Wie informieren Institutionen des öffentlichen Gesundheitswesens und Zulassungsbehörden über Arzneimittel? Ergebnisse einer Umfrage in acht europäischen Ländern

Die Herausgeber von insgesamt neun unabhängigen Arzneimittelzeitschriften, alle Mitglieder der International Society of Drug Bulletins (ISDB), haben im Jahr 2015 in acht europäischen Ländern Fragen zu wesentlichen Informationsquellen im Bereich der Institutionen des öffentlichen Gesundheitswesens, z.B. Health Technology Assessment(HTA)-Einrichtungen, und der Zulassungsbehörden in ihren eigenen Ländern beantwortet (1). Sechs direkte, offene Fragen waren zu beantworten: … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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ISDB, Arzneimittel, Medikamente, BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, IQWiG, Gemeinsamer Bundesausschuss, G-BA, Paul-Ehrlich Institut, PEI, Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, AkdÄ, Bulletin zur Arzneimittelsicherheit, DER ARZNEIMITTELBRIEF, Arzneimittelsicherheit, Pharmakovigilanz, Kassenärztliche Bundesvereinigung, National Institute for Health and Care Excellence, NICE, Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency, MHRA Zulassungsbehörden,

Alle Artikel zum Schlagwort: ISDB,

DER ARZNEIMITTELBRIEF im 50. Jahrgang 2016, 50, 72b

DER ARZNEIMITTELBRIEF im 50. Jahrgang 2016, 50, 57

Das Werbeverbot für rezeptpflichtige Arzneimittel soll aufgeweicht werden 2009, 43, 07b

Arzneimittel(des)information. Symposion zum 40. Jahrgang des ARZNEIMITTELBRIEFS 2006, 40, 71b

DER ARZNEIMITTELBRIEF im 40. Jahrgang 2006, 40, 01

Berliner Deklaration zur Pharmakovigilanz 2005, 39, 15a

12. Novelle zur Änderung des Arzneimittelgesetzes (AMG): Bedeutung für die Arzneimittelsicherheit und Arzneimittelentwicklung 2004, 38, 81

Pharmakovigilanz – Arzneimittelsicherheit erforschen und verbessern! 2003, 37, 95b

Patienten brauchen bessere und schnellere Informationen zu neuen Arzneimitteln 2002, 36, 31a

Verbraucherschutz bei der Arzneimittelzulassung in Europa. 2001, 35, 11

Kongreß der Gesellschaft der unabhängigen Arzneimittel-Informationsblätter 1999, 33, 79b

Arzneimittelzulassung in Europa 1998, 32, 89

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

DER ARZNEIMITTELBRIEF erscheint als unabhängige Zeitschrift ohne Werbeanzeigen der Pharmaindustrie. Er wird ausschließlich durch seine Leserinnen und Leser, d. h. durch die Abonnenten, finanziert. Wir bitten Sie deshalb um Verständnis, dass wir aktuelle Artikel nur auszugsweise veröffentlichen können.

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DER ARZNEIMITTELBRIEF im 50. Jahrgang

Unser Jubiläum nehmen wir zum Anlass, allen Leserinnen und Lesern für ihre oft jahrzehntelange Treue zu danken. Zugleich möchten wir Sie nochmals zu unserem Symposium zum Thema „Arzneimittelinnovationen: Nutzen, Schaden, Profit“ am 15.10.2016 ins Kaiserin-Friedrich-Haus, Robert-Koch-Platz 7, 10115 Berlin-Mitte einladen. Der Beginn ist um 10.00 Uhr. Das Programm des Symposiums mit den Vortragenden finden Sie auf unserer Website.

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ARZNEIMITTELBRIEF, DER ARZNEIMITTELBRIEF, International Society of Drug Bulletins, ISDB,

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DER ARZNEIMITTELBRIEF im 50. Jahrgang 2016, 50, 57

In eigener Sache 2015, 49, 08

In eigener Sache 2014, 48, 72

In eigener Sache 2014, 48, 56b

In eigener Sache 2014, 48, 56b

In eigener Sache 2012, 46, 08

In eigener Sache 2009, 43, 96a

Liebe Leserinnen und Leser, 2008, 42, 08

Arzneimittel(des)information. Symposion zum 40. Jahrgang des ARZNEIMITTELBRIEFS 2006, 40, 71b

DER ARZNEIMITTELBRIEF im 40. Jahrgang 2006, 40, 01

DER ARZNEIMITELBRIEF im Internet: www.der-arzneimittelbrief.de 2005, 39, 79a

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DER ARZNEIMITTELBRIEF im 50. Jahrgang

Im Januar 1967 erschien die erste Ausgabe unserer Zeitschrift, und mit dieser sind es bisher 596 Ausgaben, alle im Westkreuz Verlag. Der Gründer und erste Herausgeber des ARZNEIMITTELBRIEFS, der Berliner Internist Herbert Herxheimer schrieb 1970 im Spiegel (1) zur Notwendigkeit einer Industrie-unabhängigen ärztlichen Fortbildung u.a. Folgendes: „Es ergibt sich, dass die gesamte medizinische Presse … durch die massenhaften Anzeigen der pharmazeutischen Industrie … unterhalten wird und dadurch von ihr mehr oder weniger abhängig ist. Ist es verwunderlich, wenn sich im Contergan-Prozess herausstellt, dass die Veröffentlichung von schädlichen Nebenwirkungen in einer Zeitschrift zurückgestellt wurde? … Dazu kommt, dass … die großen Fortbildungskongresse … immer mehr von der pharmazeutischen Industrie abhängig werden …. Es lässt sich vermuten, dass die pharmazeutische Industrie zu den meisten Kongressen und Tagungen erhebliche finanzielle Beiträge leistet, aus denen zum Beispiel die Reise- und Unterhaltskosten der Vortragenden bezahlt werden. Auch die Preispolitik der Industrie bedarf der Nachprüfung. Für viele Substanzen, deren Patent abgelaufen ist, gibt es gleichwertige … Präparate“.

Scheinbar hat sich an der zugrundeliegenden Problematik der Beeinflussung in den zurückliegenden 50 Jahren wenig geändert. Allerdings haben sich durch neue Medien die technischen Möglichkeiten fortentwickelt, und die Methoden der Beeinflussung sind breiter und subtiler geworden. Heute sind über 5.000 medizinische Journale in PubMed gelistet, und täglich erscheinen dort über 100 neue Studien. Es gibt zwar Regeln und Versuche von Kontrollen (Peer-review-Prozesse, Deklarationen von Interessenkonflikten) für diese Publikationen, sie werden aber immer wieder umgangen. Da die Originaldaten aus den Studien oft von pharmazeutischen Unternehmern als vertrauliches Firmeneigentum betrachtet werden, können sie mitunter nur sehr mühsam von unabhängigen Experten überprüft werden. Der ökonomische Druck auf die Hersteller ist weiterhin sehr hoch. Marketingabteilungen sowie Investoren haben das Sagen. Auch heute sind deshalb Manipulationen bei der Planung und Durchführung von Studien und der Präsentation von Ergebnissen an der Tagesordnung. P.A. Ioannidis schreibt in einem sehr lesenswerten Aufsatz zur Krise der evidenzbasierten Medizin, es sei ein Kardinalfehler, der Industrie die Beweisführung für den Wert ihrer eigenen Produkte zu überlassen (2). Diesem Fehler entgegenzuwirken, ist Aufgabe von Herausgebern medizinischer Zeitschriften, von Fachgesellschaften und ärztlichen Fortbildungsorganisationen. Daher müssen diese Institutionen unabhängig sein von der Industrie. Leider ist oft das Gegenteil der Fall, und viele Ärzte finden nach wie vor nichts Anrüchiges daran, wenn ihre Fortbildung von der Industrie organisiert wird. Hier ist ein grundsätzlicher Sinneswandel notwendig – heute mehr denn je. Auch die Zulassungsbehörden und Institutionen des Health Technology Assessment, wie z.B. das IQWIG oder die Ludwig Boltzmann Gesellschaft spielen eine sehr wichtige Rolle bei der Wahrheitsfindung, dem Verbraucherschutz und dem Schutz vor Profitsteben der pharmazeutischen Unternehmer.

