfarkt“ (MITRA) und „Myocardial Infarction-Registry“ (MIR; 8, 9) und des „Berliner Herzinfarktregisters“ (BHIR; 10-12) nebeneinandergestellt. Solche Zahlen sind zwar nicht in der Lage, die Wirksamkeit spezieller Therapieverfahren miteinander zu vergleichen, dazu sind die Erkrankungen der Patienten, deren Daten registriert wurden, zu heterogen. Aber sie können aufzeigen, wo die Praxis im medizinischen Alltag von den Empfehlungen der Leitlinien abweicht und damit Ansatzpunkte geben, wo Öffentlichkeitsarbeit und medizinische Fortbildung – wahrscheinlich – dafür sorgen können, daß viele Patienten erfolgreicher behandelt werden als bisher.

Die beiden Register sind in vieler Beziehung unterschiedlich angelegt, worauf hier nicht eingegangen werden kann. Die Ergebnisse aber sind erstaunlich ähnlich. Das läßt vermuten, daß sie mit großer Wahrscheinlichkeit die realen Verhältnisse richtig abbilden.

Frauen mit akutem Myokardinfarkt sind zehn Jahre älter als Männer. Wie kommt das? Sind Östrogene vielleicht protektiv wirksam? Welches sind andere protektive Ursachen oder Mechanismen bei den Frauen? Postmenopausale Hormonersatz-Therapie jedenfalls war in einer großen vergleichenden Studie unwirksam (AMB 2001, 35, 17).

Obwohl in fast allen Regionen Deutschlands spezielle Rettungsfahrzeuge für den Transport von Herzinfarkt-Patienten zur Verfügung stehen, in denen mit Diagnostik und Therapie sehr früh, möglichst in der entscheidenden ersten Stunde nach Infarktbeginn, begonnen werden kann, werden nur etwa 50% dieser Patienten mit solchen Rettungsfahrzeugen transportiert. Die Information über diese wichtige Hilfsmöglichkeit hat offenbar viele Menschen bisher nicht erreicht. Sie verhalten sich in dieser entscheidenden Situation falsch – und in anderen auch. Warum? Ist das Interesse fehlgeleitet? Beschäftigt sich die medizinische Forschung zu sehr mit Reperfusionsstrategien als mit Strategien für medizinisch wirksame Öffentlichkeitsarbeit? Warum?

Wäre die Öffentlichkeit besser informiert, dauerte es auch nicht so lange, bis Patienten mit akutem Myokardinfarkt ein Krankenhaus erreichen: in beiden Registern beträgt die „Prähospitalzeit“ etwa zwei Stunden. Die längste Zeit – das ist bekannt – vergeht mit der Entscheidung des Patienten: „Soll ich mich ins Krankenhaus bringen lassen oder nicht?“ Diese Entscheidungszeit muß durch geeignete Aufklärung – speziell der Patienten, die schon Angina pectoris gehabt haben – dringend verkürzt werden, z.B. dadurch, daß ihnen anläßlich eines Arztbesuchs ein Informationsblatt ausgehändigt wird mit Informationen über die Symptome, bei denen die Notruf-Telefonnummer gewählt werden muß (heftiger Brustschmerz, eventuell mit vegetativen Symptomen, der nach Gebrauch eines Nitro-Präparats nicht besser wird).

Aber auch die Zeit, die im Krankenhaus bis zum Beginn der definitiven Reperfusiontherapie vergeht, muß und kann verkürzt werden. Patienten, die sehr früh nach Beginn der Symptome kommen, werden häufiger thrombolytisch behandelt als Patienten, die später kommen. Deswegen ist die „Prähospitalzeit“ der Patienten, die thrombolytisch behandelt werden, kürzer als bei den Patienten, die mit einer Ballondilatation behandelt werden. In dieser Information weichen die beiden Register quantitativ voneinander ab wegen der Unterschiede in den Einschlußkriterien. Die Zeit, die im Krankenhaus bis zum Beginn der Reperfusionstherapie vergeht, könnte – und das wäre ein Qualitätskriterium – z.B. auch dadurch verkürzt werden, daß, viel häufiger als bisher, die thrombolytische Therapie schon prästationär eingeleitet wird. Aber sind alle Notärzte ausreichend ausgebildet, die entsprechende Empfehlung der Deutschen Gesellschaft für Kreislaufforschung umzusetzen? In der Tab. 2 ist zu sehen, daß die prästationären Zeiten der thrombolytisch behandelten Patienten kürzer sind. Das hängt teilweise mit der schon prästationär begonnenen Therapie zusammen.

