PRECISION-Studie – kein Freispruch für Celecoxib

Fazit: In der PRECISION-Studie wurden insgesamt > 24.000 Patienten mit arthritischen Beschwerden und erhöhten kardiovaskulären Risiken dauerhaft – durchschnittlich 20 Monate (!) – in drei Studienarmen mit dem COX-2-Hemmer Celecoxib oder Naproxen oder Ibuprofen behandelt. Die Häufigkeit kardiovaskulärer Komplikationen war etwa gleich und betrug ca. 1-2%/Jahr. Celecoxib war also Naproxen und Ibuprofen nicht unterlegen. Da jedoch Celecoxib vergleichsweise niedriger dosiert war als Naproxen und Ibuprofen, ist der Wert dieser Studie für die klinische Praxis gering. Der vielleicht wichtigste klinische Befund der Studie: Eine bessere gastrointestinale Verträglichkeit des COX-2-Hemmers gegenüber den beiden klassischen NSAID war trotz seiner vergleichsweise niedrigeren Dosierung und konsequenter Vorbeugung mit Esomeprazol nicht festzustellen. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Celecoxib, Naproxen, Ibuprofen, PRECISION-Studie, Coxibe, COX-2-Hemmer, NSAID, Nichtsteroidale Antiphlogistika,

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Nichtsteroidale Antiphlogistika und Herzinsuffizienz 2016, 50, 83

Wirksamkeit nicht-steroidaler Antiphlogistika bei Arthroseschmerzen im Knie- oder Hüftgelenk – eine Netzwerk-Metaanalyse 2016, 50, 29b

Medikamentöse Behandlung bei aktivierter Gonarthrose: Ergebnisse einer aktuellen Metaanalyse 2015, 49, 19

Nichtsteroidale Antiphlogistika: kardiovaskuläre Risiken beachten! 2013, 47, 46a

Kardiovaskuläre Risiken von NSAID, einschließlich Coxiben: Eine Netzwerk-Metaanalyse 2011, 45, 21

Medikamente für seltene Krankheiten (Orphan drugs) 2008, 42, 73

COX-2-Hemmer hinsichtlich Magengeschwüren/-blutungen nicht sicherer als unselektive nichtsteroidale Antiphlogistika 2006, 40, 15

Kardiovaskuläre Komplikationen bei der Therapie mit Coxiben: Schwachpunkte im System zur Überwachung der Arzneimittelsicherheit 2005, 39, 38b

Coxibe: Europäisches Bewertungsverfahren abgeschlossen mit Anordnung aktualisierter Informationen zu gastrointestinalen, kardiovaskulären und dermalen Nebenwirkungen 2004, 38, 74

Neues zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) durch COX-2-Hemmer 2004, 38, 62b

Analgetika und Antiphlogistika in der Schwangerschaft 2004, 38, 25

Neue Arzneimittel 2003, 37, 01

Blutdruckanstieg durch Zyklooxygenase-2-Inhibitoren 2001, 35, 38a

Zyklooxygenase-2-selektive Inhibitoren in der Therapie der Arthrose und der Rheumatoiden Arthritis 2000, 34, 73

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Medikamentöse Behandlung bei aktivierter Gonarthrose: Ergebnisse einer aktuellen Metaanalyse

Fazit: Die Ergebnisse dieser aktuellen Metaanalyse zur medikamentösen Behandlung bei aktivierter Gonarthrose sorgen für mehr Ratlosigkeit als Klarheit. Demnach sind NSAID hinsichtlich Schmerzlinderung und Wiederherstellung der Gelenkfunktion nur gering wirksam. Paracetamol und Celecoxib schneiden dabei am schlechtesten ab. Nebenwirkungen nach längerer Anwendung von NSAID – vor allem bei älteren Patienten mit Polypharmazie infolge von Begleiterkrankungen –mahnen zum kurzfristigen und eventuell intermittierenden Einsatz… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Gonarthrose, Gonarthritis, Plazebo, Celecoxib, Naproxen, Ibuprofen, Diclofenac, Hyaluronsäure, Kortikosteroide, Kniegelenkarthrose, Schmerzen, Nichtsteroidale Antiphlogistika, NSAID, Zyklooxygenase-2-Hemmer, COX-2-Hemmer, Coxibe,

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Medikamentöse Behandlung bei aktivierter Gonarthrose: Ergebnisse einer aktuellen Metaanalyse 2015, 49, 19

Bei Gonarthrose mit Meniskusläsion ist eine arthroskopische Operation als primäre Behandlung meistens nicht erste Wahl 2013, 47, 35

Effektivität nichsteroidaler Antiphlogistika bei arthrotischem Knieschmerz enttäuschend 2005, 39, 23a

