Fazit: Eine auf umfangreichen Datenbanken des britischen National Health Service basierende Studie (3) ergab, dass bei Typ-2-Diabetikern das Umsetzen der Therapie von Metformin auf einen Sulfonylharnstoff (SH) oder einer zusätzlichen Verordnung eines SH innerhalb eines Jahres das Risiko für Myokardinfarkte und für Tod (aus allen Ursachen) signifikant zunahm. Das Risiko für schwere Hypoglykämien nahm um den Faktor 7 zu. Das Risiko für Schlaganfall und kardiovaskulär verursachten Tod erhöhte sich gering (nicht signifikant). Alle Risiken waren deutlich geringer (auch für Hypoglykämien), wenn der SH der Metformin-Therapie hinzugefügt wurde statt von Metformin auf einen SH umzusetzen. Nach der Verordnung eines SH ist es durch Schulung der Patienten und Vereinbarung realistischer Therapieziele (z.B. Höhe des HbA1c) dringend geboten, schwere Hypoglykämien zu vermeiden. Bitte Artikel abonnieren==>

Alle Artikel zum Schlagwort: Hypoglykämie,

Kardiovaskuläre Risiken und Hypoglykämien nach Umsetzen von Metformin auf Sulfonylharnstoffe 2018, 52, 62
Inseltransplantation versus weitere Insulintherapie bei Typ-1-Diabetikern mit gefährlichen Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörungen 2018, 52, 46
Tramadol erhöht das Risiko für schwere Hypoglykämien und Hyponatriämien 2015, 49, 28
Nochmals: Bei der Blutzuckereinstellung von Typ-2-Diabetikern sollte die Komorbidität berücksichtigt werden 2010, 44, 29a
Optimaler HbA_1c-Zielwert bei Diabetes mellitus Typ 2 weiter umstritten 2010, 44, 13
Strenge Blutzuckerkontrolle bei Intensiv-Patienten erhöht Hypoglykämie-Risiko und Letalität 2009, 43, 62a
Blutzuckersenkung bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. ACCORD- und ADVANCE-Studie 2008, 42, 59
Hypoglykämien infolge Nebenniereninsuffizienz bei Fluticason inhalierenden Kindern mit Asthma 2002, 36, 87b
Der Nutzen von Insulinanaloga in der Therapie des Diabetes mellitus 2002, 36, 09
Erhöhte Hypoglykämie-Empfindlichkeit bei gut kontrollierten Typ-2-Diabetikern 2001, 35, 15b

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Metformin oder Sulfonylharnstoffe? Kardiovaskuläre Endpunkte bei Typ-2-Diabetikern

Metformin hat durch die Ergebnisse der britischen UKPDS-Langzeitstudien eine Renaissance erlebt. Es schnitt tendenziell besser ab als Insulin oder Sulfonylharnstoffe bezüglich der wichtigsten Therapieziele bei Diabetikern, der Verhinderung zukünftiger kardiovaskulärer (kv) und anderer Komplikationen (1, 2). Es gibt keine größeren randomisierten Langzeitstudien, die z.B. kv Ereignisse bei Diabetikern, die schwerpunktmäßig mit Metformin (M) oder Sulfonylharnstoffen (SH) behandelt werden, direkt miteinander vergleichen.

Von der US Veterans Health Administration (VHA) finanziell unterstützte Autoren (3) versuchten jetzt diesen Vergleich durch Auswertung umfangreicher Dateien und Register der VHA. Die VHA erfasst überwiegend männliche Militär-Veteranen. In einer Kohortenstudie mit insgesamt 253.690 Patienten, die zwischen 2001 und 2008 eine Monotherapie mit M (n = 155.025) oder SH (Glibenclamid = Glyburid oder Glipizid; n = 98.655) begonnen hatten, wurde die Inzidenz kv Ereignisse (Herzinfarkt, Schlaganfall) und Tod als „Composite outcome” in den folgenden Jahren ermittelt.

Wurden alle Patienten dieser Kohorten ohne Berücksichtigung persönlicher Besonderheiten („Confounders”) zusammengefasst, dann ergab sich bei SH-Patienten eine Inzidenz der Ereignisse von 18,2 pro 1000 Patientenjahre, für M-Patienten von 10,4 pro 1000 Patientenjahre. Auch nach Adjustierung unter Berücksichtigung vieler Faktoren wie Alter, Gewicht, Komedikation und kv Vorerkrankungen blieb der Unterschied zwischen den Endpunkten bei M- und SH-Patienten signifikant. Die Hazard Ratio (HR) für Glibenclamid betrug nach mehrfacher Adjustierung im Vergleich mit M 1,26 (95%-Konfidenzintervall: 1,16-1,37), für Glipizid 1,15 (1,06-1,26). Diese Unterschiede sind signifikant.

Die Autoren und auch der diese Arbeit lobende Kommentator, S.E. Nissen aus Cleveland (Ohio), dessen Metaanalyse Rosiglitazon zu Fall gebracht hat (vgl. 4), betonen, dass man allerdings nicht weiß, ob nun SH das kv-Risiko im Vergleich mit einer fiktiven anders behandelten Vergleichsgruppe erhöht oder ob M es reduziert. Im Vergleich schneidet M jedoch besser ab als die SH-Gruppe (5).

In einem gesonderten Editorial für Patienten (6) erläutern die Herausgeber der Ann. Intern. Med. die Ergebnisse dieser Studie. Den letzten Satz dieser Stellungnahme können wir als Fazit benutzen.

Fazit: Metformin scheint Herzattacken, Schlaganfälle und Todesfälle besser zu verhindern als Glibenclamid oder Glipizid. Metformin sollte in der Regel von neu diagnostizierten Diabetikern, die einer medikamentösen Therapie bedürfen, als erstes angewendet werden. – Diese Empfehlung entspricht der heutigen Praxis und bestätigt sie.

Literatur

1. AMB 2008, 42,94.
2. AMB 2009, 43,57.
3. Roumie, C.L., et al.:Ann. Intern. Med. 2012, 157, 601.
4. AMB 2012, 46,87.
5. Nissen, S.E.: Ann.Intern. Med.2012, 157, 671.
6. Anonymus:Ann. Intern. Med. 2012, 157, I-28.

Schlagworte zum Artikel:

Angina pectoris, Akutes Koronarsyndrom, Antidiabetika, Apoplektischer Insult, Arteriosklerose, Diabetes mellitus Typ 2, Glibenclamid, Glipizid, Glyburid, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Koronare Herzkrankheit, Metformin, Myokardinfarkt, Orale Antidiabetika, Schlaganfall, Sulfonylharnstoffe,

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Metformin oder Sulfonylharnstoffe? Kardiovaskuläre Endpunkte bei Typ-2-Diabetikern

Metformin hat durch die Ergebnisse der britischen UKPDS-Langzeitstudien eine Renaissance erlebt. Es schnitt tendenziell besser ab als Insulin oder Sulfonylharnstoffe bezüglich der wichtigsten Therapieziele bei Diabetikern, der Verhinderung zukünftiger kardiovaskulärer (kv) und anderer Komplikationen (1, 2). Es gibt keine größeren randomisierten Langzeitstudien, die z.B. kv Ereignisse bei Diabetikern, die schwerpunktmäßig mit Metformin (M) oder Sulfonylharnstoffen (SH) behandelt werden, direkt miteinander vergleichen.

Von der US Veterans Health Administration (VHA) finanziell unterstützte Autoren (3) versuchten jetzt diesen Vergleich durch Auswertung umfangreicher Dateien und Register der VHA. Die VHA erfasst überwiegend männliche Militär-Veteranen. In einer Kohortenstudie mit insgesamt 253.690 Patienten, die zwischen 2001 und 2008 eine Monotherapie mit M (n = 155.025) oder SH (Glibenclamid = Glyburid oder Glipizid; n = 98.655) begonnen hatten, wurde die Inzidenz kv Ereignisse (Herzinfarkt, Schlaganfall) und Tod als „Composite outcome” in den folgenden Jahren ermittelt.