Nochmals sei Herxheimer aus dem Jahre 1970 zitiert: „So kann es nicht mehr weitergehen. Wir Ärzte können nicht weiter in einer Atmosphäre leben, in der die Psychologie des „Weißen Riesen“ herrscht, der jeden Tag durch einen noch weißeren Riesen abgelöst wird. Die Technik des kaufmännischen Wettbewerbs darf nicht unbeschränkt auf die Arzneimittel übertragen werden, die die Krankheit bekämpfen sollen und bei deren Anwendung objektive Maßstäbe angelegt werden müssen.“

Auch DER ARZNEIMITTRELBRIEF kann nicht alle „weißen Riesen“ (ein viel und aggressiv beworbenes Waschmittel aus den 70er und 80er Jahren) studieren und alle Fehler und störenden Einflussfaktoren in den Publikationen erkennen. Wir sehen unsere Aufgabe vielmehr darin, die vorhandenen Informationen zu einzelnen Therapien aus der kritischen Sicht von unabhängigen, erfahrenen, klinisch tätigen Ärzten zu beurteilen und für unsere Leser im Sinne der Fortbildung aufzubereiten.

Wir möchten unser Jubiläum zum Anlass nehmen, allen Leserinnen und Lesern für ihr Vertrauen und oft jahrzehntelange Treue zu danken. Zugleich möchten wir Sie zu unserem Symposium zum Thema „Arzneimittelinnovationen: Nutzen, Schaden, Profit“ am 15.10.2016 um 10.00 Uhr ins Kaiserin-Friedrich-Haus, Robert-Koch-Platz 7, 10115 Berlin-Mitte einladen.

Literatur

1. http://www.spiegel.de/spiegel/print/d-44418334.html
2. Ioannidis, J.P.: J.Clin. Epidemiol. 2016, 73, 82 . Vgl. AMB 2016, 50, 32DB01.

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Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

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Die Unsicherheit beim Umgang mit Arzneimitteln ist ein großes Problem, das völlig unzureichend beachtet wird. Die meisten Informationen über Arzneimittel kommen von den Herstellern oder Meinungsbildnern, die den Herstellern nahe stehen. Da ist an den unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) verständlicherweise kein Interesse. Die Informationen sind geschönt und leider wirksam. Sonst wäre Vioxx^® trotz seines ungünstigen Preis/Leistungsverhältnisses nicht umsatzstarker Marktführer geworden.

Auf allen Ebenen können wir das Desinteresse an Pharmakovigilanz und Arzneimittelsicherheit beobachten: in der Praxis, im Krankenhaus, bei den Herstellern und bei den nationalen und europäischen Gesetzgebern. Die Berliner Deklaration hat die Probleme angesprochen, die allgemein zu wenig beachtet werden. Für Arzneimittelsicherheit kann man sich jedoch auf vielen Ebenen aktiv einsetzen. Man könnte z.B. für eine EDV-gestützte Hilfe bei Verordnungen in der Praxis und für eine Honorierung ärztlicher Meldevorgänge zu UAW sorgen; man könnte die Arzneimittelkommission im Krankenhaus zusätzlich als eine „Nebenwirkungskommission” installieren; man könnte die Pharmakovigilanz in der zentralen Behörde durch Finanzierung der im Arzneimittelgesetz genannten Pharmakovigilanzzentren stärken; in Europa könnten neue Arzneimittel als solche für den Verbraucher einheitlich gekennzeichnet und die Herausnahme der EMEA aus der Zuständigkeit der „Generaldirektion Wirtschaft” betrieben werden.

Die Berliner Deklaration ist ab sofort auf unserer Website zu finden.

Literatur

1. AMB 2003, 37, 95b.
2. Pressemitteilung der Firma Pfizer vom 17.12.2004.
3. Pressemitteilung der Firma Johnson & Johnson vom 21.1.2005.

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Die 12. Novelle des Arzneimittelgesetzes ist am 6. August 2004 in Kraft getreten. Sie dient der Implementierung europäischen Rechts in nationales Recht. Es geht um die Umsetzung der Richtlinien über die Anwendung der guten klinischen Praxis (GCP) bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln (2001/20/EG), der guten Herstellungspraxis für Humanarzneimittel und Prüfpräparate (2003/94/EG) und um die Pharmakovigilanz bei Humanarzneimitteln (2001/83/EG). Die Ziffern vermitteln einen Eindruck von der Geschwindigkeit in der Umsetzung von der europäischen auf die nationale Ebene. Die Novelle ist besonders bedeutsam für Industrie, Zulassungsbehörden, Ethikkommissionen und Ärzte, die klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln durchführen. Sie nimmt aber auch Einfluß auf die Qualität der Arzneimittelversorgung und ist damit für jeden wichtig, der Arzneimittel anwendet.

Im Folgenden wird auf wesentliche Inhalte der beiden Schwerpunkte der 12. AMG-Novelle eingegangen: die Anwendung der GCP bei der Durchführung klinischer Prüfungen und die Pharmakovigilanz.

GCP bei der Durchführung klinischer Prüfungen mit Humanarzneimitteln: 1. Die 12. AMG-Novelle bzw. die GCP-Verordnung (GCP-V) sollen die ordnungsgemäße Durchführung der klinischen Prüfung unter „Einhaltung der allgemein anerkannten ethischen und wissenschaftlichen Qualitätsanforderungen bei der Planung, Durchführung und Dokumentation klinischer Prüfungen am Menschen und der Berichterstattung darüber sicherstellen.” Darüber hinaus soll die Bereitstellung der dem wissenschaftlichen Erkenntnisstand entsprechenden Unterlagen gewährleistet sein. Damit sollen Rechte, Sicherheit und Wohlergehen der Person, bei der die klinische Prüfung durchgeführt wird, geschützt und die Glaubwürdigkeit der Ergebnisse der klinischen Prüfung garantiert werden. Auf die weitreichenden Anforderungen an die Qualität kontrollierter klinischer Studien haben wir wiederholt hingewiesen (11). Diesen unverbindlichen Richtlinien müßten auch die Studien entsprechen, die den Zulassungsbehörden bei der Einführung neuer Arzneimittel vorgelegt werden. Zunächst einmal hat der Gesetzgeber in § 4 AMG und § 3 GCP-V aber genaue Definitionen der im Zusammenhang mit klinischen Prüfungen relevanten Begriffe (klinische Prüfung, Sponsor, Prüfer, Prüfplan, Prüfpräparat) festgelegt. Der § 4 unterscheidet eindeutig zwischen klinischen Prüfungen und nicht-interventionellen Prüfungen, für die deshalb das AMG nicht gilt. Eine Abgrenzung zwischen den in der Regel durch den pharmazeutischen Unternehmer (PU) initiierten klinischen Prüfungen und den nicht-kommerziellen Therapieoptimierungsstudien wurde nicht vorgenommen. Durch Therapieoptimierungsstudien konnten in den zurückliegenden zwei bis drei Jahrzehnten in der Onkologie, aber auch in anderen medizinischen Fachgebieten, wissenschaftlich strukturierte und standardisierte Therapiekonzepte weiterentwickelt und ein hohes Maß an Qualitätssicherung diagnostischer Verfahren bzw. therapeutischer Strategien erreicht werden. Besonders bei hämatologischen Neoplasien und in der pädiatrischen Onkologie wurden dadurch klinische Risikogruppen identifiziert und die Prognose dieser Erkrankungen durch risikoadaptierte Therapiestrategien wesentlich verbessert. Auf die Notwendigkeit, unabhängig vom PU geplante und durchgeführte Therapieoptimierungsstudien aus den formalen Anforderungen herauszunehmen, wurde an anderer Stelle ausführlich eingegangen (6).

2. Im § 40 AMG werden die allgemeinen Voraussetzungen der klinischen Prüfung eines Arzneimittels beim Menschen festgelegt. Sie darf vom Sponsor nur begonnen werden, wenn die zuständige Ethik-Kommission diese zustimmend bewertet und die zuständige Bundesoberbehörde diese genehmigt hat. Dadurch werden aus ehrenamtlich tätigen Ethik-Kommissionen, die bisher nur in beratender Funktion tätig waren, Patienten-/Probandenschutzinstitutionen mit Behördencharakter. Ihre Entscheidungen können gerichtlich überprüft werden. Das Haftungsrisiko ist erheblich, wenn sie z.B. eine Studie ablehnt, der Hersteller einen Formfehler bei der Entscheidung geltend macht und Kostenersatz für den Einkommensausfall fordert, der durch die verspätete Zulassung entsteht. Diese Haftungsrisiken waren bisher beim Staat, und nicht alle Ethikkommissionen sind bereit, sie zu übernehmen. Die Voraussetzung für die Durchführung einer klinischen Prüfung ist darüber hinaus an eine „geeignete Einrichtung” und einen „angemessen qualifizierten” Prüfer gebunden. Weitere Voraussetzungen sind „eine dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechende pharmakologisch-toxikologische Prüfung des Arzneimittels”, der Abschluß einer Probanden/Patienten-Versicherung und die Beachtung der Anforderungen für eine adäquate Aufklärung des Probanden/Patienten über „Wesen, Bedeutung, Risiken und Tragweite der klinischen Prüfung”. Auf die klinische Prüfung bei Kindern und Jugendlichen wurde an anderer Stelle ausführlich eingegangen (5).