Fast alle Patienten, die einen Herzinfarkt erleiden, haben zuvor eine koronare Herzkrankheit. Diese sollte eigentlich erkannt und bereits entsprechend behandelt sein. Auch andere Register, die dieser Frage nachgehen (13, 14), zeigen aber, daß nur wenige Patienten bereits prophylaktisch behandelt wurden. Auch hier müssen mit breit angelegten Strategien die in der Praxis tätigen Ärzte und die gesamte Bevölkerung erreicht werden. So kann oder könnte mit vergleichsweise geringem Aufwand viel zusätzlicher medizinischer Nutzen geschaffen werden.

Auch die begleitende Therapie der Reperfusionsmaßnahmen bleibt hinter dem zurück, was die Leitlinien fordern. Nur bei etwas mehr als der Hälfte der Patienten wird versucht, das Infarktgefäß wieder zu eröffnen, entweder mit Ballondilation oder mit thrombolytischer Therapie. Vor allem bei Patienten, die älter sind als 75 Jahre, wird die Reperfusion zu selten versucht. Sie ist grundsätzlich um so wirksamer, je gefährlicher die Erkrankung ist. Andererseits müssen auch die Indikationen nochmals kritisch bedacht werden. Soll auch bei sehr jungen Patienten mit sehr guter Prognose, die wahrscheinlich gar nicht verbessert werden kann, mit großem Aufwand die infarzierte Koronararterie rekanalisiert werden? Soll auch bei bettlägerigen Patienten im Greisenalter die Rekanalisierung versucht werden? Kann man wirklich eine „Rekanalisationsrate“ von 100% fordern?

Die Gesamtletalität der Patienten in den Registern und die Letalität der Patienten nach reperfundierenden Maßnahmen weicht deutlich ab von den Zahlen in der CADILLAC-Studie und in anderen Studien. In die Register werden eben alle Patienten, auch die mit Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Lebererkrankungen und die sehr alten eingeschlossen. Register spiegeln die tägliche Praxis wider, Studien dagegen die Ergebnisse spezieller Therapien bei ausgesuchten Patienten und gut organisierter Nachbeobachtung. Die mit Thrombolyse behandelten Patienten haben in den deutschen Registern scheinbar eine höhere Letalität als die mit Ballondilatation behandelten. Die Krankheitscharakteristik der beiden Gruppen ist allerdings unterschiedlich. Es sind Multivarianz-Analysen durchgeführt worden, die den numerisch großen Unterschied der Letalitätsdaten deutlich schrumpfen lassen. Auf die Differentialindikation der Reperfusionsmethoden soll hier nicht näher eingegangen werden (vgl. AMB 2000, 34, 57). Bei günstigen Voraussetzungen ist in spezialisierten Kliniken, vor allem nach etwas längerer Zeit seit Beginn der Infarktsymptome, die PTCA aber wohl überlegen; aber die Unterschiede zwischen den Reperfusionsstrategien sind nicht in gleichem Ausmaß signifikant. Die Gruppe der nicht mit Reperfusion behandelten Patienten hat aber sicher eine schlechtere Prognose. Es müssen daher alle Patienten, bei denen keine Kontraindikationen vorliegen, so früh wie möglich mit reperfundierenden Maßnahmen behandelt werden und nicht nur gut 50%, wie in den deutschen Registern. Die Zahlen haben sich allerdings in den letzten Jahren schon verbessert (15).