Wurden alle Patienten dieser Kohorten ohne Berücksichtigung persönlicher Besonderheiten („Confounders”) zusammengefasst, dann ergab sich bei SH-Patienten eine Inzidenz der Ereignisse von 18,2 pro 1000 Patientenjahre, für M-Patienten von 10,4 pro 1000 Patientenjahre. Auch nach Adjustierung unter Berücksichtigung vieler Faktoren wie Alter, Gewicht, Komedikation und kv Vorerkrankungen blieb der Unterschied zwischen den Endpunkten bei M- und SH-Patienten signifikant. Die Hazard Ratio (HR) für Glibenclamid betrug nach mehrfacher Adjustierung im Vergleich mit M 1,26 (95%-Konfidenzintervall: 1,16-1,37), für Glipizid 1,15 (1,06-1,26). Diese Unterschiede sind signifikant.

Die Autoren und auch der diese Arbeit lobende Kommentator, S.E. Nissen aus Cleveland (Ohio), dessen Metaanalyse Rosiglitazon zu Fall gebracht hat (vgl. 4), betonen, dass man allerdings nicht weiß, ob nun SH das kv-Risiko im Vergleich mit einer fiktiven anders behandelten Vergleichsgruppe erhöht oder ob M es reduziert. Im Vergleich schneidet M jedoch besser ab als die SH-Gruppe (5).

In einem gesonderten Editorial für Patienten (6) erläutern die Herausgeber der Ann. Intern. Med. die Ergebnisse dieser Studie. Den letzten Satz dieser Stellungnahme können wir als Fazit benutzen.

Fazit: Metformin scheint Herzattacken, Schlaganfälle und Todesfälle besser zu verhindern als Glibenclamid oder Glipizid. Metformin sollte in der Regel von neu diagnostizierten Diabetikern, die einer medikamentösen Therapie bedürfen, als erstes angewendet werden. – Diese Empfehlung entspricht der heutigen Praxis und bestätigt sie.

Literatur

1. AMB 2008, 42,94.
2. AMB 2009, 43,57.
3. Roumie, C.L., et al.:Ann. Intern. Med. 2012, 157, 601.
4. AMB 2012, 46,87.
5. Nissen, S.E.: Ann.Intern. Med.2012, 157, 671.
6. Anonymus:Ann. Intern. Med. 2012, 157, I-28.

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Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Antidiabetika, Apoplektischer Insult, Arteriosklerose, Diabetes mellitus Typ 2, Glibenclamid, Glipizid, Glyburid, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Koronare Herzkrankheit, Metformin, Myokardinfarkt, Orale Antidiabetika, Schlaganfall, Sulfonylharnstoffe,

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Verordnungen und Preise einiger im AMB besprochenen Arzneimittel, basierend auf dem Arzneiverordnungs-Report 2012, Datenbasis des Jahres 2011: GKV-Arzneimittelindex im WIdO. Preisstand 1. Dezember 2012. 2012, 46, 96DB02

Metformin oder Sulfonylharnstoffe? Kardiovaskuläre Endpunkte bei Typ-2-Diabetikern 2012, 46, 95a

Langzeit-Medikation mit Metformin senkt die Vitamin-B₁₂-Konzentration im Serum 2010, 44, 46a

Stinkt generisches Metformin? 2010, 44, 39c

Fördert das Insulinanalogon Glargin das Krebswachstum? 2009, 43, 57

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Neuere orale Antidiabetika: Kein Vorteil gegenüber Metformin und Sulfonylharnstoff-Derivaten der zweiten Generation 2008, 42, 11a

Vergleich von Glibenclamid, Metformin und Rosiglitazon in der primären Pharmakotherapie des Diabetes mellitus Typ 2 2007, 41, 13a

Neue Arzneimittel 2004, 38, 01

Wann soll eine Therapie mit Metformin abgebrochen oder unterbrochen werden? 2003, 37, 30a

Leserbrief: Nochmals: Richtlinien zur Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 2002, 36, 95

Diabetes mellitus Typ 2: Unterschiedliche Richtlinien zur Behandlung 2002, 36, 73

Verminderung der Inzidenz von Diabetes mellitus Typ 2 durch Metformin oder „Lifestyle-Intervention“ 2002, 36, 21a

Leserbrief: Laktatazidosen unter Metformin 1999, 33, 64

Wie viele Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 können mit Diät allein oder mit medikamentöser Monotherapie gut eingestellt werden? Die UKPDS 49 1999, 33, 54b

Leserbrief: Muß Metformin vor Operationen abgesetzt werden? 1999, 33, 16c

Therapie des Diabetes mellitus Typ 2. Neue wichtige Ergebnisse der UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) 1998, 32, 81

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*Akutes Koronarsyndrom, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Angina pectoris, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Antidiabetika, weniger kardiovaskuläre Ereignisse unter Metformin als unter Sulfonylharnstoffen *Apoplektischer Insult, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Arteriosklerose, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Diabetes mellitus Typ 2, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin *Glibenclamid, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Glipizid, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Glyburid, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Herzinfarkt, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Hirninfarkt, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Koronare Herzkrankheit, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Metformin, weniger kardiovaskuläre Ereignisse als unter Sulfonylharnstoffen bei Diabetes Typ 2 *Myokardinfarkt, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Orale Antidiabetika, weniger kardiovaskuläre Ereignisse unter Metformin als unter Sulfonylharnstoffen *Schlaganfall, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse unter Sulfonylharnstoffen als unter Metformin beim Diabetes mellitus Typ 2 *Sulfonylharnstoffe, häufiger kardiovaskuläre Ereignisse als unter Metformin

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Die Vorstellung des Arzneiverordnungs-Reports 2003 fand im Oktober mit großem Medieninteresse statt (1). Das Herausgeber-Team unter Leitung von U. Schwabe und D. Paffrath stellen darin in jedem Jahr das Verordnungsverhalten der deutschen Ärzte dar, soweit es pflichtversicherte Patienten in der Ambulanz betrifft. Für im Krankenhaus behandelte und privatversicherte Patienten gibt es solche Übersichten nicht. Eine Gegenüberstellung wäre aber interessant. Wird in den Versorgungssegmenten unterschiedlich behandelt? Beeinflußt die Behandlung im Krankenhaus die ambulante Behandlung?

Der Arzneimittelumsatz ist 2002 um 6,5% auf 22,7 Mrd. EUR gestiegen und dies nicht wesentlich durch eine zunehmende Zahl der Verordnungen, sondern vor allem durch Verordnung neuer und teurer Medikamente. Die deutlichsten Umsatzsteigerungen gibt es bei den Thrombozytenaggregations-Hemmern (+60 Mio. EUR). Diese Medikamente der interventionellen Kardiologie und der Neurologie werden in der Praxis weiterverordnet. Es folgen Immunmodulatoren, Osteoporosemittel und Analgetika. Bei der zuletzt genannten Indikationsgruppe ist der absolute Umsatzanstieg am höchsten (+191 Mio. EUR), im wesentlichen durch den erheblichen Zuwachs bei den Opioidanalgetika (+121 Mio. EUR !).