3. Einzelheiten der Verfahren bei der Ethik-Kommission und im Genehmigungsverfahren bei der Bundesoberbehörde sind ebenfalls festgelegt (s.a. 6). Vom Sponsor müssen nach § 42 ein Antrag auf zustimmende Bewertung bei der zuständigen Ethik-Kommission und ein Antrag auf Genehmigung der klinischen Prüfung bei der zuständigen Bundesoberbehörde eingereicht werden. Bei multizentrischen klinischen Prüfungen, die im Geltungsbereich des AMG an mehr als einer Prüfstelle erfolgen, bewertet die federführende Ethik-Kommission den Antrag im Benehmen mit den beteiligten lokalen Ethik-Kommissionen. Auf die wichtige Rolle der lokalen Ethik-Kommissionen bei multizentrischen klinischen Prüfungen soll an dieser Stelle hingewiesen werden. Nur die lokale Ethikkommission kann die fachlichen Voraussetzungen vor Ort sicher beurteilen.

Die von der europäischen Datenbank für klinische Prüfungen (EudraCT) vergebene Nummer des Prüfplans muß dem Antrag an die Ethikkommission und dem Antrag an die zuständige Bundesoberbehörde beigefügt werden. Diese Datenbank wird hoffentlich die Transparenz klinischer Prüfungen in Europa wesentlich verbessern und rasch zur Etablierung nationaler Studienregister führen. Dadurch könnten seit langem bekannte Defizite klinischer Prüfungen, wie z.B. die Doppel-/Mehrfachausführungen bzw. das unethische „Underreporting” (7, 8) verhindert und wirklich innovative Studiendesigns gefördert werden. Leider ist nach diesem Gesetz aber das EudraCT-Register weitgehend vertraulich. Die Informationen sind nur für Zulassungsbehörden und für die betroffenen PU zugänglich und nicht für die Öffentlichkeit. Das ist ein großes Defizit, das beseitigt werden muß.

4. Ein erwähnenswerter Fortschritt ist, daß in dem Antrag an die Ethik-Kommission und in dem Antrag an die zuständige Bundesoberbehörde vom Antragsteller zukünftig auch konkrete Angaben zu möglichen Interessenkonflikten in Zusammenhang mit dem Prüfpräparat gemacht werden müssen.

5. Die Fristen für die Bewertung klinischer Prüfungen durch die Ethik-Kommission bzw. Genehmigung durch die zuständige Bundesoberbehörde sind ebenfalls festgelegt. Grundsätzlich gilt eine Frist von 60 Tagen nach Eingang des ordnungsgemäßen Antrags, innerhalb der die federführende Ethikkommission dem Sponsor und der zuständigen Bundesoberbehörde ihre mit Gründen versehene Bewertung übermitteln muß. Fristverkürzungen bzw. Fristverlängerungen sind vorgesehen. Für beteiligte Ethikkommissionen im Rahmen multizentrischer Prüfungen gilt, daß eine Bewertung hinsichtlich Qualifikation der lokalen Prüfer und der Prüfstellen der federführenden Ethikkommission innerhalb von 30 Tagen nach Eingang des ordnungsgemäßen Antrages vorliegen muß. Die Genehmigung durch die zuständige Bundesoberbehörde gilt als erteilt, wenn dem Sponsor innerhalb von höchstens 30 Tagen nach Eingang der Antragsunterlagen keine mit Gründen versehenen Einwände übermittelt werden.

Insgesamt werden auf Druck der pharmazeutischen Industrie die Bearbeitungsfristen in den Ethik-Kommissionen und Bundesoberbehörden deutlich verkürzt. Andererseits ist aber klar, daß eine belastungsfähige wissenschaftliche Analyse Zeit benötigt. Je kürzer die Fristen, desto weniger können mögliche Risiken der Studien ausreichend bedacht werden. Es wird wahrscheinlicher, daß Maßnahmen zur Erfassung unerwarteter UAW im Prüfplan unzureichend berücksichtigt und die UAW dann erst nach der Zulassung des Medikaments entdeckt werden.

Pharmakovigilanz: DER ARZNEIMITTELBRIEF ist Mitglied der International Society of Drug Bulletins (ISDB). Diese Vereinigung hat am 31.10./1.11.2003 eine Arbeitsgruppensitzung nach Berlin einberufen. Es wurde eine Deklaration zur Pharmakovigilanz diskutiert. Die endgültige Form wird im Dezember 2004 auf den Websites der Mitglieder gelesen werden können, also auch bei uns (14). Information über Arzneimittelnebenwirkungen und damit das Verhältnis von möglichem Nutzen und möglichen Schäden einer Therapie steht für uns und unsere Leser im Mittelpunkt des Interesses und damit auch dieser Teil der Gesetzgebung.

Pharmakovigilanz ist das Bemühen, die Therapiesicherheit zu erfassen und zu verbessern. Die sorgfältige Erfassung unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) mit dem Ziel, Patienten frühzeitig vor schweren UAW zu warnen, Fach- und Gebrauchsinformationen entsprechend zu ändern und ggf. eine Marktrücknahme durch die Zulassungsbehörden zu erwirken, hat in den zurückliegenden 10-15 Jahren auch vor dem Hintergrund einer Globalisierung von Wirtschafts- und Gesundheitspolitik, Arzneimittelindustrie sowie Arzneimittelinformationen, verstärkte Aufmerksamkeit gefunden.

In der deutschen (Muster-) Berufsordnung sind in § 6 die Aufgaben der Ärzte bei der Mitteilung von UAW festgelegt: Der Arzt ist verpflichtet, die ihm aus seiner ärztlichen Behandlungstätigkeit bekannt werdenden UAW der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft mitzuteilen (Fachausschuß der Bundesärztekammer).

Die wesentlichen Inhalte der neuen Regelungen zur Pharmakovigilanz können wie folgt zusammengefaßt werden:

Der Begriff Nebenwirkungen wird umfassender definiert. Es sind „beim bestimmungsgemäßen Gebrauch eines Arzneimittels auftretende schädliche, unbeabsichtigte Reaktionen”. Ferner werden auch unter Berücksichtigung der differenzierten Meldeverpflichtungen die Begriffe „schwerwiegende Nebenwirkungen” und „unerwartete Nebenwirkungen” aufgenommen und Wechselwirkungen als eine Sonderform der Nebenwirkungen klassifiziert.

Durch eine Ergänzung in § 33 AMG werden die zuständigen Bundesoberbehörden nunmehr ermächtigt, auch für „die Tätigkeit im Rahmen der Sammlung und Bewertung von Arzneimittelrisiken” Gebühren zu erheben. Dies entspricht auch der Praxis in anderen Ländern. Dadurch wird die Behörde unabhängiger von den schrumpfenden Staatsfinanzen. Andererseits muß darauf geachtet werden, daß sich durch diese Gebühren keine Abhängigkeit von den betroffenen Firmen aufbaut.

Im § 62 AMG wird die Einbeziehung nationaler Pharmakovigilanzzentren in das Pharmakovigilanzsystem als Grundsatz etabliert. Derzeit basieren in Deutschland das Erkennen und die Bewertung von UAW wesentlich auf der Spontanberichterstattung. Diese ist fest etabliert und hat den unbestreitbaren Vorteil, daß damit grundsätzlich alle exponierten Patienten überwacht und somit bisher unbekannte Arzneimittelrisiken frühzeitig erkannt werden können. Die Spontanberichterstattung leidet jedoch an den bekannten und häufig diskutierten Nachteilen (9), wie z.B. der geringen Melderate, der eingeschränkten Beurteilbarkeit der gemeldeten Fälle auf Grund unvollständiger Angaben und der Industrielastigkeit. Insbesondere aber kann sie keine Erkenntnisse zur Häufigkeit (Inzidenz) auftretender UAW liefern.

