In den USA werden Opiate wesentlich häufiger als hierzulande eingesetzt. Man spricht dort mittlerweile von einer „Opiat-Epidemie“ und angeblich sterben jedes Jahr 60.000 US-Amerikanern an den Folgen der therapeutischen Opiatbehandlung.

In den deutschen Behandlungsleitlinien zur Schmerztherapie wird empfohlen, regelmäßig mit den Patienten die Möglichkeit einer Dosisreduktion und/oder eines Auslassversuchs zu besprechen.

Außerdem soll überprüft werden, ob die Therapieziele noch erreicht werden und ob es Hinweise für Nebenwirkungen gibt.

Hierzu zählen: Verstopfung, Müdigkeit, Schlafstörungen, Depression, sexuelle Störungen und missbräuchliche
Verwendung.

An Hand einer systematischen Literaturübersicht konnte nun gezeigt werden, dass das Ausschleichen von opiathaltigen Schmerzmitteln sowohl die Schmerzen, als auch die schmerzbezogenen Funktionsstörungen und auch die Lebensqualität der Patienten verbessert kann. Mit der Einwilligung der Patienten wird hierzu die Opiat-Dosis über viele Wochen in kleinen Schritten reduziert. Zur Kontrolle sollten die Patienten engmaschig einbestellt werden, in manchen Studien geschah dies mindestens einmal wöchentlich. Außerdem wurden auch vermehrt nicht medikamentöse Therapiemaßnahmen wie Selbsthilfeangebote, physikalische und/oder psychotherapeutische Verfahren und Lebensstilinterventionen.

Opiatbehandlungen bei chronischen, nicht tumorbedingten Schmerzen sind zweifelsohne wichtig und effektiv, ihre Anwendung bedarf allerdings einer ständigen kritischen Neubewertung.

Alle Artikel zum Schlagwort: Opiate,

Opioide in der Therapie nicht tumorbedingter Schmerzen: Absetzen ist möglich und kann sogar die Beschwerden lindern 2017, 51, 95
Gefährliche langfristige Analgetikatherapie von nicht tumorbedingten Schmerzen mit Opioiden 2014, 48, 85
Neues zur Behandlung von „Restless legs“ 2014, 48, 73
Schmerztherapie mit Opioiden 2011, 45, 65
Schmerztherapie mit Opioiden 2011, 45, 65
Unterschiede von Arzneimittelwirkungen und -therapie bei Frauen und Männern in der Kardiologie 2010, 44, 73

The post Das Absetzen von Opiaten in der Langzeittherapie ist möglich und kann sogar die Lebensqualität verbessern appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Starkes Übergewicht kann Typ 2 Diabetes mit einer Vielzahl von Folgeerkrankungen auslösen. Dieser Teufelskreis ist nur sehr schwer zu unterbrechen. In den letzten Jahren wird daher zunehmend die komplikationsreiche bariatrische Chirurgie (Magenbypass, Magenband) angewendet. Dass es auch anders geht, zeigt die DiRECT-Studie aus Schottland und Nordengland, die im Dezember im Lancet veröffentlicht wurde (http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)33102-1). Dort ist es in Hausarztpraxen gelungen, motivierte übergewichtige Typ-2-Diabetiker durch eine strukturierte Ernährungs- und verhaltensmodifizierende Intervention nicht nur zu einer erheblichen Gewichtsabnahme zu bringen, sondern auch zu einer Diabetes-Remission. Die Patienten absolvierten über 1 Jahr das sog. „Counterweight-Plus“-Programm. Sie verzichteten über 3-5 Monate vollständig auf alle konventionellen Mahlzeiten. Die Energiezufuhr erfolgt allein mittels flüssiger Formula-Diät mit rund 825 kcal täglich. Dann erfolgte über 2-8 Wochen eine schrittweise Wiedereinführung von Mahlzeiten. In der nachfolgenden Erhaltungsphase sollte durch Ernährungsschulungen und kognitive Verhaltenstherapie ein Rückfall in alte Essgewohnheiten vorgebeugt werden. Von den 1510 zur Studie eingeladen Patienten waren 423 (28%) einverstanden und 306 erfüllten alle Einschlusskriterien bzw. hatten keine Ausschlussgründe. Die meisten Patienten hatten noch keinen fortgeschrittenen Diabetes. In der Hälfte der betreuenden Arztpraxen wurde das Abnehm-Programm angeboten (Interventionspraxen), in der anderen Hälfte nicht (Kontrollpraxen). Erstaunlicherweise blieben 80% der Patienten in den Interventionspraxen dem sehr ambitionierten Programm über ein Jahr treu. Das Gewicht sank bei diesen Patienten durchschnittlich um 10 kg, etwa ein Viertel hatte nach einem Jahr sogar mehr als 15 kg Gewicht abgenommen. Bei 46% kam es sogar zu einer Remission ihres Diabetes. Patienten aus den Kontrollpraxen hatten lediglich einen Gewichtsverlust um 1 kg und eine Diabetes-Remission von 4%.  Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