Die Umsatzentwicklung bei den neuen im Jahre 2001 zugelassenen Arzneimitteln (Tab. 1) zeigt, daß immer noch Analogpräparate ohne erkennbaren zusätzlichen Nutzen einen guten Start haben. Desloratidin (Aerius^®) und Levocetirizin (Xusal^®) sind Antihistaminika und teure Isomere von Razematen, deren Patentschutz ausgelaufen ist. Telithromycin (Ketek^®) ist ein Makrolid mit etwas längerer Halbwertszeit. Dafür aber sind die Tageskosten der Therapie vervierfacht (Telithromycin etwa 8 EUR, Erythromycin 2 EUR). Einen ähnlichen Kostenzuwachs bedeutet der Übergang von Ofloxacin auf Gatifloxacin (Bonoq^®). Dabei ist nie nachgewiesen worden, daß durch die neuen Antibiotika mehr Patienten gesund werden als durch die älteren. Der ”Fortschritt” macht sich an Pharmakokinetik und Pharmakodynamik fest, nicht an den Heilungsraten. Bei allen Chinolonen und Makroliden muß darüber hinaus das unübersichtliche Nebenwirkungsprofil berücksichtigt werden. Beide Substanzgruppen verlängern z.B. die QT-Zeit und können daher Anlaß zu Kammertachykardien sein. Ein Chinolon (Moxifloxazin = Avalox^®) wird neuerdings als Vergleichssubstanz verwendet, wenn es darum geht, QT-Verlängerungen von neuen Medikamenten quantitativ einzuordnen.

Nateglinid (Starlix^®) wird vor allem mit der Aussage beworben, daß es bei geeigneter Dosierung und Einnahmefrequenz in der Lage sei, speziell postprandiale Blutzuckererhöhungen zu vermeiden. Die Behandlungsleitlinie des Diabetes Typ 2 der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft stellt aber fest, daß die postprandiale Blutzuckererhöhung kein abgrenzbarer Risikofaktor sei (10). Angesichts dessen ist das Preis-Leistungs-Verhältnis extrem ungünstig. Dasselbe gilt für Acarbose (Glucobay^®) und die Glitazone (Tab. 2; vgl. auch 2-4).

Galantamin (Reminyl^®) ist das einzige A-Präparat (s. Tab. 1), das auf Anhieb sehr häufig verordnet worden ist. Es ist der vierte Cholinesterase-Hemmer zur Behandlung der Alzheimer-Demenz, der nach einem Cochrane-Review aber nicht wirksamer ist als die anderen. Die Tagestherapiekosten sind 7,10 EUR.

Den höchsten Initialumsatz erzielte Glatirameracetat (Copaxone^®) zur Behandlung der schubförmig verlaufenden Multiplen Sklerose. Die Wirksamkeit ist nach dem bisherigen Kenntnisstand ähnlich wie die von Interferon beta 1a und beta 1b, der Preis auch. Wir werden demnächst auf den Stellenwert dieser Substanz näher eingehen.

Imatinib (Glivec^®) ist ein gezielt entwickelter Tyrosinkinase-Inhibitor, der u.a. die Aktivität von BCR-ABL bei chronischer myeloischer Leukämie hemmt. Wir sind auf das vielversprechende Therapieprinzip ausführlich eingegangen (2, 5-7). Trotzdem erstaunt die Häufigkeit, mit der es verordnet worden ist. Leider kann die Datei des Arzneiverordnungs-Reports an keiner Stelle Auskunft über die Diagnosen geben, deretwegen die Medikamente gegeben worden sind. Das ist nach unserer Meinung ein Manko, das unbedingt abgebaut werden muß. Die Krankenkassen müßten die Diagnosen der Patienten mit den entsprechenden Verordnungen abgleichen können.

Auch Darbepoetin alfa (Aranesp^®) gehört zu den umsatzstarken Neupräparaten. Wir haben häufig auf die völlig unberechtigten Indikationsausweitungen der Behandlung mit Erythropoietin hingewiesen (8-9) und daher den Eindruck, daß der übliche Trittbretteffekt (ein Begriff aus dem Polizeibericht) auch diesem Analogpräparat zum Erfolg verholfen hat.

Literatur

1. Schwabe, U., und D. Paffrath: Arzneiverordnungs-Report 2003. Springer, Berlin, Heidelberg, New York.
2. AMB 2003, 37, 1.
3. AMB 2003, 37, 81.
4. AMB 2002, 36, 17.
5. AMB 2001, 35, 47b.
6. AMB 2003, 37, 28.
7. AMB 2003, 37, 78.
8. AMB 2002, 36, 25.
9. AMB 2003, 37, 29.
10. AVP Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. 1. Aufl. 2002.

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Unrichtig in diesem Artikel ist auch, daß sich der behandelnde Arzt an die Therapierichtlinien halten muß, was zu einer „bürokratischen Einschränkung der Therapiefreiheit“ führt. Dies würde dem Grundprinzip der evidenzbasierten Medizin widersprechen, nach der unter Berücksichtigung der externen Evidenz der Arzt zusammen mit dem Patienten die individuell richtige Entscheidung im Einzelfall trifft. Diese Entscheidung kann niemals von einer Verordnung, einer Richt- oder Leitlinie vorweggenommen werden. Darüber hinaus handelt es sich bei der Anlage 1 zu §§ 28 b bis g (1) weder um ärztliche Therapierichtlinien, noch sind diese Texte für den behandelnden Arzt verpflichtend. Im Gegenteil, die therapeutische Freiheit des Arztes im individuellen Behandlungsfall wird ausdrücklich durch die Anlage 1 zu §§ 28 b bis g nicht eingeschränkt (1).

Ich möchte nachfolgend inhaltlich detailliert und konkret auf einige weitere Unrichtigkeiten des o.g. Artikels eingehen:

1. Die diabetologische Expertise der Arbeitsgruppe Diabetes mellitus des Koordinierungsausschusses kam nicht „von einem einzigen Berater aus Köln“; neben mir waren an der Erarbeitung der Inhalte mehrere Ärztinnen und Ärzte, davon sechs Diabetologen, beteiligt. Der Beschluß der inhaltlichen Empfehlung des Koordinierungsausschusses an das Bundesministerium für Gesundheit wurde von allen Mitgliedern der Arbeitsgruppe „Diabetes mellitus“ getragen. Erst lange nach Abschluß der Beratungen rückten Herr Prof. Dr. A. Gries und Herr Prof. Dr. J. Schulze von den von ihnen ursprünglich mitgetragenen Empfehlungen ab.

2. Die Nationale Versorgungsleitlinie (2) empfiehlt als Therapieziel für alle Patienten mit Diabetes unabhängig vom Alter einen HbA_1C-Zielwert unter 6,5%. Dazu werden z.T. kontraindizierte bzw. nicht zugelassene Medikamentenkombinationen, wie Glitazone plus Insulin vorgeschlagen (2).

3. Bei dem im Januar veranstalteten Symposium in Frankfurt (3) wurden keine Empfehlungen herausgegeben. Professor Rodney Hayword vom Veterans Affairs Medical Centre in Ann Arbor, USA, hat die Ergebnisse seiner Forschungen (3) dargestellt, wonach Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus von einer HbA_1C-Wert-Senkung unter 8,5-9,0% kaum bezüglich der Reduktion der Morbidität und Mortalität profitieren.

4. Es gab zu keinem Zeitpunkt einen Entwurf der Arbeitsgruppe des Koordinierungsausschusses, der eine Empfehlung gegen eine HbA_1C-Wert-Senkung vorsah. Demnach spielte in diesem Zusammenhang nie irgendeine Intervention der Deutschen Diabetes Gesellschaft oder einer anderen Institution eine Rolle.

5. Es liegen keine Studien vor, die zeigen, daß eine Senkung der Blutzucker- und HbA_1C-Werte eine Reduktion der kardio- bzw. zerebrovaskulären Morbidität und Mortalität zeigt. Es liegt keine Studie vor, die zeigen würde, daß eine Senkung der Blutzucker- und HbA_1C-Werte bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus zu einer Reduktion der Dialyse- bzw. Erblindungsrate führt. Die UKPD-Studie hat nicht gezeigt, daß eine HbA_1C-Wert-Senkung von ca. 8% auf ca. 7% zu einer Reduktion von makro- und mikrovaskulären Komplikationen führt (4). Eine Studie bei schlanken Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus im mittleren Alter von ca. 50 Jahren hat gezeigt, daß eine HbA_1C-Wert-Senkung von im Mittel 9,4% auf im Mittel 7,1% zu einer Reduktion der Rate mikrovaskulärer Komplikationen führt (5).