Um eine weitere Verbesserung der Arzneimittelsicherheit in Deutschland zu erreichen und die beschriebenen Defizite der Spontanberichterfassung auszugleichen, sollen daher ergänzend nationale Pharmakovigilanzzentren aufgebaut werden, wie sie seit langem von den unabhängigen Arzneimittelinformationsblättern gefordert werden. Diese Zentren können bei Krankenhausaufnahmen, schweren Krankheitsbildern oder spezifischen Patientengruppen (z.B. Schwangere, Stillende) gezielt nach UAW suchen und folgende Aufgaben wahrnehmen:

· standardisierte Erfassung und Bewertung, besonders schwerwiegender UAW, einschließlich einer qualitätsgesicherten Weiterleitung der Meldungen an die zuständige Bundesoberbehörde,

· Anwendung von Methoden, die eine Schätzung der relativen Häufigkeit von UAW erlauben,

· Bearbeitung konkreter Fragen der Bundesoberbehörden auf dem Gebiet der Pharmakovigilanz,

· Bereitstellung von Beratungsangeboten für die Einzelfall-bezogene Pharmakotherapie,

· Beteiligung an der ärztlichen Aus-, Weiter- und Fortbildung auf dem Gebiet der Pharmakotherapie,

· organisatorische Anregungen, z.B. Fokussierung der Spontanmeldungen auf bestimmte Medikamentengruppen, Einbeziehung der Apotheker, speziell der Krankenhausapotheker, und der anderen im Gesundheitswesen tätigen Berufsgruppen.

Gleichzeitig kann erwartet werden, daß mit der dauerhaften Etablierung derartiger Zentren die Sensibilität für Fragen der Pharmakovigilanz erhöht wird. Ausgehend vom Modellprojekt des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte soll in den nächsten Jahren schrittweise ein Netz von zehn bis zwölf Zentren aufgebaut werden. Solche Zentren entstehen aber nicht, wenn sie nicht finanziert werden können. Die Verantwortlichen sollten berücksichtigen, daß durch UAW hohe Kosten entstehen, die gegen die Kosten der Pharmakovigilanz aufgerechnet werden können (12). Die Pharmakovigilanz braucht starke Lobbyisten.

Mit dem neuen § 63b AMG werden differenzierte Meldeverpflichtungen der Behörden über UAW geregelt. Damit wird auch die Mitwirkung Deutschlands beim Aufbau eines EU-weiten Datenbanksystems (EudraVigilanz) gesichert. Die zuständige Bundesbehörde hat – wie die Behörden der anderen EU-Mitgliedsstaaten – künftig jeden ihr zur Kenntnis gegebenen Verdachtsfall einer schwerwiegenden UAW an das europäische Datenbanksystem zu übermitteln. Durch elektronische Kommunikation können künftig die dort gespeicherten Meldungen aus allen Mitgliedsstaaten für eigene Bewertungen genutzt werden. Weiterhin wird jedoch die vollständige Datenbank mit primären Daten nur den Zulassungsbehörden zur Verfügung stehen.

Entgegen der bisherigen Regelung wird das Verfahren zur Meldung von UAW, die bei klinischen Prüfungen auftreten, gesondert geregelt. Diese Vorschriften beinhalten insbesondere die Meldeverpflichtungen des Prüfers und des Sponsors an die zuständigen Behörden und Ethik-Kommissionen.

Ausblick: Die durch die 12. AMG-Novelle erreichte Harmonisierung in der EG bei der Durchführung klinischer Prüfungen und in der Pharmakovigilanz ist grundsätzlich zu begrüßen, da europaweit vergleichbare Bedingungen für klinische Prüfungen geschaffen und zugleich Arzneimittelsicherheit und Probanden-/Patienten-Schutz verbessert werden. Wichtige Regelungen hinsichtlich der Etablierung von Datenbanken zu klinischen Prüfungen (EudraCT) und schwerwiegenden UAW (EudraVigilanz) werden in nationales Recht umgesetzt. Die mit der 12. AMG-Novelle bzw. den Rechtsverordnungen verbundenen Aufgaben für Ethik-Kommissionen und Bundesoberbehörden erfordern die Bereitstellung einer entsprechenden Infrastruktur, damit bei Bewertung bzw. Genehmigung der Anträge auf klinische Prüfungen wichtige Aspekte, wie Qualität und Probanden-/Patienten-Schutz, adäquat berücksichtigt und die vorgesehenen Fristen eingehalten werden können. Das Nähere zur Bildung, Zusammensetzung und Finanzierung der Ethik-Kommissionen wird durch Landesrecht bestimmt. Nach vorsichtigen Schätzungen von Experten der Haftpflichtversicherung ist davon auszugehen, daß von PU im Schadensfall infolge zu spät ergangener oder unsachgemäß ablehnender Bescheide Schäden bis in den fünfstelligen Millionen-Euro-Bereich entstehen und vor Gerichten geltend gemacht werden könnten. Vor diesem Hintergrund muß die Haftpflicht der Ethik-Kommissionen und die Finanzierung der ggf. entstehenden Forderungen rasch geklärt werden. Angesichts der zunehmenden Komplexität klinischer Prüfungen und der damit verbundenen wissenschaftlichen und ethischen Fragen (9, 10) sollte auch über neue Strukturen (z.B. Schaffung speziell ausgerichteter Ethik-Kommissionen) nachgedacht werden, um eine unabhängige Nutzen-/Risiko-Bewertung auf dem aktuellen Stand wissenschaftlicher Erkenntnisse zu garantieren.

Auf der europäischen Ebene hat sich die Gesetzgebung bereits weiterentwickelt. Am 30. April 2004 wurden von der Europäischen Gemeinschaft die Verordnung 726/2004 und die Richtlinie 2004/27/EG veröffentlicht, durch die die Transparenz von Entscheidungen nationaler und europäischer Zulassungsbehörden verbessert, die Forschung auf dem Gebiet der Pharmakovigilanz gefördert und Änderungen bei den Zulassungsverfahren für Arzneimittel vorgenommen werden sollen (1). Einige wichtige Punkte sollen speziell erwähnt werden:

· Auch die Mitarbeiter der Zulassungsbehörden und deren Gutachter sollen über ihre möglichen Interessenkonflikte berichten.

· Bei einigen Entscheidungen muß anders als bisher der zusätzliche Nutzen eines Medikaments bei seiner Beurteilung berücksichtigt werden. Der Wirksamkeitsnachweis allein genügt nicht mehr für die Zulassung oder die Verlängerung der Zulassung.

· In Zukunft müssen nicht mehr nur die biotechnologisch hergestellten Medikamente, sondern auch Medikamente zur Behandlung von AIDS, Krebs, Diabetes und neurodegenerativen Störungen sowie sehr selten zu verordnende Medikamente durch den zentralen Zulassungsprozeß gehen, der übersichtlicher ist und nationale Sonderinteressen kompensieren kann.

· Die Zulassungsfristen wurden beibehalten und nicht verkürzt, wie das von Vertretern der Pharmaindustrie gefordert worden war. Das ist von großer Bedeutung, denn schon bei den z.Z. geltenden Fristen hat die mit der Zulassung festgestellte Unbedenklichkeit einen vorläufigen Charakter (2, 3). Eine kürzlich in den USA durchgeführte Studie zu potenziell schwerwiegenden UAW in der Onkologie unterstreicht die Notwendigkeit einer verbesserten Pharmakovigilanz für Arzneimittel, die im Rahmen beschleunigter Beurteilungs- und Entscheidungsverfahren von der amerikanischen Zulassungsbehörde (Food and Drug Administration, FDA) zugelassen bzw. Off-Label eingesetzt wurden (4).

· Innerhalb der regulären zentralen Zulassung sind Ausnahmeverfahren vorgesehen, die Patienten die Möglichkeit eröffnen sollen, schneller innovative Therapie für sich in Anspruch zu nehmen und somit „Off-Label-Use” zu vermeiden. Hierzu zählen beschleunigte Beurteilungs- und Entscheidungsverfahren (150 Tage für die Beurteilung der Anträge auf Zulassung) für Humanarzneimittel mit großer Bedeutung für die öffentliche Gesundheit (z.B. Arzneimittel gegen Krebs) und die kostenlose Bereitstellung noch in der klinischen Prüfung befindlicher Arzneimittel schon vor der Zulassung für schwerkranke Patienten („Compassionate Use”).

· Direkte Werbung beim Verbraucher für verschreibungspfllichtige Medikamente bleibt verboten. An der entsprechenden Kampagne hatte sich auch DER ARZNEIMITTELBRIEF beteiligt (13).

· Die Zulassung der Medikamente muß nach fünf Jahren überprüft werden. Bei dieser Gelegenheit muß das Nutzen/Risiko-Verhältnis angegeben und ggf. die Verkaufsziffern benannt werden.

· Leider müssen nach wie vor nicht überall neu auf dem Markt gekommene Medikamente als solche gekennzeichnet werden.

Der Arzt bestimmt durch seine Entscheidungen ganz wesentlich die Qualität der Arzneimitteltherapie und einen verantwortungsvollen Patienten-orientierten Ressourceneinsatz. Die Bedingungen für seine Entscheidungen werden durch Gesetze geregelt. Reformen sind kein Schicksal sondern politische Gestaltungsnotwendigkeiten. Es kommt darauf an, sie nicht nur im Einzelnen zu verstehen, sondern an der weiteren Ausgestaltung verantwortlich und kritisch mitzuwirken.