The post Strenge Diät führt bei übergewichtigen Typ2 Diabetikern zur Diabetes-Remission appeared first on Der Arzneimittelbrief.

AMB 2017, 51, 95 

Fazit: Die Ergebnisse dieser systematischen Literaturübersicht zeigen, dass in der Langzeittherapie von CNTS mit opioidhaltigen Analgetika verschiedene Maßnahmen unterstützend wirksam sein können, die Dosis zu reduzieren oder die Therapie ganz zu beenden. Das Ausschleichen der Therapie kann die Schmerzen, die schmerzbezogenen Funktionen und die Lebensqualität bessern – eine hilfreiche Information für das Patientengespräch. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

Alle Artikel zum Schlagwort: Opioide,

Opioide in der Therapie nicht tumorbedingter Schmerzen: Absetzen ist möglich und kann sogar die Beschwerden lindern 2017, 51, 95
Pharmakotherapie der Migräne bei Erwachsenen 2017, 51, 81
Medikamentöse und nicht-medikamentöse Therapie bei akuten und chronischen Kreuzschmerzen 2017, 51, 28
Analgetische Therapie bei akuter Nierenkolik: NSAID ohne Spasmolytika 2015, 49, 57
Gefährliche langfristige Analgetikatherapie von nicht tumorbedingten Schmerzen mit Opioiden 2014, 48, 85
Neues zur Behandlung von „Restless legs“ 2014, 48, 73
Schmerztherapie mit Opioiden 2011, 45, 65
Schmerztherapie mit Opioiden 2011, 45, 65
Unterschiede von Arzneimittelwirkungen und -therapie bei Frauen und Männern in der Kardiologie 2010, 44, 73
Arzneimittel und Fahrtüchtigkeit im Straßenverkehr 2009, 43, 89
Opioid-Antagonisten zur Therapie der Opioid-induzierten Obstipation? 2009, 43, 65
Erwünschte und unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind bei Frauen und Männern unterschiedlich 2009, 43, 41
Einsparpotenziale bei Arzneimitteln durch Verschreiben von Generika und Vermeiden teurer Scheininnovationen 2006, 40, 90
Das Reizdarm-Syndrom. Rationale Diagnostik und Differentialtherapie 2002, 36, 81
Leserbrief: Nochmals: Koanalgetika bei chronischen Schmerzen 2002, 36, 47b
Koanalgetika bei chronischen Schmerzen 2001, 35, 89
Morphin und alternative Opioide zur Behandlung von Tumorschmerzen: Empfehlungen der European Association for Palliative Care (EAPC) 2001, 35, 68
Die Behandlung Opiatabhängiger mit Methadon 1997, 31, 01

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

The post Opioide in der Therapie nicht tumorbedingter Schmerzen appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Unterschiede von Arzneimittelwirkungen und -therapie bei Frauen und Männern in der Kardiologie

Zusammenfassung: Frauen haben meist eine geringere Körpermasse als Männer, eine andere Körperzusammensetzung, eine geringere renale Clearance und teilweise eine andere Metabolisierung von Arzneimitteln durch P450-Zytochrome und andere Enzymsysteme. In der Kardiologie müssen daher bei Frauen oft niedrigere Arzneimitteldosierungen gewählt werden. Auch geringere Krankheitsrisiken (z.B. bei Hypercholesterinämie) oder erhöhte Krankheitsrisiken (z.B. bei Diabetes mellitus) als bei Männern machen eine unterschiedliche Beurteilung und Behandlung notwendig. Darüber hinaus gibt es medizinisch bisher nicht erklärbare Unterschiede in der praktizierten Behandlung zwischen Männern und Frauen, die weiter analysiert werden müssen.