6. Zum Effekt der Senkung des Blutdrucks im normotonen Bereich (unter 140/90 mm Hg) auf die Progression der Nierenschädigung existieren vier randomisierte Studien (6-9). Alle vier Studien belegen, daß diese extreme Blutdrucksenkung nicht zu einer Hemmung der Progression der Nephropathie (gemessen an dem Dialyserisiko, Änderung des Serumkreatinins oder der glomerulären Filtrationsrate) führt. Kalziumantagonisten können bei Patienten mit Diabetes mellitus im Vergleich zur konventionellen blutdrucksenkenden Therapie zu einer Steigerung der Rate kardiovaskulärer Komplikationen führen (10). Daher sind die Ergebnisse der s.g. HOT-Studie, in der alle Patienten den Kalziumantagonisten Felodipin erhielten und die eine geringere Komplikationsrate bei Patienten mit Diabetes mellitus und niedrigeren Blutdruckzielwerten gezeigt hat, sehr wahrscheinlich nicht durch niedrigere Blutdruckwerte, sondern durch die häufigere zusätzliche Verwendung wirksamer antihypertensiver Medikation, wie Diuretika, Betablocker und ACE-Hemmer in den Gruppen mit niedrigeren Blutdruckwerten bedingt (11).

7. Zur Frage der spezifischen (also über die Blutdrucksenkung hinausgehenden) protektiven Wirkung von ACE-Hemmern auf die Progression der diabetischen Nephropathie existieren mehrere randomisierte prospektive Studien (Übersicht in 12). Keine dieser Studien zeigt, daß mit ACE-Hemmern eine stärkere Hemmung der Progression der Nephropathie möglich ist als mit konventioneller antihypertensiver Medikation mit Diuretika und Betablockern. Dies gilt auch für Angiotensin-II-Rezeptor-1-Antagonisten (Übersicht in 13). In der s.g. REIN-Studie wurde im Vergleich zur konventionellen antihypertensiven Therapie bei Patienten mit Nephropathie und Diabetes mellitus Typ 2 mit dem ACE-Hemmer Ramipril sogar eine geringere Nephroprotektion erreicht (14). <<

Literatur

1. www.bmgesundheit.de
2. Nationale Versorgungsleitlinie Diabetes mellitus. Diabetes und Stoffwechsel 2002, 11, 185.
3. Berger, M., Sawicki, P.T., Schmacke, N. Stichwort: Diabetes. Kompart Verlag, Bonn 2002.
4. Ewart, R.M.: Brit. Med. J. 2001, 323, 854.
5. Okhubo, Y., et al. Diab. Res. Clin. Pract. 1995, 28, 103.
6. Lewis, J., et al.: Am. J. Kidney Dis. 1999, 34, 809.
7. Estacio, R.O., et al.: Diabetes Care 2000, 23 Suppl 2, B54.
8. ESPRIT Study Group: Diabetes 2001, 50, 843.
9. Schrier, R.W., et al.: Kidney Int. 2002, 61, 1086.
10. Pahor, M., et al.: Lancet 1998, 351, 689.
11. Avanzini, F., et al.: Lancet 1998, 352, 571.
12. Sawicki, P.T.: Diabetologia 1998, 41, 598.
13. Halbekath, J. , et al.: Diabetes und Stoffwechsel 2002, 11, 97.
14. Ruggenenti, P., et al.: Am. J. Kidney Dis. 2000, 35, 1155.
15. Wir halten es vielmehr für absolut notwendig, auch die wirtschaftliche Effektivität einer Therapie zu bedenken, d.h. für einen Preis möglichst viel „Gesundheit“ zu bekommen. Andererseits sehen wir keine wissenschaftlich haltbaren Belege, keine Evidenz, daß die augenblicklichen Möglichkeiten der Pharmakotherapie zu Todesfällen, Amputationen u.s.w. führen, die allein durch eine neue Leitlinie vermeidbar wären. Vielleicht können diabetische Spätschäden verzögert werden, wenn es gelingt, Ärzte und Patienten dazu zu bringen, daß sie wirklich tun, was sie heute schon wissen: weniger essen, mehr körperlich bewegen und weniger verordnen.
16. Er muß sich an die Paragraphen halten. Die individuelle Therapie-Entscheidung und -Vermittlung bleibt nach unserem Verständnis im Rahmen der Paragraphen trotzdem unabdingbar. Ein solcher Rahmen kann aber auch eine Hilfe sein.
17. DER ARZNEIMITTELBRIEF hat immer wieder betont, daß er bisher keine Vorteile sieht in der aggressiven oralen Pharmakotherapie zur Senkung des Blutzuckers beim Diabetes mellitus Typ 2. Eine Auseinandersetzung über einzelne Interventionspunkte ist daher müßig. Dies gilt auch für die Behandlung der arteriellen Hypertonie. Es ist nach Datenlage u.E. wichtiger, den Bluthochdruck zu senken als eine spezielle Substanzgruppe von Antihypertensiva zu bevorzugen.
18. <<

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Hier können nur die Empfehlungen zur medikamentösen Blutzuckersenkung, zur antihypertensiven und ”renoprotektiven” Therapie bei DM2 abgehandelt werden, also zu Themen, zu denen sich der ARZNEIMITTELBRIEF in den letzten Jahren bereits in vielen Einzelmitteilungen kritisch geäußert hat (4-12).

In allen Leitlinien wird selbstverständlich die Notwendigkeit der Ernährungsumstellung, der vermehrten körperlichen Aktivität, der Gewichtsreduktion als Basistherapie des DM2 sowie die systematische Schulung und Ernährungsberatung in den Vordergrund gestellt.

Blutzuckersenkung: Die NL empfiehlt bei HbA_1C-Werten > 7% drei Monate nach Beginn der Basistherapie den Beginn der medikamentösen Therapie mit Glibenclamid (Euglucon u.v.a.) oder, bei Übergewicht, mit Metformin (Glucophage u.v.a.). Ist nach nochmals drei Monaten unter dieser Therapie der HbA_1C-Wert weiter > 7%, wird ein zweites orales Antidiabetikum empfohlen, und zwar bei vorheriger Sulfonylharnstoff (SH)-Therapie (in alphabetischer Reihenfolge) ein Alpha-Glukosidase-Hemmer (z.B. Acarbose = Glucobay) oder ein Glitazon (z.B. Pioglitazon = Actos oder Rosiglitazon = Avandia). Eine im Mai 2002 erschienene Richtlinie der DDG (13) enthielt an dieser Stelle noch Metformin. Bei Vorbehandlung mit Metformin wird (in alphabetischer Reihenfolge) die Zweittherapie mit Acarbose oder Glinid (z.B. Repaglinid = NovoNorm oder Nateglinid = Starlix) oder Glitazon oder SH empfohlen. In einer fett gedruckten Note des Therapieschemas der NL ist vermerkt: ”Die Kombination von Glibenclamid und Metformin wird zur Zeit häufig angewendet. Neuere Studien (gemeint ist UKPDS 33; 10) ergeben Hinweise auf negative Auswirkungen dieser Kombinationstherapie auf die Gesamtmortalität und die Diabetes-bezogene Mortalität”. Bei nach drei Monaten weiterhin auf über 7% erhöhten HbA_1C-Werten wird empfohlen, abends ein Verzögerungsinsulin in das Therapieschema einzubeziehen oder auf eine reine Insulintherapie überzugehen.

Die im Druck befindliche Leitlinie der AkdÄ wendet einen resriktiveren Evidenzbegriff an und markiert die Pharmaka, die besonders gut in ihrer Wirkung auf Symptomatik und Komplikationen belegt sind: Sulfonylharnstoffe, Metformin und Insulin. Aber auch die Medikamente der zweiten Wahl werden kritisch wertend besprochen und die Warnung vor der Kombination SH plus Metformin hinterfragt. Es gibt ein umfangreiches Literaturverzeichnis.