Literatur

1. Anonym: Rev. Prescrire 2004, 24, 542.
2. Green, M.R.: N. Engl. J. Med. 2004, 350, 2191.
3. Garattini, S., und Bertele, V.: Brit. Med. J. 2002, 325, 269.
4. Ladewski, L.A., et al.: J. Clin. Oncol. 2003, 21, 3859.
5. Boos, J.: Forum. Magazin der Deutschen Krebsgesellschaft: 2004, S 2, 18.
6. Burgardt, C.: Forum. Magazin der Deutschen Krebsgesellschaft: 2004, S 2, 10.
7. Bero, L.A., und Rennie, D.: Int. J. Technol. Assess. Health Care 1996, 12, 209.
8. Pich, J., et al.: Lancet 2003, 361, 1015.
9. Hasford, J., et al.: J. Clin. Epidemiol. 2002, 55, 945.
10. Garattini, S., et al.: Brit. Med. J. 2003, 326, 1199.
11. AMB 2001, 35, 46.
12. Schneeweiß, S., et al.: Eur. J. Clin. Pharmacol. 2002, 58, 285.
13. AMB 2002, 36, 39b.
14. www.der-arzneimittelbrief.de

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”Pharmakovigilanz” – d.h. der Prozeß, die Arzneimittelsicherheit zu erforschen und zu verbessern – muß angeregt werden. Die Zeiten vor der Zulassung eines Arzneimittels werden kürzer. Größere supranationale Märkte, die direkte Werbung für Arzneimittel bei Patienten, die Ausweitung der Selbstmedikation und die zunehmende Zahl schlecht hergestellter Medikamente vergrößern das Risiko. Pharmakovigilanz ist bisher nicht gut organisiert. Dazu können folgende Beispiele angeführt werden:

1. Die europäische Arzneimittelbehörde EMEA ist dem Europaministerium für Handel und Industrie unterstellt.

2. In Krankenhäusern und ambulanter Praxis gibt es meist keine Institutionen, die sich der Arzneimittelsicherheit annehmen. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) sind medizinische Waisenkinder.

3. Die Häufigkeit der UAW ist nicht bekannt, weder bezogen auf die Gesamtbevölkerung noch bezogen auf die Anzahl der Verordnungen. Die medizinische und wirtschaftliche Bedeutung ist allerdings groß. Öffentlich geförderte Studien zu Effektivität und Sicherheit der Pharmakotherapie gibt es praktisch nicht.

4. Die Pharmaindustrie ist stark interessiert an Verkauf und Umsatz. Daher werden die Probleme der UAW oft heruntergespielt. Auch relevante Informationen werden nicht präzise genug an die medizinische Öffentlichkeit weitergegeben. Informationen zu Meldungen über UAW werden erschwert, und seriöse wissenschaftliche Untersuchungen nach der Zulassung eines Arzneimittels sind nicht regelmäßig vorgesehen.

5. Auch Ärzte und Apotheker haben noch zu wenig Interesse an der Pharmakovigilanz. UAW werden nicht häufig genug gemeldet. Technische und praktische Einzelheiten zum Meldevorgang sind oft nicht bekannt. Die Zeit, die dafür aufgewendet wird, wird außerdem nicht bezahlt.

6. Patienten erhalten oft unzureichende und auf sprachliche und inhaltliche Verständlichkeit meist nicht getestete Informationen über UAW. Im Krankenhaus erhalten sie meist nicht einmal die Packungsbeilagen. Eigene Berichte der Patienten über UAW werden leider nicht überall akzeptiert.

Folgendes wird vorgeschlagen:

· Alle für die Arzneimittelsicherheit relevanten Informationen sollen spätestens am ersten Tag der Zulassung eines Arzneimittels öffentlich verfügbar sein, einschließlich der Ergebnisse der toxikologischen und präklinischen Untersuchungen. Alle diese Informationen sollten routinemäßig in die öffentlich zugängliche Datei der EMEA aufgenommen werden. Wenn bestimmte Probleme der Arzneimittelsicherheit auftreten, sollten öffentliche und nicht-öffentliche Institutionen, z.B. auch Versicherungsgesellschaften, angemessene Studien auf den Weg bringen.

· Interessenkonflikte sollten überall offen gelegt werden, z.B. in Behörden, in der Wissenschaft, bei der Fortbildung sowie bei der Diskussion der Arzneimittelzulassung im Krankenhaus.

· Arzneimittelwerbung, die zur Verschlechterung der Versorgungsqualität beitragen kann, muß verboten werden. Unabhängige Informationen muß es auch für Patienten geben. Sie sollten zuvor auf ihre sprachliche und inhaltliche Verständlichkeit und auf ihre Effektivität getestet sein.

· Die Aktivitäten und die Organisation aller interessierten Institutionen sollten zu einem Netzwerk der Pharmakovigilanz zusammengebunden werden. Dazu ist persönliche Initiative erforderlich. Lokale Pharmakovigilanzzentren, z.B. an Ärztekammern, Instituten für klinische Pharmakologie oder (Krankenhaus-) Apotheken und Arzneimittelkommissionen werden vorgeschlagen. Sie könnten Informationen weitergeben, Fortbildungsveranstaltungen organisieren, zu rationalen Verschreibungen beitragen, die regelmäßige Meldung von UAW aktivieren und das wissenschaftliche Interesse an UAW wachhalten.

Die in der ISDB zusammengeschlossenen Bulletins sind im Netzwerk der Pharmakovigilanz in der Rolle der unabhängigen verbindenden Medien, die informieren, motivieren, kritisieren und auf diese Weise helfen, das Interesse an der wachsenden Epidemie der UAW wach zu halten.

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Die Zulassung von Medikamenten geschieht auf der Grundlage vorklinischer und klinischer Untersuchungen, die der Hersteller bei der Zulassungsbehörde einreicht. Sie wurden geplant und durchgeführt, um die Wirksamkeit und Verträglichkeit bei speziell ausgewählten Patienten nachzuweisen. Die Untersuchungen sind jedoch nicht in der Lage zu zeigen, was bei „Routinepatienten“ in der Praxis passieren wird. Sie sind auch nicht geeignet, seltene Nebenwirkungen zu entdecken. Daher ist in den ersten „Lebensjahren“ eines Medikaments viel mehr über seine Effektivität und seinen Nutzen bekannt als über seine Nachteile. Risiken und Nebenwirkungen kennenzulernen, erfordert eine längere, sehr sorgfältige Beobachtung. Die Spontanerfassung bei Ärzten und Apothekern sind nützlich, entdecken aber weniger als 10%. Wenn es gelänge, Patienten in die Lage zu versetzen, Nebenwirkungen zu melden, würde dies den Prozentsatz der entdeckten Nebenwirkungen sicher erheblich steigern. Werden Patienten andrerseits nicht einbezogen, wird ihnen die Fähigkeit abgesprochen, wichtige Informanten zu Wirkungen und Nebenwirkungen von Arzneimitteln zu sein.

Es wäre hilfreich, neue Medikamente, deren Nebenwirkungen noch nicht ausreichend bekannt sind, zu kennzeichnen und aufzulisten. Alle Patienten, denen ein solches Medikament angeboten und verschrieben wird, werden gleichzeitig mit der Verordnung aufgefordert, Nebenwirkungen zu melden. Sie könnten durch ein Symbol auf der Verpackung und der Packungsbeilage darüber informiert werden, daß sie ein neues Medikament erhalten (s.a. Lancet 2001, 358, 1872). In den Praxen der Ärzte und in den Apotheken könnten Informationsblätter über den Umgang mit neuen Medikamenten ausliegen, die nochmals darüber informieren was, wann und wohin gemeldet werden soll.

Der Verordnung neuer Medikamente muß natürlich ein aufklärendes Gespräch vorausgehen. Werden Patienten in die Risikoanalyse mit einbezogen, werden sie später sich selbst und anderen auch weniger Vorwürfe machen können, wenn sich der Erfolg nicht einstellt. Die Voraussetzungen, richtig informieren zu können, sollten auch von der Politik, den Krankenkassen und der Industrie geschaffen werden. Die „freien“ Arzneimittelzeitschriften sind bereits in diesen Prozeß eingebunden.