Da das Thema wichtig und aktuell ist (1), nehmen wir es nach unserem Artikel im  Jahr 2009 (2) noch einmal auf.

Trotz gleicher Dosis sind die Wirkspiegel von Arzneimitteln bei Männern und Frauen nicht selten unterschiedlich: Frauen haben in der Regel ein niedrigeres Körpergewicht, eine etwas andere Körperzusammensetzung (relativ weniger Muskelmasse, mehr Fett und Wasser), eine niedrigere renale Clearance sowie einen unterschiedlichen Metabolismus in Aktivierung und Abbau, z.B. durch Zytochrome. Sehr oft werden Arzneimittel langsamer abgebaut und/oder ausgeschieden. Daher kommt es z.B. bei Frauen, die Digitalispräparate einnehmen, häufiger zu unerwünschten Wirkungen und Intoxikationen (2-4). Darauf ist möglicherweise – wie mehrfach berichtet – die höhere Letalität bei Frauen mit Herzinsuffizienz in der bekannten DIG-Studie zurückzuführen (5). Digitalispräparate sind, bei richtiger Anwendung und gegebenenfalls Kontrollen des Serumspiegels, aber bei Frauen nicht kontraindiziert.

Der Arzneimittelabbau durch P450-Zytochrome wird durch Sexualhormone beeinflusst (s. Tab. 1). Ein bei Frauen verzögerter Abbau kann dafür sorgen, dass trotz gleicher Dosis die Wirkspiegel spezieller Arzneimittel höher und damit ihre Wirkungs- und UAW-Profile verändert sind. Ein Beispiel dafür ist Metoprolol (und andere Betarezeptoren-Blocker), das über das P450-Isoenzym 2D6 abgebaut wird. Dieses Isoenzym ist bei Frauen weniger aktiv. Folglich sind die Wirkspiegel und die Zahl der UAW bei Frauen, die Metoprolol erhalten, deutlich höher (4). Dies muss bei der Dosierung berücksichtigt werden. Dass bei Frauen die Dosierungen oft niedriger angesetzt werden müssen als bei Männern, wird jedoch in Studien und in der Praxis häufig nicht beachtet und in den Fachinformationen nicht ausreichend betont. Der Wirkspiegel eines Arzneimittels ist entscheidend. Wahrscheinlich sind Überdosierungen ganz wesentlich dafür verantwortlich, wenn bei Frauen UAW insgesamt häufiger vorkommen als bei Männern.

Auf die besondere Empfindlichkeit von Frauen bei Therapie mit Arzneimitteln, die die Repolarisationsphase des Herzens verlängern (QT-Zeit im EKG), sind wir bereits früher ausführlich eingegangen (2).

Aber es gibt auch Unterschiede in der Wirksamkeit bei Arzneimitteln, die keine pharmakologische Ursache haben, sondern in geschlechtsspezifischen Unterschieden der Krankheitsrisiken begründet sind. Frauen haben z.B. bei gleichem Lebensalter, Blutdruck und Cholesterinwert ein niedrigeres Risiko, einen Herzinfarkt oder andere schwer wiegende Gefäßkomplikationen zu erleiden als Männer (s. Abb. 1). Bei niedrigem Gesamtrisiko können cholesterinsenkende Arzneimittel absolut nicht viel bewirken, jedenfalls nicht so viel wie bei Männern mit ihrem höheren Gesamtrisiko. Andererseits ist das kardiovaskuläre Risiko bei Männern mit Diabetes mellitus bereits verdoppelt und bei Frauen noch höher. Dadurch ist bei Frauen der absolut zu erzielende Nutzen einer Therapie größer als bei Männern. Dem sollte mit besonders sorgfältiger Therapie des Diabetes Rechnung getragen werden. Bei diabetischen Frauen mit akutem Myokardinfarkt ist auch die Letalität im Krankenhaus etwa dreimal so hoch wie bei Männern! Das belegen Daten, z.B. aus dem Berliner Herzinfarktregister (s. Tab. 2; 7). Diabetes ist also bei Frauen gefährlicher als bei Männern und müsste daher, ebenso wie die begleitenden Krankheiten (Hypertonie, Hypercholesterinämie) deutlich intensiver behandelt werden. Ist das so in der Praxis?