Der Koordinierungsausschuß ist weniger ausführlich. Er empfiehlt nach unzureichender Wirkung der Basistherapie die Behandlung mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen oder einem Biguanid, wobei nur noch Metformin in Frage kommt. Die Ausschließlichkeit dieser Empfehlung wird jedoch durch folgende Aussage eingeschränkt: ”Vorrangig sollen unter Berücksichtigung der Kontraindikationen und der Patientenpräferenzen Medikamente zur Blutzuckersenkung verwendet werden, deren positiver Effekt und deren Sicherheit im Hinblick auf die Erreichung … (erwünschter) Therapieziele in prospektiven randomisierten kontrollierten Langzeit-Studien nachgewiesen wurde”. Auf dieses Kriterium wird selbstverständlich in allen Empfehlungen großer Wert gelegt.

Positiv ist zu bewerten, daß unter den oralen Antidiabetika Sulfonylharnstoffe und Metformin die erste Therapiestufe sein sollen. In der NL ist nicht ganz verständlich, warum Acarbose, Glinide und Glitazone bei der Kombinationstherapie besser bewertet werden als die Kombination von Sulfonylharnstoffen mit Metformin. Zwar liegen zu dieser Kombination Meldungen über negative Trends hinsichtlich der Letalität aus einer UKPDS-Studie (10) vor, die Risiken bei der Kombination von Therapiestufe 1 mit den neuen Medikamenten sind aber überhaupt noch nicht bekannt. Über den sehr zweifelhaften Nutzen von Glitazonen haben wir erst in diesem Jahr ausführlich berichtet (11). Aus unserer Sicht gibt es nur sehr wenige Patienten mit DM2, denen nach Versagen einer Therapie mit SH, Metformin oder einer Kombination dieser Substanzen eine (wie immer geartete) Therapie mit Insulin erspart bleibt, wenn man es mit dem Therapieziel der Euglykämie-nahen Einstellung bei jüngeren Patienten ernst nimmt. Insofern favorisieren wir mehr die Empfehlungen des Koordinierungsauschusses und die wertende Darstellung der AkdÄ. Jedoch besteht der Eindruck, daß der Koordinierungsausschuß in seinen Empfehlungen die Therapiekosten (alle empfohlenen Medikamente sind kostengünstiger als die neuen oralen Antidiabetika) sehr in den Vordergrund gestellt hat. Hat ein Arzt einen Patienten in ein „Disease-Management-Programm“ eingeschleust, sollten ihm die Krankenkassen keinesfalls einen Regreß-Strick daraus drehen, wenn er einem Diabetiker ausnahmsweise mit guter Begründung eines der neueren, in seiner Langzeitwirkung auf Morbidität und Letalität noch nicht zu beurteilenden Medikamente verschrieben hat.

Den jetzt vorliegenden Empfehlungen des Koordinierungsausschusses ging ein vorbereitendes Symposium in Frankfurt/Main voraus, bei dem offenbar empfohlen wurde, sich bei DM2-Patienten mit dem Erreichen von HbA_1C-Werten in der Größenordnung von 8,5-9% zu begnügen und nur bei den angeblich sehr wenigen jüngeren Patienten eine normnahe Blutzuckereinstellung anzustreben. Auch diese Tendenz läßt wieder den Verdacht zu, daß das DMP für DM2 der Kostensenkung dienen sollte, obwohl die Empfehlung durch frühere UKPDS-Studien teilweise belegt werden kann (10). Nach Intervention der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (14) und anderer Institutionen wurden diese restriktiven Empfehlungen aber wieder fallengelassen. Es liegen nämlich auch Studien vor, die zeigen, daß eine nachhaltige Verbesserung der Blutzucker- und HbA₁-Situation das Ausmaß von diabetischen Folgeerkrankungen reduziert. Immerhin bleibt festzuhalten, daß bei sehr alten DM2-Patienten die Symptomfreiheit oft ein ausreichendes Ziel der Blutzuckereinstellung ist.

Blutdrucksenkung und Nephroprotektion: Die Normalisierung des Blutdrucks ist bei DM2 genau so wichtig wie die normnahe Einstellung des Blutzuckers (9). Die NL empfiehlt zur Blutdrucksenkung (Ziel-RR: < 130/< 80 mm Hg) in erster Linie ACE-Hemmer, bei diabetischer Nephropathie ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-(Typ 1)-Rezeptor-Blocker. Zu weiteren Kombinationen (in erster Linie wohl mit Diuretika) finden sich keine Empfehlungen.

Der Koordinierungsausschuß empfiehlt bei erhöhtem Blutdruck eine Senkung der Werte auf < 140/90 mm Hg mittels Basistherapie (wenig Kochsalz, Gewichtsabnahme, viel Bewegung) und als Medikamente in erster Linie Thiazid- oder Kombinations-Diuretika, kardioselektive Betarezeptoren-Blocker oder ACE-Hemmer (Captopril, Enalapril, Ramipril). Hinsichtlich Nephroprotektion werden ACE-Hemmer, gestützt auf die Ergebnisse einer UKPDS-Studie (9), im Vergleich mit einem Beta-Blocker (Atenolol) als nicht vorrangig empfehlenswert eingestuft. Angiotensin-II-(Typ1)-Rezeptor-Blocker werden zur antihypertensiven und nephroprotektiven Therapie als nicht gleichrangig mit ACE-Hemmern angesehen.

Hier halten wir die Empfehlungen der NL für überzeugender. Wenn Diabetiker nicht ohnehin aus kardialer Indikation (z.B. Zustand nach Herzinfarkt) Beta-Blocker nehmen sollten, ist für die Blutdrucksenkung und zur Retardierung einer Nephropathie ein lange bewährter ACE-Hemmer mit abgelaufener Patentfrist (z.B. Enalapril) wohl das Mittel der ersten Wahl. Bei ACE-Hemmer-typischen Nebenwirkungen (Husten und Angioneurotisches Ödem, die als UAW oft lange verkannt werden) sollte ein Angiotensin-II-(Typ1)-Rezeptor-Blocker verwendet werden. Wir sind der Ansicht, daß die renoprotektive Wirkung der UAW-armen Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker gesichert ist (12).

Die angeführten Beispiele zeigen, daß auch ”Evidenz-basierte” Leitlinien dem Ermessen der an ihrer Erarbeitung Beteiligten großen Spielraum lassen. Die Verantwortung der betreffenden Gremienmitglieder und Gutachter ist erheblich. Sie sollten daher versuchen, ihre Köpfe frei zu halten von Abhängigkeiten von Interessenverbänden, wie Pharmaindustrie oder Versicherungen. Ganz wird das wohl nie gelingen, aber viel spricht doch für eine schlanke Behandlungsweise, die sich mit der Therapie der ersten Wahl begnügt, weil mehr Aufwand und Kosten wahrscheinlich nicht mehr Wohlbefinden und Gesundheit für den Patienten bringen. „Wer immer strebend sich bemüht”…

Literatur

1. Z. ärztl. Fortbild. Qualitätssicherung 2002, 96 Suppl. II, 1 und Nationale Versorgungs-Leitlinie Diabetes mellitus Typ 2: Diabetes und Stoffwechsel 2002, 11, 185.
2. Arzneiversorgung in der Praxis (AVP) 2002, Sonderheft.
3. www.bmgesundheit.de (► Rechtsvorschriften ► Gesetzliche Krankenversicherung ► 4. Verordnung Risikostrukturausgleich)
4. AMB 1995, 29, 29.
5. AMB 1996, 30, 81.
6. AMB 1997, 31, 23b.
7. AMB 1997, 31, 72b.
8. AMB 1997, 31, 96.
9. AMB 1998, 32, 76a.
10. AMB 1998, 32, 81.
11. AMB 2002, 36, 17.
12. AMB 2002, 36, 1.
13. Häring, H.U., und Matthaei, S.: Diabetes und Stoffwechsel 2002, 11, 9.
14. Vorstand der DDG: Diabetes und Stoffwechsel 2002, 11, 122.