Die aktive Teilnahme der Patienten an der Pharmakovigilanz würde allen zum Vorteil gereichen: Fragen und Probleme der Patienten könnten eher erkannt und bearbeitet werden. Die Öffentlichkeit würde wieder Vertrauen entwickeln, daß Nebenwirkungen rechtzeitig erkannt und bekannt gemacht werden. Die Ärzte würden rascher Informationen über das Nutzen/Risiko-Verhältnis neuer Medikamente erhalten. Die Krankenkassen würden seltener die Behandlung von Nebenwirkungen finanzieren müssen. Auch würden sie Kosten sparen, wenn teure neue, unnötige Arzneimittel seltener verordnet würden. Die Industrie würde rascher echte Fortschritte machen können, wenn sie früher von den Nachteilen und Gefahren ihrer Produkte erführe.

Ein realistischer, offener Informationsaustausch zwischen allen Beteiligten, die Erfahrungen mit neuen Medikamenten in der Praxis haben, würde eine konstruktive Atmosphäre schaffen zwischen gesundheitsorientierten und umsatzorientierten Institutionen. Überall sollten daher neu auf den Markt gekommene Medikamente gekennzeichnet werden. Wo könnte man besser damit anfangen als in Europa?

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Die europäische Sektion der International Society of Drug Bulletins (ISDB), der auch DER ARZNEIMITTELBRIEF angehört, hat im Interesse aller Verbraucher wiederholt von der EMEA ein transparenteres Zulassungsverfahren, den Zugang zu unpublizierten Studiendaten und mehr Informationen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen als Ergebnis verbesserter Pharmakovigilanz gefordert.

Alle wesentlichen Informationen zu einem zugelassenen Arzneimittel sollen von der EMEA im sog. EPAR (European Public Assessment Report) veröffentlicht werden. Dieser Bericht enthält neben der Produktinformation des Herstellers und dem Patienten-Beipackzettel u.a. auch eine wissenschaftliche Diskussion und die Darstellung des Zulassungsverfahrens. EPAR können direkt von der EMEA angefordert werden oder sind für jedermann im Internet einzusehen (www.emea.eu.int).

Die ISDB hat 1998 neun EPAR aus den Jahren 1996-97 überprüft und erhebliche Qualitätsmängel festgestellt. Selbst für Fachleute waren die EPAR sowohl in ihrer Form als auch ihrem Inhalt verwirrend. Häufig blieb die Herkunft der genannten Daten unklar, und Quellenangaben fehlten oder waren unzureichend. Einzelne Abschnitte waren mit Details überladen und unübersichtlich, in anderen fehlten relevante Informationen. Die ISDB machte daher viele konkrete Verbesserungsvorschläge und bat außerdem um eine einheitliche Form aller EPAR. Dies wurde von leitenden Mitarbeitern der EMEA im Dezember 1998 auch zugesagt.

Im November 2000 führte die ISDB nun erneut eine Analyse der EPAR durch, bei der sich wiederum schwere Mängel feststellen ließen. Zunächst hat tatsächlich eine Vereinheitlichung in der Form stattgefunden. Jeder EPAR besteht nun aus acht Sektionen. Diese Sektionen sind jedoch durch verschiedene, teilweise gravierende formale Fehler zu einem Informations-Irrgarten geworden. So sind z.B. die Sektionen nicht fortlaufend paginiert und folgen häufig inhaltlich ohne Bezug zueinander. Es gibt EPAR, in denen sich in zwei Sektionen widersprüchliche Informationen zum selben Sachverhalt finden. Es existieren z.T. verschiedene Versionen einer Sektion und es ist für den Leser oftmals nicht erkennbar, welche die gültige ist. Aktualisierungen, die als E-mail abonniert werden können, stimmen nicht mit den aktuellen Versionen auf der EMEA-Website überein, und es fehlen redaktionelle Kennzeichnungen, wo eine Veränderung stattgefunden hat. Außerdem gibt es Fälle, in denen bei einer aktualisierten Version der EPAR ohne Erklärung eine Erweiterung bei den Indikationen vorgenommen wurde. Es wirkt auch unseriös, daß der Aufruf einer Substanz nicht über den Wirkstoff, sondern über den Markennamen stattfindet und und sich jeweils keine Hinweise auf die Generika finden. Bei dieser Vielzahl von teilweise schwerwiegenden redaktionellen Mängeln, drängt sich der Verdacht auf, daß die Irreführung des Lesers gewünscht ist.

Ein weiterer gravierender Kritikpunkt war, daß auch im neuen Jahrhundert die Pharmakovigilanz sehr stiefmütterlich behandelt wird. Die EMEA gibt auf ihrer Website zur Pharmakovigilanz im November 2000 gerade einmal zu fünf selten angewandten Substanzen präzise Informationen. Es fanden sich darüber hinaus noch Stellungnahmen zu oralen Kontrazeptiva, zu Appetitzüglern und zu einer Vakzine. Das war leider alles, was zu dem enorm wichtigen Thema zu finden war.

Die ISDB kommt zu dem ernüchternden Schluß, daß entgegen allen Beteuerungen aus den vergangenen Jahren, die Bürger Europas weiterhin sehr schlecht von der europäischen Zulassungsbehörde informiert werden. Ob dies nur in einem schlechtem Management begründet ist, ist fraglich. Möglicherweise steckt Absicht dahinter, denn 60% der laufenden Kosten der EMEA werden von der pharmazeutischen Industrie bezahlt! Wie sich in anderen Bereichen gerade zeigt, benötigen und fordern die Verbraucher mehr Schutz. Der erste Schritt zu einem effektiven Verbraucherschutz ist Markt- und Produkttransparenz. Die europäische Zulassungsbehörde für Arzneimittel ist dem Verbraucher verpflichtet und nicht der Arzneimittelindustrie – auch wenn diese Millionen „spendet“. Die EMEA wird erst dann unser Vertrauen erhalten, wenn sie es sich durch eine transparente Informationspolitik verdient hat.

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Der Goldstandard solcher Arzneimittel-Informationen ist Wissen aus randomisierten, prospektiven, plazebokontrollierten, doppeltblinden klinischen Studien mit guter statistischer Auswertung. Die Studien, die für die Weitergabe an die Leser der unabhängigen Arzneimittel-Zeitschriften ausgewählt werden, sollten in einer anerkannten Zeitschrift veröffentlicht sein und praxisrelevante Dosierungen, Therapiezeiten, Vergleichsgruppen und Endpunkte verwenden. Die Studienergebnisse müssen allerdings an lokale Verhältnisse angepaßt werden, wobei auch an die Kosten zu denken ist. Weitere Informationen stammen – ihrer Bedeutung nach geordnet – aus veröffentlichten Metaanalysen, nationalen Konsensus-Konferenzen, Fachinformationen, persönlichen Erfahrungen und vertraulichen Mitteilungen der Pharmaindustrie. Schließlich wird ein unabhängiges Drug Bulletin aber geprägt von einem verantwortungsbewußten Entscheidungsprozeß der Herausgeber zu Auswahl, Stil, Form und Kommentar seiner Texte.

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Maßstab für die Bewertung des Behördenhandelns sollte der Nutzen für und die Sicherheit der Patienten sein. So kann als Maßstab gelten, was A. Herxheimer für die Ausrichtung medizinischer Forschung postuliert hat (2): Das primäre Ziel ist die Verbesserung der Gesundheit des Einzelnen und der Gesellschaft. Das bedeutet, daß es für neue pharmazeutische Produkte einen klaren, unter verschiedenen Aspekten begründeten medizinischen Bedarf geben muß; außerdem müssen sie meßbar bessere Ergebnisse für die Gesundheit bringen, als das vor ihrer Einführung möglich war.

Der CPMP und seine Arbeitsgruppen (Wirksamkeit, Qualität, Sicherheit, Biotechnologie und Pharmakovigilanz) haben in den vergangenen Jahren eine Vielzahl spezieller Leitlinien erarbeitet und verabschiedet, die in den verschiedenen Bewertungsverfahren angewendet werden sollen. In ihnen sind nicht nur Verfahrensweisen festgelegt, sondern z.B. auch Anforderungen an Belege zur Wirksamkeit eines bestimmten Wirkstoffs, an toxikologische Sicherheitsnachweise oder an Methoden zur Uberwachung nach der Zulassung.

Weder Patienten noch Gesundheitspersonal spielen gegenwärtig bei der Ausrichtung der zukünftigen Forschung eine bedeutende Rolle. Wesentlich schwerer wiegt aber, daß weder die Gesellschaft noch die Fachleute, die therapieren, zum Zeitpunkt der Zulassung ausreichenden Zugang zu validen und zuverlässigen vergleichenden Informationen über Wirksamkeit, Sicherheit, Verträglichkeit und Kosten verschiedener Therapien für eine bestimmte Krankheit haben.