Wirksamkeitsstudie über Glucosamin-Sulfat bei Gonarthrose 2001, 35, 23

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*Gonarthrose, Wirksamkeit verschiedener medikamentöser Behandlungen *Gonarthritis, aktivierte Gonarthrose, Wirksamkeit verschiedener medikamentöser Behandlungen *Plazebo, Wirksamkeit bei schmerzhafter aktivierter Gonarthrose *Celecoxib, Wirksamkeit bei schmerzhafter aktivierter Gonarthrose *Naproxen, Wirksamkeit bei schmerzhafter aktivierter Gonarthrose *Ibuprofen, Wirksamkeit bei schmerzhafter aktivierter Gonarthrose *Diclofenac, Wirksamkeit bei schmerzhafter aktivierter Gonarthrose *Hyaluronsäure, Wirksamkeit bei schmerzhafter aktivierter Gonarthrose *Kortikosteroide, Wirksamkeit bei schmerzhafter aktivierter Gonarthrose *Kniegelenkarthrose, aktivierte, Wirksamkeit verschiedener medikamentöser Behandlungen *Schmerzen, Wirksamkeit verschiedener medikamentöser Behandlungen bei aktivierter Gonarthrose *Nichtsteroidale Antiphlogistika, Wirksamkeit verschiedener medikamentöser Behandlungen bei aktivierter Gonarthrose *NSAID, Wirksamkeit verschiedener medikamentöser Behandlungen bei aktivierter Gonarthrose *Zyklooxygenase-2-Hemmer, Wirksamkeit verschiedener medikamentöser Behandlungen bei aktivierter Gonarthrose *COX-2-Hemmer, Wirksamkeit verschiedener medikamentöser Behandlungen bei aktivierter Gonarthrose *Coxibe, Wirksamkeit verschiedener medikamentöser Behandlungen bei aktivierter Gonarthrose

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Kardiovaskuläre Risiken von NSAID, einschließlich Coxiben: Eine Netzwerk-Metaanalyse

Wir haben wiederholt über Risiken bei Einnahme von Coxiben und konventionellen NSAID berichtet (1-5). Den meisten unserer Leser wird noch die Marktrücknahme von Rofecoxib im Jahr 2004 wegen vermehrter Herzinfarkte im Vergleich mit Plazebo in Erinnerung sein. 2007 ist auch Lumiracoxib bald nach seiner Zulassung wegen erhöhter Lebertoxizität vom Markt genommen worden (4). Es hätte gar nicht zugelassen werden dürfen.

Im BMJ veröffentlichten jetzt S. Trelle et al. aus Bern (5) eine umfangreiche Vergleichsstudie zu kardiovaskulären Risiken, die mit längerfristiger Einnahme von Coxiben und konventionellen NSAID assoziiert sind. Sie nennen ihre methodisch komplizierte Studie eine Netzwerk-Metaanalyse. Insgesamt wurden nach Sichtung aller publizierten, zum Teil auch von Hersteller-Firmen angeforderter unveröffentlichter Studien, 31 ausgewertet, die mindestens 100 Patienten-Benutzer-Jahre und ein definiertes Minimum kardiovaskulärer Ereignisse aufweisen mussten. Insgesamt wurden 116.429 Patienten mit 115.000 Patientenjahren analysiert, d.h. die durchschnittliche Studiendauer betrug knapp ein Jahr.

Bei sieben Substanzen reichte die Datenlage aus: Celecoxib, Diclofenac, Etoricoxib, Ibuprofen, Lumiracoxib, Naproxen und Rofecoxib. Nur für vier dieser Substanzen lagen Vergleichsstudien mit Plazebo mit ausreichender statistischer „Power” vor (Celecoxib, Lumiracoxib, Naproxen und Rofecoxib). Die anderen Substanzen waren aber alle mit einer oder mehreren der zuletzt genannten Arzneimittel verglichen worden, so dass aus diesem raffinierten Netzwerk mit einer gewissen Vorsicht plausible Rückschlüsse auf ein „Abschneiden” im Vergleich mit Plazebo gezogen werden können. Obwohl gastrointestinale UAW ein wichtiges Thema bei Anwendung dieser Substanzklassen sind, beschränkte sich die Netzwerk-Metaanalyse auf den Vergleich der Risiken für die kardiovaskulären Ereignisse: Myokardinfarkt, Schlaganfall, Tod durch kardiovaskuläre (KV) Ursache, Tod jeder Ursache und „Zusammengefasste Ereignisrate”, letztere nach der APTC-Methodik (8).

Insgesamt war die Anwendung von Naproxen mit der geringsten KV-Ereignisrate assoziiert. (s. Tab. 1). Das nicht mehr auf dem Mark befindliche Rofecoxib war mit einem signifikant erhöhten Risiko für Herzinfarkt, Tod jeder Ursache und zusammengefasster Ereignisse assoziiert. Lumiracoxib war signifikant mit vermehrt Schlaganfällen und zusammengefassten Ereignisraten und nicht signifikant, aber hoch suspekt, mit vermehrten Schlaganfällen, Tod jeder und Tod durch KV-Ursache assoziiert. Diese Substanzen brauchen uns prospektiv keine Sorgen mehr zu machen. Sie sind nicht mehr auf dem Markt.