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Die Ausgangswerte beider Gruppen, z.B. Alter, Körpergewicht, mittlere Nüchtern-Blutzucker oder mittlere Blutzucker im Ein- bis Drei-Stunden-Wert im 100 g-Glukose-Belastungs-Test waren in den beiden Gruppen gleich. Unter Therapie waren die Blutzuckerwerte nüchtern, präprandial mittags, postprandial und im Tagesdurchschnitt nicht signifikant verschieden. Der mittlere Blutzucker war unter Glibenclamid 105 ± 16 mg/dl, unter Insulin 105 ± 18 mg/dl. Allerdings waren diese Werte nur etwa um 10 mg/dl niedriger als die Tagesmittelwerte während der Testwoche vor Behandlungsbeginn. Hypoglykämien waren unter Glibenclamid etwas häufiger als unter Insulin. Acht Patientinnen aus der Glibenclamid-Gruppe (4%) mußten auf Insulin umgestellt werden. Zwölf Prozent der Neugeborenen in der Glibenclamid-Gruppe und 13% in der Insulin-Gruppe waren für das Gestationsalter zu groß. Sieben Prozent bzw. 4% der Neugeborenen wogen mehr als 4000 g. Lungenkomplikationen, postnatale Hypoglykämien und die Notwendigkeit von Intensivbehandlungen waren in beiden Gruppen nicht unterschiedlich. Die Zahl der fetalen Anomalien (2% in beiden Gruppen) war gleich und unterschied sich nicht von dem Prozentsatz bei nichtdiabetischen Müttern. Die Insulinkonzentration im Nabelschnurblut war in beiden Gruppen gleich, und Glibenclamid konnte in der entsprechenden Gruppe im Nabelschnurblut nicht nachgewiesen werden.

Die Frage, ob ein leichter Gestationsdiabetes bei häufiger Blutzuckermessung überhaupt nur mit Diät behandelt werden sollte, ist noch nicht definitiv entschieden. Das Problem der Diagnostik und Therapie des Gestationsdiabetes wird im gleichen Heft des N. Engl. J. Med. (2000, 343, 1178) auch in einem Editorial von M.F. Greene aus Boston dargestellt und diskutiert. Er beglückwünscht die Autoren zu dieser gut geplanten Studie, die konventionelle Überzeugungen überwindet und zeigt, daß eine Behandlung des Gestationsdiabetes zumindest mit diesem Sulfonylharnstoff ohne gesteigertes Risiko (im Vergleich mit einer Insulin-Therapie) möglich ist. Es darf aber nicht vergessen werden, daß Patientinnen mit schwererem Gestationsdiabetes (Nüchternblutzucker > 145 mg/dl) nicht in diese Studie eingeschlossen wurden. Es wurde auch nicht mitgeteilt, ob perinatal Umstellungen auf Insulin notwendig wurden. In der Streßsituation kurz vor und während einer Geburt erscheint es zumindest nicht ratsam, ein Sulfonylharnstoff-Präparat mit relativ langer Halbwertszeit zu verordnen.

Fazit: Die vorliegende Studie zeigt, daß bei sorgfältiger Auswahl der Patientinnen mit Gestationsdiabetes eine gut überwachte Therapie mit Glibenclamid zu ähnlich günstigen Ergebnissen führen kann wie eine Therapie mit Normalinsulin. Da die Patientinnen in dieser Studie wöchentlich von speziell geschulten Schwestern gesehen wurden, sollte man unter Normalbedingungen der Schwangerenberatung die Möglichkeit der Behandlung des Gestationsdiabetes mit Glibenclamid jedoch nicht auf die leichte Schulter nehmen und zunächst nur mit wenigen, genau überwachten Patientinnen diese Therapieform einüben, bevor man sie in größerem Maße anwendet.

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4075 Patienten mit neu diagnostiziertem Diabetes mellitus Typ 2 wurden in den Jahren 1977 bis 1997 in 15 englischen Diabetes-Ambulanzen in verschiedenen Gruppen unterschiedlich behandelt und jeweils alle 3 Monate bis zu 9 Jahre lang nachuntersucht. Ziel der Untersuchung war es zu ermitteln, welcher Prozentsatz der Typ-2-Diabetiker zu Beginn und im Lauf der Jahre mit Diät allein oder einer medikamentösen Monotherapie (Insulin, Sulfonylharnstoff oder Metformin) gut eingestellt werden kann. Zur Insulin-Therapie ist zu bemerken, daß zunächst ein langwirksames Insulin gegeben wurde. Falls die Tagesdosis 14 E überschritt oder der präprandiale bzw. abendliche Blutzucker > 126 mg/dl war, wurde Normal-Insulin hinzugegeben. Nach 6 bzw. 9 Jahren war die verabreichte mediane Insulindosis 28 E/d bzw. 34 E/d. Nach 9 Jahren betrug die tägliche Insulin-Dosis bei Nicht-Adipösen 24 E und bei Adipösen 53 E (Medianwerte). Als gute Einstellung wurde ein Nüchtern-Blutzucker von < 140 mg/dl und ein HbA_1C von < 7% entsprechend den Empfehlungen der American Diabetes Association definiert (Diabetes Care 1995, 18 Suppl. 1, S1). Die Patienten waren bei Randomisierung zwischen 25 und 65 Jahre alt. Ihr Nüchtern-Blutzucker betrug im Mittel 207 mg/dI (162-259), die HbA_1C-Konzentration 9,1% (7,5-10,7) und der Body-mass-Index 29 kg/m² (± 6).

Die Ergebnisse sind in Tab. 1 getrennt nach normal- plus übergewichtigen bzw. nur übergewichtigen Patienten wiedergegeben. Es fällt auf, wie gering der Prozentsatz derjenigen Patienten war, deren Nüchtern-Blutzucker bzw. deren HbA_1C mit Diät allein oder mit Insulin, Sulfonylharnstoff oder (bei Übergewichtigen) mit Metformin in einen als therapeutisch gut bewerteten Bereich gesenkt werden konnte. Die Behandlung war bereits am Ende des dritten Jahres unbefriedigend und wurde im weiteren Studienverlauf noch ineffektiver, wobei die Ergebnisse mit Diät allein zu jedem Zeitpunkt am ungünstigsten waren. Wenn offenbar auch nicht alle Möglichkeiten einer intensivierten Insulin-Therapie ausgeschöpft wurden, so war doch die Einstellung mit Insulin mit jedem Zeitpunkt – auch bei Übergewichtigen – am besten. Bei einer Analyse der am schwierigsten einzustellenden Patienten ergab sich, daß diese jünger und adipöser waren und zu Beginn der Studie bereits höhere Blutzuckerwerte hatten als der Gruppen-Durchschnitt.

Fazit: Mit einer medikamentösen Monotherapie (Diät plus Insulin, Sulfonylharnstoff oder Metformin) ist zwar ein 2- bis 3fach höherer Prozentsatz der Typ-2-Diabetiker gut einzustellen als mit Diät allein; im Lauf weniger Jahre wird diese Therapie jedoch immer ineffektiver, so daß schließlich nach 9 Jahren die Kontrolle des Diabetes nur noch bei etwa 25% der Patienten als gut einzuschätzen ist. Mit Insulin gelingt – auch bei Übergewichtigen – die Einstellung am besten. Bei der Mehrzahl der Patienten ist längerfristig eine gute Einstellung nur durch eine Mehrfachtherapie zu erreichen.

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UKPDS 24: Randomisierte, kontrollierte 6-Jahres-Studie über die Effektivität der Therapie mit Sulfonylharnstoffen, Insulin oder Metformin bei neu entdeckten Typ-2-Diabetikern, die mit Diät allein nicht kontrolliert werden konnten (3).