Dieser Mangel an Transparenz über Arzneimittel wird durch die Geheimhatung der Pharmaindustrie und (auf Drängen der Industrie) der meisten Zulassungsbehörden aufrecht erhalten. Bürgerinnen und Bürger stellen sich für medizinische Versuche und Untersuchungen zur Verfügung und ermöglichen damit erst die Entwicklung neuer Medikamente. Die Gesellschaft hat Anspruch auf umfassende Informationen über die Ergebnisse von Versuchen und damit über die Sinnhaftigkeit von Medikamenten.

Besonders bei neuen Arzneimitteln sind nicht nur vollständige Informationen – einschließlich vergleichender Untersuchungen – wichtig, sondern die Verbraucher müssen ebenso wie die Verschreiber über den Stellenwert eines Mittels in der Therapie und seine Anwendungsprinzipien aufgeklärt werden. Ohne diese Aufklärung sind selbst Informationen schwer verständlich, und das Mittel wird nicht optimal und sicher eingesetzt werden können.

Welche Wege führen zur Zulassung? Auf drei verschiedenen Wegen kann ein Hersteller ein Arzneimittel auf den Markt bringen. Seit dem 1. Januar 1998 können nur noch die beiden ersten Verfahren zu einer EU-weiten Zulassung führen.

1. Das zentrale Verfahren (bei Biotech-Produkten vorgeschrieben; für andere neue Wirkstoffe mit bedeutendem therapeutischen Fortschritt möglich). Hier entscheidet der CPMP, ob ein Antrag auf eine zentrale Zulassung gestellt werden kann.
2. Das dezentrale Verfahren (für alle anderen Fälle). Hier entscheidet zunächst die nationale Behörde, die das Mittel als erstes zuläßt, und der CPMP wird nur mit dem Antrag befaßt, wenn keine einheitliche Auffassung über die Zulassungsentscheidung besteht.
3. Das nationale Zulassungsverfahren (nur für Arzneimittel, die in einem einzigen EU-Land zugelassen werden sollen; unter bestimmten Bedingungen auch für Generika). Hier entscheidet die nationale Behörde.

Nur zu den europäischen Verfahren sind die Zahlen relativ leicht zugänglich (s. Tab. 1).

Das zentrale Verfahren: Für biotechnologisch hergestellte Arzneimittel ist das zentrale Verfahren obligatorisch (sog. Part-A-Produkte). Als Kriterium gilt das Herstellungsverfahren (rekombinante DNS-Technologie, monoklonale Antikörper, Genveränderungen an biologisch aktiven Proteinen). Voraussetzung für die Aufnahme in das wahlweise zentrale Verfahren (sog. Part-B-Produkte) ist, daß das Arzneimittel eine „signifikante Innovation“ bzw. von „signifikantem therapeutischem Interesse“ ist.

Das zentrale Verfahren wird von der EMEA in London durchgeführt. Zwei Mitglieder des CPMP fungieren als verantwortliche und koordinierende Berichterstatter (Rapporteure). Alle Mitgliedstaaten werten die vom Hersteller eingereichten Unterlagen aus. Bestimmte externe Experten können hinzugezogen werden. Die Fachdiskussion über die Zulassung findet im CPMP statt. Der CPMP setzt sich aus je zwei Vertretern aller EU-Mitgliedstaaten zusammen. Das zentrale Verfahren bietet für den Hersteller Vorteile: Der CPMP muß innerhalb von 210 Tagen zu einer abschließenden Bewertung kommen. Die EU-Kommission hat weitere 70 Tage Zeit. Formell erteilt letztlich die EU-Kommission für Wirtschaft die Zulassung, und das Mittel ist dann für den gesamten EU-Markt zugelassen.

Entsprechend der gesetzlichen Regelung kann der erste Berichterstatter vom Hersteller vorgeschlagen werden; wer die Berichterstatter tatsächlich sind, entscheidet der CPMP. Da in der Zukunft die meisten Zulassungen im zentralen oder dezentralen EU-Verfahren durchgeführt werden, entsteht faktisch eine Konkurrenz zwischen den nationalen Zulassungsbehörden, weil im zentralen Zulassungsverfahren ein Teil der Gebühreneinnahmen (25%) den nationalen Behörden für die Berichterstattertätigkeit zukommt. Der CPMP versucht, die zentralen Zulassungsanträge gleich unter den Mitgliedstaaten zu verteilen.

Die Bewertung von zentralen Zulassungsanträgen in allen Mitgliedstaaten wird unterschiedlich beurteilt: Einige sehen in der nun stattfindenden „offenen Diskussion“ (die Berichterstatter müssen sich im CPMP der Diskussion mit Fachbeamten und Experten aus anderen Ländern stellen) die Möglichkeit für eine Qualitätssteigerung. Behördenvertreter aus anderen Ländern sehen diesen Wettlauf um die Berichterstatterposten im dezentralen Zulassungsverfahren eher kritisch: „Ich bin etwas besorgt, wenn ich sehe, wie Behörden wie die MCA (Medicines Control Agency = britische Zulassungsbehörde) sich selbst als die Schnellsten vermarkten, 65 Tage oder 54 Tage. Ich glaube, es ist schade, wenn wir als Behörden in einem Rennen antreten, das der Industrie vielleicht gefällt, wir aber vergessen, warum es uns Behörden überhaupt gibt. Behörden sind dazu da, daß es nur sichere und wirksame Arzneimittel auf dem Markt gibt – zum Schutz der Verbraucher“ (3).

Ein weiteres Problem ist die Liste externer Experten, welche die EMEA hinzuziehen kann. Sie unterliegt keiner externen Qualitätskontrolle; die EMEA hat einfach alle Personen aufgelistet, die von den Gesundheitsministerien bzw. Fachbehörden der Mitgliedsstaaten vorgeschlagen wurden. Zwar mußte für alle benannten Experten die fachliche Qualifikation dokumentiert werden, und alle Experten mußten eine Erklärung abgeben, daß sie keine finanziellen oder Arbeitsbeziehungen zur Industrie haben; diese Erklärungen können aber nur bei der EMEA in London eingesehen werden. Innerhalb von anderthalb Jahren machten nur 25 Personen von diesem Recht Gebrauch. Zum Vergleich: Im selben Zeitraum wurden die EMEA-Seiten im Internet mehr als 200000mal besucht (4).

Öffentliche Informationen durch die EMEA: Während des Zulassungsprozesses werden von der EMEA alle Informationen geheimgehalten. Man erfährt nicht einmal, welche Substanzen sich im Prozeß befinden. Erst wenn die EU-Kommission die Zulassung beschließt, wird ein sogenannter European Public Assessment Report (EPAR) veröffentlicht. Verglichen mit den Informationen, welche die meisten europäischen Zulassungsbehörden geben, ist der EPAR ein echter Fortschritt. Dennoch bleiben die lnformationsmöglichkeiten im Vergleich mit den USA relativ gering. Dort wird die wissenschaftliche Diskussion, die zur Zulassung führt, komplett öffentlich gemacht.

Was enthält der EPAR? Er faßt die wissenschaftliche Diskussion des CPMP auf typischerweise 7 bis 12 Seiten zusammen. Im Anhang befinden sich vor allem die Summary of Product Characteristics (SPC), eine Fachinformation für Verschreiber, und das Package Leaflet, der Beipackzettel für Patienten.

Die EU-Gesetzgebung räumt ein Recht auf mehr Informationen ein; eigentlich müßte der gesamte Assessment Report des CPMP nach Schwärzung der Geschäftsgeheimnisse jedermann zugänglich sein (5). Während der EPAR nur eine Kurzfassung des Assessment Report darstellt, funktioniert die Schwärzung, und das offensichtlich mit zweifelhafter Beteiligung der Industrie. So ergab eine Untersuchung über Geheimhaltung, daß Informationen in den EPAR auf Verlangen des Herstellers einfach weggelassen werden (6).

Von verschiedenen Seiten wurde Kritik an der Unvollständigkeit und Inkonsistenz der EPAR geäußert (7, 8, 9). Die International Society of Drug Bulletins (ISDB), der auch der ARZNEIMITTELBRIEF angehört, hat die Qualität von neun EPAR analysiert (10). Trotz einer internen EMEA-Richtlinie sehen die EPAR äußerst unterschiedlich aus. Einige wichtige Kritikpunkte werden im folgenden aufgeführt.