Große randomisierte Studien sind in der Lage, kleine Unterschiede in der Wirksamkeit spezieller therapeutischer Maßnahmen aufzuzeigen. Die Tendenz, solche Ergebnisse auf alle Patienten zu übertragen, ist verständlich, aber nicht logisch. Trotzdem werden mit solchen unzulässigen Verallgemeinerungen große Werbestrategien begründet. Wir müssen uns davor hüten, unsere Aufmerksamkeit nur in diejenige Richtung zu lenken, die uns großen Studien vorgeben. Viele Studien werden nämlich von der Pharmaindustrie initiiert und bezahlt, die primär umsatzorientiert ist. Andererseits sind Register in der Lage, die Behandlungsergebnisse, aber auch verbesserungsfähige Defizite der Therapie an kompletten Diagnosengruppen abzubilden. Die Fachgesellschaften können an Hand dieser Daten wirksame Kampagnen starten, und jeder Arzt sollte sich immer wieder fragen: „Habe ich alles Wichtige getan? Prophylaxe angeordnet? Informationen für den Notfall gegeben, z.B. Telefonnummer des Rettungswagens? Sind die Medikamente richtig kombiniert und in ihrer Wirksamkeit und unerwünschten Wirkungen dem Patienten erklärt?“ Register sind hervorragende Meßinstrumente für die Qualität der Versorgung und somit eine seriöse Basis für ärztliche Fort- und Weiterbildung und für Strategien zur Verbesserung der Behandlung.

Literatur

1. ISIS 1-4 = International Study of Infarct Survival 1-4: AMB 1998, 32, 25; 1993, 27, 41; 1995, 29, 19.
2. GUSTO I-IV = Global Use of STrategies to open Occluded coronary arteries I-IV: AMB 2000, 34, 75.
3. GUSTO IV SPEED = Global Use of STrategies to open Occluded coronary arteries IV, Strategies for Patency Enhancement in the Emergency Department: J. Am. Coll. Cardiol. 2000, 36, 1489. S.a. AMB 2000, 34, 57.
4. ADMIRAL= Abciximab before Direct angioplasty and stenting in Myocardial Infarction Regarding Acute and Long-term followup: N. Engl. J. Med. 2001, 344, 1895; s.a. AMB 2000, 34, 57.
5. TIMI 1-24 = Thrombolysis In Myocardial Infarction: AMB 2000, 35, 81.
6. ASSENT-3 = ASsessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic regimen: Lancet 2001, 358, 605.
7. Stone, G.W., et al. (CADILLAC = Controlled Abciximab and Device Investigation to Lower Late Angioplasty Complications): N. Engl. J. Med. 2002, 346, 957.
8. Wagner, S., et al. (MIR = Myocardial Infarction Registry): Z. Kardiol. 1999, 88, 857.
9. Zahn, R., et al. (MIR = Myocardial Infarction Registry und MITRA = Maximale Individuelle TheRapie beim Akuten Herzinfarkt): J. Am. Coll. Cardiol. 2001, 37, 1827.
10. Maier, B., et al. (BHIR = Berliner HerzInfarkt Register): Z. Kardiol. 2002, 91 Suppl. 1, 272.
11. Hoffman, S., et al. (BHIR= Berliner HerzInfarkt Register): Z. Kardiol. 2002, 91 Suppl. 1, 323.
12. Theres, H., et al. (BHIR= Berliner HerzInfarkt Register): Z. Kardiol. 2002, 91 Suppl. 1, 324.
13. Tunstall-Pedoe, H., et al. WHO MONICA = MONItoring trends and determinants in CArdiovascular disease): Lancet 2000, 355, 688.
14. EUROASPIRE II = EUROpean Action on Secondary Prevention by Intervention to Reduce Events II: Eur. Heart J. 2001, 22, 554.
15. Gitt, A.K., et al. (MIR = Myocardial Infarction Registry und MITRA = Maximale Individuelle TheRapie beim Akuten Herzinfarkt): Z. Kardiol. 2002, 91 Suppl. 1, 32.

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