Das sehr viel verordnete konventionelle NSAID Diclofenac war jedoch auch mit einem signifikant erhöhten Schlaganfall-Risiko assoziiert, ebenso mit einem signifikant erhöhtem Risiko für KV-Tod und Tod jeder Ursache. Ibuprofen kommt etwas besser weg, obwohl es ebenfalls mit signifikant vermehrt Schlaganfällen und einer signifikant erhöhten Inzidenz zusammengefasster Ereignisse nicht gut abschneidet. Das immer noch viel beworbene Celecoxib verfehlt bei KV- Tod und Tod jeder Ursache und zusammengefasster Ereignisrate knapp das Signifikanzniveau. Etoricoxib ist mit einer signifikant erhöhten KV-Letalität und mit nicht-signifikant erhöhten Risiken für Schlaganfall und für Tod jeder Ursache assoziiert.

Die Ergebnisse sind Studie für Studie gut dokumentiert. Die Autoren deklarieren, keine Honorare von Herstellern bekommen zu haben. Sie beklagen, von der Firma Merck (USA) keine unveröffentlichten Sicherheits-Daten zu Rofecoxib und dem noch auf dem Markt befindlichen Etoricoxib erhalten zu haben. Die Arbeit  wurde von der Schweizer National Science Foundation finanziert.

Obwohl diese Netzwerk-Analyse ohne das Vorliegen direkter Vergleiche aller Substanzen mit Plazebo gewisse Schwächen hat, die die Autoren selbst erwähnen, betrachten wir sie als ein wichtiges Warnsignal gegen die unkritische oder zu großzügige Verordnung von Coxiben, aber auch von Diclofenac und Ibuprofen, bei älteren Menschen mit erkennbarem kardiovaskulären Risiko.

Ältere Menschen mit Arthrosen und anderen schmerzhaften Skelett- und Muskelbeschwerden, die mit diesen Arzneimitteln behandelt werden, haben oft auch ein erhöhtes KV-Risiko, so dass die Dauertherapie generell problematisch ist. Im Zweifelsfall sollte immer zunächst eine Physiotherapie versucht werden. Die Dosierung der besprochenen Substanzen muss individualisiert werden. In Studien sind Coxibe mehrfach mit viel zu hohen Dosen Diclofenac (150 mg/d) verglichen worden (6; vgl. 3), was möglicherweise zum schlechten Abschneiden dieses stark wirksamen NSAID beigetragen hat.

Die Arbeit von Trelle et al. (5) wird im gleichen Heft des BMJ von W.A. Ray aus Nashville, USA kommentiert (7). Als Alternativen zu NSAID und Coxiben erwähnt er Paracetamol und bei ausgewählten Patienten niedrig dosiert Opiate. Ersteres ist aber bei Arthrosen wenig wirksam und letztere sind mit anderen Problemen behaftet. Die sehr unterschiedlichen Preise der Substanzgruppen sind bei diesen differenzialtherapeutischen Überlegungen nicht in Erwägung gezogen worden.

Fazit: Nicht nur die vom Markt genommenen Coxibe Rofecoxib und Lumiracoxib sind mit einem erhöhten kardiovaskulären (Lumiracoxib auch mit einem hepatotoxischen) Risiko assoziiert. Auch die konventionellen NSAID Diclofenac und Ibuprofen teilen dieses Risiko. Naproxen scheint das geringste kardiovaskuläre Risiko zu haben. Generell sollten Coxibe und NSAID nur bei richtiger Indikation, in individueller Dosierung und, wenn möglich, nur bei Bedarf eingenommen werden.

Literatur

1. AMB 2005, 39,38b.
2. AMB 2006, 40,15.
3. AMB 2007, 41,06.
4. AMB 2007, 41,95a.
5. Trelle, S.,et al.: BMJ 2011, 342, c7086.
6. Cannon,C.P., et al. (MEDAL = Multinational Etoricoxib and DiclofenacArthritis Long-term programme): Lancet 2006, 368, 1771.
7. Ray, W.A.:BMJ 2011, 342, c6618.
8. AntiplateletTrialists’ Collaboration: BMJ 1994, 308, 81.

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Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Apoplektischer Insult, Celecoxib, COX-2-Hemmer, Coxibe, Diclofenac, Etoricoxib, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Ibuprofen, Koronare Herzkrankheit, Lumiracoxib, MEDAL-Programm, Myokardinfarkt, Naproxen, Nichtsteroidale Antiphlogistika, NSAID, Rofecoxib, Schlaganfall, Zyklooxygenase-2-Hemmer,

Aktuelle Artikel zum Schlagwort: Schlaganfall

Prophylaxe von Schlaganfällen bei Frauen: Synopsis von Empfehlungen der American Heart/Stroke Associations 2014, 48, 69

Perioperative Prophylaxe ischämischer Komplikationen mit Clonidin und ASS bei nicht-kardialen Operationen 2014, 48, 45

Neue orale Antikoagulanzien oder Vitamin-K-Antagonisten? Eine aktuelle Metaanalyse 2014, 48, 41

Neues zur Therapie bei Vorhofflimmern 2014, 48, 35

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Nichtsteroidale Antiphlogistika: kardiovaskuläre Risiken beachten!