Die Untersuchung wurde multizentrisch in 15 Polikliniken durchgeführt. Patienten mit akuter koronarer Herzkrankheit, mit höhergradiger Niereninsuffizienz, mit schwer kontrollierbarer Hypertonie oder fortgeschrittener Retinopathie wurden von der Studie ausgeschlossen.

Von insgesamt 4075 Typ-2-Diabetikern mit im Alter von 25-65 Jahren neu entdeckter Erkrankung erwiesen sich 560 als primär nicht mit Diät allein behandelbar (Nüchtern-Blutzucker = NBZ > 15 mmol/l = > 270 mg/dl; Gruppe 1). Gruppe 2 war mit Diät gut behandelbar (NBZ < 6 mmol/l = < 108 mg/dl), während Gruppe 3 die Haupt-Randomisierungsgruppe bildete (2769 Patienten mit NBZ von 6-15 mmol/l unter Diät), die in verschiedene Behandlungsarme aufgeteilt wurde (s. Abb. 1). In dieser Studie interessiert besonders Gruppe 1, von der 458 Patienten 6 Jahre lang weiter verfolgt werden konnten. Von diesen 458 Patienten waren 171 adipös (> 120% des ldealgewichts) und 287 (etwa 63%) nicht adipös.

Von den Gruppe-1-Patienten ohne Übergewicht erhielten 56% Sulfonylharnstoffe (SH; Chlorpropamid oder Glibenclamid) und 44% Insulin (Ultralente, bei Bedarf zusätzlich Normalinsulin). Die adipösen Patienten erhielten zu 42% SH, zu 32% Insulin und zu 26% Metformin (jeweils zusätzlich zur Diabetes-Diät).

Ergebnisse: Verglichen mit der gut mit Diät kontrollierbaren Gruppe 2 waren die Patienten der Gruppe 1 (primäre Diätversager = Diät-refraktär) jünger, weniger adipös, hatten niedrigere Nüchtern-Insulinspiegel und damit eine stärker reduzierte Betazell-Funktion und waren bereits stärker von einer Retinopathie betroffen. In dieser Gruppe 1 hatten Patienten, die mit Insulin behandelt worden waren, nach 6 Jahren zwar etwas niedrigere NBZ als mit oralen Medikamenten Behandelte, die HbA_1C-Werte waren aber gleich. Bei 48% der Patienten von Gruppe 1, die SH oder Metformin einnahmen, ließ sich der HbA_1C-Wert unter 8% halten. Nach 6 Jahren benötigten 51% der Patienten, die mit Ultralente-Insulin begonnen hatten, zusätzlich Normalinsulin, um symptomfrei oder mit dem NBZ unter 15 mmol/l (270 mg/dl) zu bleiben. 66% der Patienten, die primär der SH- oder der Metformin-Gruppe zugeteilt wurden, benötigten später zusätzlich Metformin (nur bei Übergewicht) oder SH oder Insulin, um symptomfrei oder mit dem NBZ unter 15 mmol/l (270 mg/dl) zu bleiben.

Patienten, die primär Insulin bekamen, nahmen mehr an Gewicht zu und hatten häufiger schwere Hypoglykämien als Patienten des SH-Therapie-Arms. Patienten, die primär Metformin bekamen, nahmen am wenigsten zu und hatten die wenigsten Hypoglykämien. Bemerkenswerterweise war in allen Therapie-Armen (auch im lnsulin-Arm) der Gruppe 1 (primär Diät-refraktär) die Kontrolle von NBZ und HbA_1C schlechter als in der Hauptrandomisierungsgruppe 3 bei vergleichbarer Therapie.

Fazit der UKPD5-24-Autoren: Weil die initiale Insulintherapie häufiger zu Hypoglykämien und zu einer Gewichtszunahme führte als andere Medikamente ohne den Stoffwechsel deutlich besser zu kontrollieren, könnte es vernünftig sein, bei primär Diät-refraktären Typ-2-Diabetikern mit oralen Antidiabetika zu beginnen und erst dann auf Insulin überzuwechseln, wenn die Therapieziele (BZ-Kontrolle und Beschwerdefreiheit) nicht erreicht werden.

UKPDS 33: Einfluß der Behandlung mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin auf das Komplikations-Risiko bei Typ-2-Diabetes mellitus (4).

Die Kenntnis der bisher referierten UKPDS 24 erleichtert das Verständnis der nun zu besprechenden Studie. Es ist bekannt, daß eine gute BZ-Kontrolle bei Diabetes mellitus die Entwicklung oder das Fortschreiten mikrovaskulärer diabetischer Komplikationen verzögert. Der Einfluß einer guten glykämischen Kontrolle auf makrovaskuläre Komplikationen (Atherosklerose) ist jedoch unklar; zumal es Hinweise dafür gibt, daß hohe Insulinkonzentrationen die Atherombildung fördern können.

3867 neu entdeckte Typ-2-Diabetiker im Alter von 48-60 Jahren, die nach 3 Monaten Diättherapie (konventionelle Behandlung) symptomfrei waren und BZ-Werte zwischen 6 und 15 mmol/l (108 und 270 mg/dl) hatten, wurden mindestens 10 Jahre lang in folgenden Therapiegruppen beobachtet (s. Abb. 2): Gruppe 4: Weiterhin nur Diät. Gruppe 5: Diät plus Sulfonylharnstoff (SH, Chlorpropamid oder Glibenclamid oder Glipizid). Gruppe 6: Diät plus Insulin. In Gruppe 4 (hier konventionelle Therapie genannt) war das Therapieziel das Erreichen des bestmöglichen NBZ (< 15 mmol/l = 270 mg/dl), in den anderen Gruppen (hier intensivierte Therapie genannt) jedoch ein NBZ < 6 mmol/l (108 mg/dl). Wenn im Laufe der Jahre das Therapieziel in der Gruppe 5 nicht erreicht werden konnte, durften die Patienten zusätzlich Metformin erhalten oder auf Insulin umgestellt werden. Patienten der Gruppe 6 erhielten zunächst nur lnsulin-Ultralente, konnten aber bei unzureichender Kontrolle zusätzlich Normalinsulin zu den Mahlzeiten spritzen. Untersuchte Endpunkte waren a. alle mit Diabetes assoziierten Komplikationen (z.B. Tod durch Hyper- oder Hypoglykämie, Herzinfarkt, Glaskörperblutung, Notwendigkeit der Lichtkoagulation der Retina usw.), b. durch Diabetes direkt oder indirekt verursachter Tod und c. alle Todesfälle. Ergebnisse: In den Gruppen 5 und 6 war über 10 Jahre das HbA_1C im Mittel 7,0%, in der Diät-Gruppe 4 hingegen 7,9%. In den Gruppen 5 und 6 war das Risiko, den Endpunkt a (alle mit Diabetes assoziierten Komplikationen) zu erreichen um 12% geringer als in Gruppe 4(p = 0,029). Hierbei spielte die Reduktion mikrovaskulärer Komplikationen die größte Rolle, während die Reduktion makrovaskulärer Ereignisse nicht signifikant war. In den mit SH oder Insulin behandelten Gruppen 5 und 6 war die Wahrscheinlichkeit, am Diabetes zu sterben (Endpunkt b) oder überhaupt zu sterben (Endpunkt c) gegenüber der Diät-Gruppe 4 um 10% (p = 0,34) bzw. 6% (p = 0,44), d.h. nicht signifikant reduziert. Zwischen den mit Insulin, Chlorpropamid oder Glibenclamid behandelten Gruppen gab es hinsichtlich der Endpunkte keine wesentlichen Unterschiede.

Schwere Hypoglykämien waren bei den mit SH oder Insulin behandelten Patienten häufiger als in der Diät-Gruppe (Diät: 0,7%/Jahr, Glibenclamid: 1,4%/Jahr, lnsulin: 1,8%/Jahr). Patienten der Gruppen 5 und 6 nahmen signifikant mehr an Gewicht zu als die der Nur-Diät-Gruppe, am meisten unter lnsulin-Therapie.