Wissenschaftliche Diskussion: Der EPAR sollte die wissenschaftliche Diskussion widerspiegeln, die zur Entscheidung geführt hat; dies ist aber nicht immer der Fall. Diese Undurchsichtigkeit wird auch in einem „Viewpoint“-Artikel im Lancet von J. Abraham und G. Lewis beklagt (11). Manchmal wurde nur die Wirkweise des betreffenden Arzneimittels beschrieben. In anderen EPAR wurden die Krankheit und die Behandlungsziele beschrieben oder epidemiologische Daten genannt. Niemals wurde mit Quellenangabe auf den derzeitigen Stand der Therapie verwiesen. Oft entsteht der Eindruck, daß bereits publizierte Studien beim Entscheidungsprozeß nicht berücksichtigt wurden oder daß Studienergebnisse falsch oder überinterpretiert wurden. Eigentlich müßte aus dem EPAR klar hervorgehen, welche Studien für die Entscheidung benutzt wurden. Ebenso müßten nicht berücksichtigte Studien mit Ausschlußgrund erwähnt werden.

Quellenangaben: In den EPAR werden in der Regel keine Quellen zu den dem CPMP vorliegenden Studien angegeben. Das macht es schwierig, die wissenschaftliche Diskussion nachzuvollziehen und veröffentlichte Studien zu identifizieren. Der Hersteller ist zwar verpflichtet, der EMEA bzw. dem CPMP alle Studien vorzulegen; es ist aber unklar, ob es irgendwelche Sanktionen gibt, wenn ein Hersteller dies unterläßt. In den USA ist das der Fall.

Indikation: Oftmals werden die Indikationen vor der wissenschaftlichen Diskussion der Daten genannt Es bleibt dann unklar; ob es sich um die vom Hersteller gewünschten oder die von der EMEA genehmigten Anwendungsbereiche handelt. Dies kann zu einer Verschreibung der Mittel außerhalb der genehmigten Indikationen führen. Es trüge zur Klarheit bei, wenn am Anfang des EPAR – unmißverständlich gekennzeichnet – die vom Hersteller gewünschten Indikationen erwähnt werden und am Schluß die genehmigten. Das könnte einen unangemessenen Gebrauch des Mittels und auch weitere Studien (und damit Risiken für Versuchspersonen) an Patientengruppen verhindern, bei denen das Mittel nicht wirkt.

Qualität der Entscheidungen: Aufgrund der relativ spärlichen Informationen, die ein EPAR gibt, kann die Qualität der Entscheidungen nur begrenzt bewertet werden. Doch lassen EPAR und publizierte Studien manche Entscheidungen der EMEA bedenklich erscheinen. Vor allem fehlen oft methodisch akzeptable vergleichende Bewertungen mit bereits existierenden Therapien. Diese sind aber unabdingbar, um den Wert eines neuen Arzneimittels beurteilen zu können.

Das dezentrale Verfahren: Im dezentralen Verfahren beantragt der Hersteller in einem EU-Mitgliedsstaat (Reference member state) die Zulassung (12). Dieser muß innerhalb von 210 Tagen (Bearbeitungszeit der Behörde) über die Zulassung entscheiden. Danach kann der Hersteller dann gleichzeitig in beliebig vielen Mitgliedsstaaten (Concerned member state[s]) die Zulassung verlangen. Sie muß innerhalb von 90 Tagen gewährt werden, es sei denn, der Concerned member state sieht in dem Medikament ein Risiko für die öffentliche Gesundheit. In diesem Fall beginnt ein Schlichtungsverfahren (Arbitration) vor dem CPMP, das mit einem für alle Mitgliedsstaaten bindenden Beschluß der EU-Kommission endet (13).

Ohne Rechtsgrundlage versucht die Mutual Recognition Facilitating Group (MRFG), die Abläufe des dezentralen Verfahrens besser zu koordinieren. Der Vorsitz rotiert unter den beteiligten Behörden (zur Zeit Österreich), Treffen finden in den Räumen der EMEA parallel zu den Treffen des CPMP statt.

Gegenwärtig ist das dezentrale Verfahren für Außenstehende völlig undurchsichtig. Das einzige, was die Öffentlichkeit erfährt, ist die Zahl der in der Bearbeitung befindlichen und zugelassenen Arzneimittel sowie einige technische Verfahrenspapiere. Auf einem ISDB-EMEA Workshop bekundete der Vorsitzende der MRFG, daß auch im dezentralen Verfahren Dokumente öffentlich gemacht werden sollen, die den EPAR vergleichbar sind. Dabei wurde aber kein konkreter Zeitpunkt angegeben (14).

Nationale Zulassung: Seit Januar 1998 können nur noch Arzneimittel national zugelassen werden, die ausschließlich in einem EU-Mitgliedsstaat verkauft werden sollen. Dies erhält den Raum für regionale Besonderheiten (und oft wohl auch für Irrationales). Einzige Ausnahme sind Generika, die auch eine nationale Zulassung bekommen können. Hintergrund ist die Schwierigkeit, daß die Originalanbieter oft unterschiedliche Indikationen usw. in den Mitgliedsstaaten durchsetzen konnten. Dem Zweitanbieter bliebe dann im dezentralen Verfahren als Anwendungsbereich nur der kleinste gemeinsame Nenner der unterschiedlichen Zulassungen. Ursprünglich war gedacht, daß Generika-Anmeldungen in solchen Fällen stets zu einem Schlichtungsverfahren vor dem CPMP geführt hätten (15). Da ein solches Vorgehen auch Rückwirkungen auf den Originalanbieter gehabt hätte, wurde davon Abstand genommen. Damit wurde eine Chance zur Vereinheitlichung der Arzneimittelinformation in Europa verpaßt.

Risikoüberwachung: Die Überwachung von Arzneimittelrisiken unterliegt bei zentral zugelassenen Arzneimitteln den nationalen Behörden, vor allem dem ursprünglichen Berichterstatter. Die EMEA hat jedoch die Verfahrensführung. Mitgliedsstaaten und EMEA sind zur gegenseitigen Information verpflichtet. Detaillierte Vorschriften über die Meldeverpflichtungen der Hersteller, der Behörden und der EMEA über Arzneimittelrisiken (Nebenwirkungen) wurden erlassen und mit Vorschriften in den USA und Japan vereinheitlicht. Eine seit mehreren Jahren bestehende Verfahrensrichtlinie zur schnellen gegenseitigen Information über neue Arzneimittelrisiken, die eine Neubewertung des Arzneimittels insgesamt notwendig machen, ist 1996 an die Verfahren der zentralen Zulassung angepaßt worden (16). Die gesetzlich vorgeschriebene Datenbank bei der EMEA über unerwünschte Arzneimittelwirkungen von zentral zugelassenen Arzneimitteln wurde Ende 1997 fertig (17).

Wo gibt es Informationen? Dokumente der EMEA können abonniert werden, jedoch sind die Kosten beträchtlich. Am einfachsten können Informationen kostenlos im Internet abgerufen werden, Adressen jeweils in . Gesetzliche Bestimmungen der EU im Arzneimittelbereich: . Zentrales Zulassungsverfahren (EPAR, Presseerklärungen, Berichte der EMEA): . Dezentrales Zulassungsverfahren (Statistik, Presseerklärungen): .

Literatur

1. EMEA Directorate: Availability of EMEA Assessment Reports to Third Countries. London 8.11.1996.
2. Herxheimer, A.: Future Pharmaceutical Research, Development and Innovation in Europe. Unveröffentlichtes Paper, Paris 12.7.1996.
3. Abraham, J., und Lewis, G.: The lnteraction between European Drug Regulation and Toxicological Science. Report to the UK Economic and Social Research Council. London, Juni 1997,18.
4. EMEA: Transparency and Openness – Public Access to EMEA Documentation. London, 3.7.1996.
5. Verordnung EWG Nr.2309/93, Artikel 12, 4.
6. Abraham, J.W.: Int. J. Risk & Safety in Medicine 1997, 10, 143.
7. EMEA: Interim report on the consultation exercise on transparency and access to documents at the EMEA. London, 28. 4.1997.
8. Milner, P., et al.: Brit. Med. J. 1997, 315, 953.
9. Abbasi, K., und Herxheimer, A.: Brit. Med. J. 1998, 317, 898.
10. ISDB assessment of 9 European Public Assessment Reports. London 26.6.98.
11. Abraham, J., und Lewis, G.: Lancet 1998, 352, 480.
12. Verordnung EWG Nr.93/39.
13. EMEA Standard operating procedure (SOP), Arbitration under the Decentralized Procedure. EMEA/SOP/001 /96. FINAL.
14. ISDB-EMEA Workshop. London 26.6.1998.
15. Schaaber, J.: Pharma-Brief 1997, 4, 6.
16. Rapid Alert System (RAS) in Pharmacovigilance. June 1996, CPMP/PhVWP/005/96.
17. EMEA: Third General Report, 49.

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