Fazit: Die Daten mehren sich, dass das oft verordnete nichtsteroidale Antiphlogistikum Diclofenac das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse in ähnlichem Ausmaß erhöht wie das 2004 aus diesem Grund vom Markt genommene Rofecoxib. Risikobewertungsverfahren zur Klärung dieses Verdachts … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Celecoxib, COX-2-Hemmer, Coxibe, Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen, Nichtsteroidale Antiphlogistika, NSAID,

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*Celecoxib, kardiale Risiken im Vergleich *COX-2-Hemmer, kardiale Risiken im Vergleich *Coxibe, Celecoxib, kardiale Risiken im Vergleich *Diclofenac, kardiale Risiken im Vergleich, Einstufung als essentielles Arzneimittel in verschiedenen Ländern *Ibuprofen, kardiale Risiken im Vergleich, Einstufung als essentielles Arzneimittel in verschiedenen Ländern *Naproxen, kardiale Risiken im Vergleich *Nichtsteroidale Antiphlogistika, Diclofenac, kardiale Risiken im Vergleich, Einstufung als essentielles Arzneimittel in verschiedenen Ländern *NSAID, Diclofenac, kardiale Risiken im Vergleich, Einstufung als essentielles Arzneimittel in verschiedenen Ländern

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Kardiovaskuläre und gastrointestinale UAW nichtsteroidaler Antiphlogistika

Fazit: Auch bei Patienten ohne größere kardiovaskuläre Risiken oder kardiovaskuläre Vorerkrankungen erhöht eine längere Behandlung mit Coxiben oder mit hochdosiertem Diclofenac das Risiko für vaskuläre Ereignisse und vaskulären Tod. Ibuprofen erhöht das …  Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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COX-2-Hemmer, Coxibe, Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen, Nichtsteroidale Antiphlogistika, NSAID, Zyklooxygenase-2-Hemmer,

Alle Artikel zum Schlagwort Nichtsteroidale Antiphlogistika:

Die Therapie der Perikarditis 2013, 47, 81

Kardiovaskuläre und gastrointestinale UAW nichtsteroidaler Antiphlogistika 2013, 47, 67

Nichtsteroidale Antiphlogistika: kardiovaskuläre Risiken beachten! 2013, 47, 46a

Nach einer ERCP Indometacin als Suppositorium, um Pankreatitiden vorzubeugen? 2012, 46, 69a

Kardiovaskuläre Risiken von NSAID, einschließlich Coxiben: Eine Netzwerk-Metaanalyse 2011, 45, 21

Meningitis als unerwünschte Arzneimittelwirkung 2011, 45, 16

Arzneimittel können das Sturzrisiko bei älteren Menschen erhöhen 2010, 44, 10

Durch Medikamente induzierte Hepatopathien am Beispiel von Antikoagulanzien 2007, 41, 17

Effektivität nichsteroidaler Antiphlogistika bei arthrotischem Knieschmerz enttäuschend 2005, 39, 23a

Topisch applizierte Antiphlogistika helfen bei Arthroseschmerz nur für 1-2 Wochen 2004, 38, 77

Neues zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) durch COX-2-Hemmer 2004, 38, 62b

Analgetika und Antiphlogistika in der Schwangerschaft 2004, 38, 25

Verdacht auf Frühaborte durch nichtsteroidale Antiphlogistika bestätigt 2003, 37, 87b

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen in der Ambulanz 2003, 37, 45c

Entero- und Kolopathie durch nichtsteroidale Antirheumatika (NSAID) 2002,36, 41

Potenziertes Risiko für peptische Ulzera durch Helicobacter pylori und nicht steroidale Antiphlogistika 2002, 36, 30b

Blutdruckanstieg durch Zyklooxygenase-2-Inhibitoren 2001, 35, 38a

Einfluß von nicht-steroidalen Antiphlogistika auf Schwangerschaftsausgang und Fehlgeburtsrate 2001, 35, 30a

Zyklooxygenase-2-selektive Inhibitoren in der Therapie der Arthrose und der Rheumatoiden Arthritis 2000, 34, 73

Leserbrief: Anaphylaktische Reaktionen nach parenteraler Gabe nicht steroidaler Antiphlogistika (NSAID) 2000, 34, 72a

Gastrointestinale Nebenwirkungen nicht-steroidaler Antiphlogistika. Neues zur Prophylaxe und Behandlung 1999, 33, 01

Wirksamkeit von kurzzeitig angewendeten Kortikosteroiden bei Schüben einer Rheumatoiden Arthritis 1998, 32, 37a