Es gibt Unsicherheiten darüber, ob ASS bei Frauen zur Myokardinfarkt-Prophylaxe überhaupt wirksam ist. In der Women’s Health Study war eine solche Wirksamkeit nicht nachweisbar (8). Bei 39876 gesunden Frauen > 45 Jahre wurde zur primären Prävention entweder jeden zweiten Tag 100 mg ASS oder Plazebo für im Mittel zehn Jahre gegeben. ASS hatte insgesamt keinen Effekt auf die Häufigkeit tödlicher oder nicht-tödlicher Herzinfarkte (RR: 1,02; p = 0,83). Das stand im deutlichen Gegensatz zu den aus anderen Studien bekannten Ergebnissen bei gleichaltrigen Männern, bei denen auch bei primärer Prävention ASS gering wirksam (aber von Blutungskomplikationen begleitet) war. Ein Blick auf die Abb. 1 zeigt, dass das Gesamtrisiko sehr vieler Frauen bereits so niedrig ist, dass von einem Arzneimittel kaum eine zusätzliche präventive Wirkung mehr erwartet werden kann. Der Wirksamkeitsunterschied von ASS bei Frauen und Männern ist also nicht in einer geschlechtstypischen unterschiedlichen Pharmakodynamik der ASS begründet, sondern im primär unterschiedlichen Ausgangsrisiko für die Entwicklung von Gefäßkomplikationen. Bei Frauen mit höherem Gesamtrisiko oder in der Sekundärprävention bei Männern und Frauen ist ASS natürlich relevant wirksam (9).

Ähnliche Unsicherheiten wie bei ASS gibt es auch bezüglich der präventiven Wirksamkeit von Statinen bei Frauen. Die Wirksamkeit ist auch hier insgesamt weniger signifikant als bei Männern (10). Das mag einmal darin begründet sein, dass in den großen Studien zum Thema (ASCOT-LLA [11], 4S [12], CARE [13], LIPID [14]) nur etwa ein Viertel der untersuchten Patienten Frauen waren und schon daher die Signifikanz der Wirksamkeitsunterschiede meist kleiner ist. Zum anderen ist aber auch hier bei vielen Frauen das Gesamtrisiko so gering, dass bestenfalls nicht-signifikante Effekte zu erwarten sind. Daher ist bei sonst gesunden Frauen bei gleichem Ausgangswert des Serumcholesterins die Wirksamkeit von Statinen geringer und oft nicht signifikant. Frauen müssen also seltener mit Statinen behandelt werden. Bei hohem Gesamtrisiko, zum Beispiel in der sekundären Prävention, sind Statine aber auch bei Frauen relevant wirksam.

Andere Besonderheiten in der Therapie von Frauen sind medizinisch weniger gut zu erklären. Frauen werden z.B. trotz gegebener Indikation (z.B. sekundäre Prävention) aus unerfindlichen Gründen oft weniger intensiv behandelt als Männer. Das soll im Folgenden an zwei Beispielen gezeigt werden. In einer großen epidemiologischen Fragebogenerhebung (15) in 3795 Praxen niedergelassener Ärzte in Deutschland zu Diagnostik und Therapie von 55.518 Patienten ergab sich, dass Frauen mit Koronarer Herzkrankheit (also bei sekundärer Prävention) im Alter zwischen 55 und 64 Jahren deutlich seltener mit Thrombozytenaggregationshemmern (48% vs. 60%), Betablockern (60% vs. 70%), ACE-Hemmern (40% vs. 52%) und Statinen (44% vs. 50%) behandelt wurden als Männer. Nur AT-II-Rezeptor-Antagonisten erhielten sie häufiger (25% vs. 18%). Bezüglich der Statine und Antidiabetika gibt es ähnliche Beobachtungen aus den USA (16).