Fazit der UKPD5-33-Autoren: Intensivierte BZ-Kontrolle mit Insulin oder SH vermindert das Risiko mikrovaskulärer, nicht aber makrovaskulärer Komplikationen bei Typ-2-Diabetikern. Kein medikamentöses Behandlungsregime, einschließlich Insulin, erhöhte die Zahl der kardiovaskulären Endpunkte. Sowohl SH als auch Insulin erhöhten das Hypoglykämie-Risiko und förderten eine Gewichtszunahme.

UKPDS 34: Einfluß der Metformin-Therapie bei übergewichtigen Typ-2-Diabetikern auf diabetische Komplikationen (5).

Biguanide, zu denen Metformin gehört, können zu schweren, oft tödlichen Laktatazidosen führen. Die oben erwähnte UDGP-Studie hatte bei Einsatz von Phenformin zusätzlich erhöhte Komplikationen durch makrovaskuläre Ereignisse ergeben. Daraufhin wurden in den USA zunächst alle Biguanide verboten, während Metformin in Europa auf dem Markt blieb, weil es bei Beachtung der Kontraindikationen wahrscheinlich mit weniger Nebenwirkungen behaftet war als Phenformin. Inzwischen hat Metformin in den USA eine Renaissance erlebt. Metformin führt nicht zu vermehrter Insulinsekretion und verursacht keine Hypoglykämien. Der antihyperglykämische Effekt bei Typ-2-Diabetes beruht auf einer Hemmung der Glukoneogenese (hepatische Glukoseproduktion) und auf einer Verbesserung der peripheren Glukoseutilisation. Die UKPDS 34 sollte prüfen, ob die Therapie mit Metformin bestimmte Vor- oder Nachteile für die Patienten hat.

In 15 Diabetes-Polikliniken wurden 1704 übergewichtige Patienten (> 120% des Idealgewichtes) mit neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes, die nach 3 Monaten Diät symptomfrei waren und NBZ-Werte zwischen 6 und 15 mmol/l (108 mg/dl und 270 mg/dl) hatten, in die UKPDS 34 eingeschlossen (s. Abb. 3). 735 Patienten wurden rekrutiert für einen Vergleich der Behandlung mit Diät allein (n = 411; Gruppe 7) versus Diät plus Metformin (n = 342; Gruppe 8). In der Gruppe 8 wurde versucht, den NBZ unter 6 mmol/l (108 mg/dl) zu senken. Eine zweite Analyse hatte zum Ziel, Gruppe 8 mit insgesamt 951 übergewichtigen Patienten zu vergleichen, die entweder mit Chlorpropamid (Gruppe 9) oder Glibenclamid (Gruppe 10) oder Insulin (Gruppe 11) wie in der UKPDS 33 behandelt wurden. Die geprüften Endpunkte entsprachen denen unter a., b., c. von UKPDS 33 (s.o.).

Ergebnisse: Der mittlere HbA_1C-Wert in Gruppe 8 (Metformin) war nach 10 Jahren 7,4% versus 8,0% in der Nur-Diät-Gruppe 7. Im Vergleich mit Gruppe 7 fand sich in Gruppe 8 bezüglich Endpunkt a (alle mit Diabetes assoziierten Komplikationen) eine Risikoreduktion um 32% (p = 0,002), hinsichtlich Endpunkt b (Diabetes-bedingter Tod) um 42% (p = 0,017) und hinsichtlich Endpunkt c (alle Todesfälle) um 36% (p = 0,011). Metformin war im Hinblick auf die Risikoreduktion bei adipösen Diabetikern für alle Risiken, Gesamtletalität und Schlaganfall nicht nur den Sulfonylharnstoffen, sondern auch Insulin (p = 0,017) in der zweiten Analyse überlegen. Frühe Zugaben von Metformin bei bereits mit SH behandelten übergewichtigen Patienten war allerdings mit einer erhöhten Letalität infolge diabetischer Ursachen assoziiert. Eine weitere Analyse aller norm- und übergewichtigen Patienten, die bei schlechter BZ-Kontrolle unter Insulin- oder SH-Therapie zusätzlich Metformin erhalten hatten, ergab keine Verschlechterung des Endpunkt-Risikos durch Metform in.

Fazit der UKPDS-34-Autoren: Da die BZ-Kontrolle mit Metformin das Risiko diabetischer Komplikationen offenbar vermindert und mit weniger Hypoglykämien und geringerer Gewichtszunahme assoziiert ist als die Behandlung mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin, könnte Metformin die Anfangstherapie der Wahl bei übergewichtigen Typ-2-Diabetikern sein.

Beurteilung der UKPDS-Ergebnisse und Folgerungen: Die Ergebnisse dieser UKPDS-Teilstudien sind ein wichtiger Meilenstein in der Therapie des Typ-2-Diabetes. Sie beantworten zwar nicht alle Fragen, geben uns aber nach Jahren großer Unsicherheit eine Orientierungshilfe für Therapieentscheidungen. Der Kampf zwischen den verschiedenen Lagern von Diabetologen, die sich im wesentlichen in Anhänger von Insulin bzw. Tabletten bei der Initialtherapie des Diabetes mellitus schieden, kann vielleicht nicht ganz beendet, aber doch differenzierter geführt werden. Wenn bei jüngeren, normalgewichtigen oder nur wenig übergewichtigen Typ-2-Diabetikern die nahezu euglykämische Einstellung mit Insulin vielleicht vernünftig sein mag, so ist die Insulintherapie bei älteren, übergewichtigen und hyperinsulinämischen Patienten nicht die beste Option. Wir wissen jetzt, daß mit Metformin bei Beachtung der Kontraindikationen (Nieren-, Leber- und Herzinsuffizienz) bzw. mit Sulfonylharnstoffen und bei vorsichtiger ergebnisorientierter Dosissteigerung nicht mit schlechteren Langzeitergebnissen zu rechnen ist als bei der Insulintherapie. Am wenigsten erwartet wurde wohl das relativ günstige Ergebnis bei den mit Metformin behandelten übergewichtigen Diabetikern. Basis der Diabetestherapie bleibt eine gründliche Schulung mit den therapeutischen Zielen Diätumstellung/Kalorienrestriktion und Intensivierung der körperlichen Bewegung. Bei unzureichender BZ- und HbA₁-Kon-trolle kann bei jüngeren Patienten mit Insulin oder oralen Antidiabetika begonnen werden. Bei älteren Patienten sollten Symptomfreiheit, Wohlbefinden und das Vermeiden hypo- und hyperglykämischer Komplikationen im Vordergrund stehen. Dies sind Ziele, die oft mit einer initialen oralen Therapie erreicht werden können. Bei schlechter Kontrolle bleibt die Insulintherapie immer eine Option. Bei akut kranken Patienten, auch bei solchen mit Symptomen koronarer Herzkrankheit sollte (eventuell vorübergehend) vorzugsweise auf Insulin umgestellt werden. Daß mit Studien, die vor 20 Jahren entworfen wurden, über die neueren oralen Antidiabetika (Thiazolidindione usw.) nichts ausgesagt werden kann, ist selbstverständlich.

Die medizinische Welt schuldet den britischen Kollegen, die das wahrlich dicke Brett „Therapie des Typ-2-Diabetes mellitus“ aufgebohrt haben, besonderen Dank.

Literatur

1. The University Group Diabetes Program (UPDG): Diabetes 1975, 24 Suppl.1, 65; s.a. AMB 1996, 30, 81 und 1997, 31, 72b; 96.
2. AMB 1998, 32, 76a.
3. UKPDS 24: Ann. Int. Med. 1998, 128, 165.
4. UKPDS 33: Lancet 1998, 352, 837.
5. UKPDS 34: Lancet 1998, 352, 854.

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