Vergleich der Wirkung von Omeprazol, Ranitidin und Misoprostol bei gastroduodenalen Ulzera unter NSAID-Behandlung 1998, 32, 29a

Nochmals: Gleichzeitige Gabe von Diclofenac und Azetylsalizylsäure (ASS) 1998, 32, 14c

Leserbrief: Gleichzeitige Gabe von Azetylsalizylsäure und nichtsteroidalen Antiphlogistika 1997, 31, 88c

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*COX-2-Hemmer, kardiovaskuläre und gastrointestinale Nebenwirkungen, Vergleiche  Kardiovaskuläre und gastrointestinale UAW *Coxibe, kardiovaskuläre und gastrointestinale Nebenwirkungen, Vergleiche *Diclofenac, kardiovaskuläre und gastrointestinale Nebenwirkungen, Vergleiche *Ibuprofen, kardiovaskuläre und gastrointestinale Nebenwirkungen, Vergleiche *Naproxen, kardiovaskuläre und gastrointestinale Nebenwirkungen, Vergleiche *Nichtsteroidale Antiphlogistika, kardiovaskuläre und gastrointestinale Nebenwirkungen, Vergleiche *NSAID, kardiovaskuläre und gastrointestinale Nebenwirkungen, Vergleiche *Zyklooxygenase-2-Hemmer, kardiovaskuläre und gastrointestinale Nebenwirkungen, Vergleiche Kardiovaskuläre und gastrointestinale UAW

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Nach Randomisierung nahmen 0,44% der Patienten nicht an der Studie teil, 39% beendeten sie nicht, wobei der Abbruch wegen UAW unter LU 15%, unter NA und IBU jeweils 18% betrug. Bei Patienten, die keine ASS einnahmen, war die kumulative Einjahresrate gastrointestinaler Ulkuskomplikationen bei Einnahme von NA oder IBU insgesamt 1,09% gegenüber 0,25% mit LU (RR: 0,21; CI: 0,12-0,37; p < 0,0001 zugunsten von LU). Bei gleichzeitiger ASS-Einnahme war der Unterschied zwischen NA und IBU einerseits und LU andererseits nicht mehr signifikant (RR: 0,79; CI: 0,4-1,55; p = 0,4876). Merkwürdigerweise nahm bei Kombination von LU mit ASS die gastrointestinale Komplikationsrate deutlich zu, nicht aber bei Kombination der beiden anderen NSAID mit ASS. Große Unterschiede zwischen NA und IBU hinsichtlich gastrointestinaler Komplikationen waren, obwohl nicht statistisch ausgewertet, nicht erkennbar.

Kardiovaskuläre Endpunkte waren Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Schlaganfälle, transitorische ischämische Attacken und thromboembolische Ereignisse (3). Vermutlich wegen des designbedingten niedrigen Risikoprofils der im Durchschnitt 63 Jahre alten Patienten war die Zahl der erreichten kardiovaskulären Endpunkte bemerkenswert klein: 59 Ereignisse unter LU (0,65%) und 50 (0,55%) unter NA und IBU zusammen. Im Vergleich mit NA (das ähnlich wie ASS einen gewissen kardioprotektiven Effekt haben könnte) waren Herzinfarkte unter Behandlung mit LU etwas häufiger (RR: 1,77). Bei ASS-Patienten war das RR sogar 2,37. Wegen der geringen Zahl der eingetretenen Endpunkte erreichten diese Unterschiede aber keine Signifikanz (p > 0,1). Herzinsuffizienz trat etwas seltener unter LU als unter NA und IBU auf (alle < 0,5%), und der Blutdruck, der bei jeder Visite gemessen wurde, stieg weniger an als unter den beiden NSAID.

LU ist offenbar hepatotoxischer als NA und IBU: Unter LU stiegen bei 2,57% der Patienten die Transaminasen über das Dreifache der oberen Normgrenze an, unter NA bzw. IBU nur bei 0,63%. Sechs von neun durch Medikamente induzierte Hepatitiden waren durch LU verursacht.

Insgesamt ziehen die Autoren der beiden Arbeiten eine für LU sehr positive Bilanz beim Vergleich der Risikoprofile. Mit diesem günstigen Urteil geht ein Editorial in der gleichen Nummer des Lancet hart ins Gericht (1). Die beiden Autoren bemängeln, daß Patienten mit Zustand nach Herzinfarkt, Interventionen an den Koronarien, Herzinsuffizienz oder Schlaganfall wahrscheinlich aus gutem Grund nicht eingeschlossen wurden. Daher die auffällig niedrige Rate kardiovaskulärer Komplikationen und die fehlende Signifikanz der höheren Infarktrate unter LU, speziell wenn keine ASS gleichzeitig eingenommen wurde. Wird aber ASS eingenommen, dann verschwindet die Überlegenheit von LU bezüglich der gastrointestinalen Komplikationen. Ein Patient mit Atherosklerose hat also keinen Vorteil von der Therapie mit LU. Es wird aber auch auf die deutlich höhere Hepatotoxizität hingewiesen, zumindest in der gewählten Studien-Dosierung, die im oberen therapeutischen Bereich liegt. Der markanteste Satz des Editorials lautet: „Man kann sich schwer vorstellen, wodurch die außerordentlich gute Annahme der Coxibe gerechtfertigt ist angesichts der marginalen Effektivität, der höheren Risiken und exzessiven Kosten im Vergleich mit den traditionellen NSAID”. Diesen Satz hat der Lancet als Wochenspruch auf die Umschlagseite seiner Nummer 9435 gesetzt. Wir schließen uns dem Staunen und der Verwunderung des Lancet über seine eigene Veröffentlichung an.

Fazit: Die vorgestellte TARGET-Studie zu Lumiracoxib enthält – auch angesichts der großen Preisunterschiede im Vergleich mit älteren NSAID – keine Botschaften, die uns veranlassen, von früher gegebenen Empfehlungen abzuweichen: Verordnung von Coxiben bei strenger Indikation nur an ältere Patienten mit erhöhtem Risiko für gastrointestinale UAW (4). Auf gastrointestinale, hepatische und kardiale UAW ist zu achten (4-7). Es ist außerdem empfehlenswert, NSAID und Coxibe nicht ohne Behandlungspausen einzunehmen.

Literatur

1. Topol, E.J., und Falk, G.W.: Lancet 2004, 364, 639.
2. Schnitzer, T.J., et al. (TARGET = Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial): Lancet 2004, 364, 665.
3. Farkouh, M.E., et al. (TARGET = Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial): Lancet 2004, 364, 675.
4. AMB 2000, 34, 73.
5. AMB 2001, 35, 38.
6. AMB 2002, 36, 41.
7. AMB 2003, 37,1.

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In Deutschland zählt Alkoholismus zu den häufigsten chronischen Erkrankungen. Schätzungen gehen von etwa 1,6 Millionen Alkoholabhängigen und etwa 2,65 Millionen mit schädlichem Alkoholkonsum aus (1). Sie verursachen hohe Gesundheitskosten durch Folgeerkrankungen/-schäden (Lebererkrankungen, Pankreatitis, Unfälle etc.). Die meisten Alkoholkranken suchen nur ihren Hausarzt auf, vor allem mit Beschwerden, die durch körperliche Folgeerkrankungen des Alkoholismus entstanden sind. Eine suchtspezifische Behandlung, die den komplexen psycho- und soziotherapeutischen Anforderungen der Alkoholkrankheit gerecht wird, findet bei den meisten nicht statt. Bisher galt in Deutschland (im Gegensatz zu vielen anderen Ländern) eine stationäre Langzeitentwöhnung (in den letzten Jahren meist 12-16 Wochen) als die Therapie der Wahl für Alkoholabhängige mit häufigen Rückfällen. Die Rückfallrate im ersten Jahr nach stationären Entwöhnungstherapien beträgt 40-70%, jedoch kann bei den meisten zumindest der Schweregrad der Suchtproblematik verbessert werden.

Lange Zeit gab es in Deutschland nur Disulfiram (Antabus^®) als pharmakologischen Ansatz in der Behandlung der Alkoholabhängigkeit. Dieses Präparat führt zu einer Hemmung der Azetaldehyd-Dehydrogenase, wodurch der Abbau des Alkohols blockiert wird und es zu einer Akkumulation des toxischen Äthanolabbauprodukts Azetaldehyd kommt, wenn erneut Alkohol konsumiert wird. Die Folgen sind dann starke und unangenehme vegetative Beschwerden (Kopfschmerzen, Übelkeit, Hitzewallungen, kollaptische Zustände). Diese aversive Therapie hat sich aber nicht durchgesetzt und wird in ihrer Wirksamkeit kritisch beurteilt (s. Übersicht bei 2).

Seit 1996/1997 ist ein Medikament mit einem anderen Wirkmechanismus auf dem europäischen Markt: Acamprosat (Campral^®). Die pharmakologische Wirkung von Acamprosat kommt wahrscheinlich über eine Modulation von NMDA-(N-methyl-D-aspartat)-Rezeptoren zustande. Dadurch kommt es zu einer komplexen Beeinflussung der exzitatorischen glutamatergen Neurotransmission. Der genaue Wirkmechanismus ist nicht völlig geklärt (3). Acamprosat soll eine Unterdrückung des Verlangens nach Alkohol (Craving) bewirken. Dieser Effekt ist jedoch schwer nachzuweisen, da es sich beim Craving um eine situationsabhängige und subjektive Wahrnehmung handelt (4). Klinisches Ziel ist eine Verringerung der Rückfälle bzw. eine Verlängerung der Abstinenzdauer. Dies war auch in den unten genannten Studien das Zielkriterium. Eine eigene psychotrope Wirkung besitzt Acamprosat nicht. Die Tagesdosis beträgt dreimal 2 Tbl. (à 333 mg). Die Bioverfügbarkeit ist durch die ungünstigen Resorptionsbedingungen erschwert, und ein Wirkungseintritt ist erst nach einer Woche zu erwarten. Die Tageskosten betragen bei Gebrauch einer N3-Packung (168 Tbl.) 2,82 EUR.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sind nach bisherigen Erkenntnissen: gastrointestinale Störungen (Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, abdominelle Schmerzen), Juckreiz, gelegentlich allergische Reaktionen (makulo-papulöses Erythem), Verwirrtheit, sexuelle Funktions- und Schlafstörungen. Kontraindikationen sind bekannte Überempfindlichkeit, Schwangerschaft, Stillzeit, Niereninsuffizienz (Kreatinin > 120 µmol/l) und Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Stadium C).

Studienergebnisse mit Acamprosat: In einer kürzlich erschienenen Metaanalyse (5) konnten von 19 bisher publizierten, randomisierten, plazebokontrollierten Doppeltblind-Studien mit Acamprosat sowie einer noch nicht publizierten Studie 17 mit einer ausreichenden Datenbasis in die Berechnungen einbezogen werden. Die Studien hatten eine unterschiedliche Dauer (2-12 Monate) und schlossen insgesamt 4087 Alkoholkranke ein. 53% von ihnen erhielten Acamprosat. Die berechneten Abstinenzraten (Acamprosat vs. Plazebo) nach 3 Monaten (45,7% vs. 33,7%), 6 Monaten (36,1% vs. 23,4%) und 12 Monaten (27,3% vs. 12,6%) lagen jeweils gering aber signifikant über denen der mit Plazebo Behandelten. Als ein wesentlicher Faktor für die negativen Ergebnisse in zwei publizierten Studien (6, 7) wird angesehen, daß in diesen Studien Acamprosat Alkoholkranken verabreicht wurde, ohne daß vorher eine adäquate körperliche Entgiftung (Entzug) erfolgt war. Nach Abschluß der medikamentösen Behandlung mit Acamprosat war die Rückfallrate nicht erhöht.

Studienergebnisse mit Naltrexon (Nemexin^®): In den USA ist ein weiteres Medikament, Naltrexon, ein partieller Opiatantagonist, für die Rückfallprophylaxe bei Alkoholkranken zugelassen, in Deutschland (noch) nicht. Zwei Metaanalysen (8, 9), die die Studien bis 2001 berücksichtigten, wiesen u.a. darauf hin, daß die meisten Studien nur kurz waren (12 Wochen) sowie nur kleine Stichproben und hohe Abbruchraten hatten. Die Rückfallrate nach 3 Monaten konnte mit Naltrexon um 14% (CI: -23% bis -5%) gesenkt werden (9). In einigen Studien wurden auch andere Zielkriterien (verringerter Alkoholholkonsum bzw. verringerte Anzahl von Tagen mit weniger als 5 bzw. 4 Standarddrinks (Männer bzw. Frauen) herangezogen, was eine vergleichende Bewertung erschwert. In 4 von 16 Doppeltblind-Studien mit Naltrexon, darunter eine Studie aus Deutschland (10), konnte keine Überlegenheit gegenüber Plazebo nachgewiesen werden. Auffällig war, daß die begleitende psychotherapeutische und/oder -soziale Therapie, die in einigen Naltrexon-Studien mit untersucht wurde, zum Teil einen deutlichen Effekt auf das Studienergebnis hatte. Eine Studie (11), die anhand einer kleinen Zahl von Patienten (jeweils n = 40 je Gruppe) Acamprosat und Naltrexon bzw. die Kombination aus beiden verglichen hat, kam zu dem Ergebnis, daß Naltrexon dem Acamprosat leicht überlegen ist.

In den Studien zur Rückfallprophylaxe sind Selektionseffekte nicht auszuschließen, denn an den meisten Studien mit Acamprosat bzw. Naltrexon nahm – soweit angegeben – nur ein kleiner Teil der „gescreenten” Alkoholkranken teil. Es ist daher davon auszugehen, daß besonders die Patienten mit einer primär hohen Motivation an den Studien teilnahmen. Trifft diese Vermutung zu, dürfte die Wirksamkeit der Präparate bei allgemeinerer Anwendung wahrscheinlich noch geringer sein.

Praktische Anwendung: Die Zahl der Alkoholkranken, die mit Acamprosat behandelt werden, ist in Deutschland eher gering (12). Die Gründe hierfür sind in erster Linie:

1. Ablehnung von Medikamenten durch den Betroffenen. Viele Alkoholabhängige erleben ihre Symptome als Zeichen ihrer Willensschwäche, der mit psychischer Stärkung und nicht mit Medikamenten begegnet werden muß. Diese Vorstellung ist auch im professionellen Suchthilfesystem weit verbreitet.

2. Die Verordnungsgewohnheiten der behandelnden Ärzte haben aufgrund des Kostendrucks im Gesundheitswesen sich dahingehend verändert, daß Präparate mit geringen Erwartungen an die Wirksamkeit, die hohe Kosten verursachen (Acamprosat), eher nicht verschrieben werden.

3. Geringe Compliance bei Alkoholabhängigen. Die hohen „Drop-out-Raten” in den Studien mit Acamprosat (bis zu 58% innerhalb von 12 Monaten) oder mit Naltrexon (bis zu 58% innerhalb von 12 Wochen) zeigen, daß der medikamentösen Rückfallprophylaxe enge Grenzen gesetzt sind wegen der geringen Bereitschaft der Alkoholkranken, längerfristig Medikamente einzunehmen (vgl. 12).

Bisher liegen kaum Untersuchungen zur Akzeptanz einer medikamentösen Rückfallprophylaxe vor. Eine Studie zeigte, daß nur etwa 55% der befragten Alkoholkranken bereit waren, Medikamente zur Rückfallprophylaxe einzunehmen (12). Die Bereitschaft, Tabletten einzunehmen, war am größten unmittelbar nach dem körperlichen Entzug und bei denen, die häufiges Craving angaben. Meist bestand nur eine Bereitschaft, weniger als 6 Monate lang Medikamente einzunehmen. Die Erfahrung schädlicher Alkoholwirkungen, besonders körperlicher Folgeerkrankungen, förderte die Akzeptanz einer medikamentösen Behandlung nur geringfügig. Auffällig war, daß besonders diejenigen bereit waren, Medikamente zu nehmen, die schon erfolglos viele Anstrengungen unternommen hatten, abstinent zu bleiben.

Bisher hat es kaum Versuche gegeben, Untergruppen von Alkoholkranken zu identifizieren, die besonders von einer medikamentösen Rückfallprophylaxe profitieren. Von Acamprosat profitieren besonders die Alkoholkranken mit ausgeprägter Entzugssymptomatik oder gleichzeitiger Angststörung (Typ I oder II n. Lesch; 13). Dagegen gab es keine Behandlungserfolge bei denen, die schwere neurologische Folgeerkrankungen (z.B. Polyneuropathie) hatten oder Alkohol als „Selbstmedikation” zur Behandlung ihrer depressiven Symptome tranken.

Literatur

1. Bundesgesundheitsministerium (Hrsg.), Schriftreihe Bd. 128, Nomos-Verlag, Baden-Baden 2000.
2. Fuller, R.K., et al.: In: Kranzler, H.R. (Hrsg.): The pharmacology of alcohol abuse. Springer, Berlin 1995. S. 369.
3. Spanagel, R., et al.: MMW-Fortschr. Med. 2003, 145, 61.
4. Wetterling, T., et al.: Eur. Addiction Res. 1997, 3, 76.
5. Mann, K., et al.: Alcohol. Clin. Exp. Res. 2004, 28, 51.
6. Chick, J., et al. (UKMAS = United Kingdom Multicentre Acamprosate Study): Alcohol Alcohol. 2000, 35, 176.
7. Namkoong, K., et al.: Alcohol Alcohol. 2003, 38, 135.
8. Srisurapanont, M., et al.: Cochrane Database Syst. Rev. 2002, CD001867.
9. Streeton, C., und Whelan, G.: Alcohol Alcohol. 2001, 36, 544.
10. Gastpar, M., et al.:J. Clin. Psychopharmacol. 2002, 22, 592.
11. Kiefer, F., et al.: Arch. Gen. Psychiatry 2003, 60, 92.
12. Wetterling,T., et al.: Pharmacopsychiatry 2001, 34, 142.
13. Lesch, O.M., et al.: J. Biomed. Sci. 2001, 8, 89.

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Ergebnisse: Nach 4 Wochen waren 92% der Patienten in der Injektions-Gruppe beschwerdefrei oder hatten erheblich weniger Beschwerden. In der Naproxen-Gruppe waren es 57% und in der Plazebo-Gruppe 50%, d.h., spontane Besserung war sehr häufig. Die Injektions-Therapie war zu diesem Zeitpunkt der Behandlung mit Naproxen und Plazebo hochsignifikant überlegen (p < 0,01). Nach 12 Monaten waren zwischen den Gruppen keine Unterschiede mehr erkennbar: 84% der Injektions-Gruppe, 85% der Naproxen- und 82% der Plazebo-Gruppe hatten keine oder erheblich gebesserte Beschwerden.

Fazit: Eine frühe lokale Kortikosteroid-Injektion zusammen mit Lidocain (das den Injektionsschmerz lindert) ist eine effektive Akutbehandlung der lateralen Epikondylitis (sog. Tennisarm). Die gute Langzeit-Besserungstendenz wird durch diese Therapie allerdings nicht beeinflußt.

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