Auch aus der Intensivmedizin gibt es ein Beispiel für zurückhaltendere Therapie. Frauen mit akutem Herzinfarkt werden im Vergleich zu Männern initial seltener interventionell (rekanalisierend) behandelt. Das belegen die Zahlen aus verschiedenen nationalen und internationalen Herzinfarktregistern (17-20). Ob die höhere Letalität im Krankenhaus bei Frauen mit akutem Myokardinfarkt damit in Zusammenhang steht, ist nicht direkt nachweisbar. Die Assoziation gibt aber zu denken, auch wenn die Ursachen unklar sind. Medizinische Gründe sind nicht erkennbar. In den letzten Jahren haben sich die Behandlungs- und Ergebnisunterschiede zwischen Männern und Frauen mancherorts etwas zurückgebildet (21). Aber es bleiben unerklärte Differenzen.

Literatur

1. Regitz-Zagrosek, V.: Dtsch. Arztebl. 2010, 107, A 1682-4.
2. AMB 2009, 43, 41.
3. Regitz-Zagrosek, V., et al.: Internist 2008, 49, 1383.
4. Thürmann, P.A., et al.: Clin. Pharmacol. Ther. 2006, 80, 551.
5. Rathore, S.S., et al. (DIG = Digitalis Intervention Group): JAMA 2003, 289, 871. S.a. AMB 1997, 31, 29.
6. Empfehlungen zur Therapie von Fettstoffwechselstörungen. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, 2. Aufl. 1999.
7. Maier, B., et al.: J. Investig. Med. 2006, 54, 143.
8. Ridker, P.M., et al.: (WHS = Women’s Health Study): N. Engl. J. Med. 2005, 352, 1293. S.a. AMB 2005, 39, 36.
9. Antithrombotic Trialists’ Collaboration: Brit. Med. J. 2002, 324, 71. Erratum: 2002, 324, 141.
10. Jochmann, N., et al.: Eur. Heart J. 2005, 26, 1585.
11. Sever, P.S., et al. (ASCOT-LLA = Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm): Lancet 2003, 361, 1149. S.a. AMB 2003, 37, 43.
12. 4S = Scandinavian Simvastatin Survival Study): Lancet 1994, 344, 1383.  S.a. AMB 1995, 29, 04b.
13. Sacks, F.M., et al. (CARE = Cholesterol And Recurrent Events trial): N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1001 8801446. S.a. AMB 2002, 36, 45b.
14. LIPID = Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease: N. Engl. J. Med. 1998, 339, 1349.  S.a. AMB 2002, 36, 45b.
15. Bischoff, B., et al. (DETECT = Diabetes cardiovascular risk-Evaluation; Targets and Essential data for Commitment of Treatment): Clin. Res. Cardiol. 2006, 95, 405.
16. National Center for Health Statistics. Health, United States, 2009: With Special Feature on Medical Technology. Hyattsville, MD. 2010.
17. Koeth, D., et al. (MITRA Plus = Maximal Individual TheRapy in Acute myocardial infarction Plus): Clin. Res. Cardiol. 2009. 98, 107.
18. Theres, H., et al.: Z. Kardiol. 2004, 93, 954.
19. Maier, R., et al.: Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz 2005, 48, 1176.
20. Vaccarino, V., et al.: N. Engl. J. Med. 2005, 353, 671.
21. Maier, B., und Theres, H.: Berliner Herzinfarktregister 2010. Pers. Mitteilung

Schlagworte zum Artikel:

Acetylsalicylsäure, Arteriosklerose, Arzneimittel, Azetylsalizylsäure, Diabetes mellitus, Digoxin, DIG-Studie, Erkrankungsrisiken, Frauen, Herzinfarkt, Krankheitsrisiken, Männer, Medikamente, Metoprolol, Myokardinfarkt, Opiate, Pharmakodynamik, Pharmakokinetik, QT-Zeit-Verlängerung,

Aktuelle  Artikel zum Schlagwort: Herzinfarkt

Posaconazol ist Benznidazol bei chronischer Chagas-Krankheit deutlich unterlegen 2014, 48, 72DB01

Neues zu Dauer und Intensität der dualen Plättchenhemmung nach Implantation koronarer Stents 2014, 48, 61b

Perioperative Prophylaxe ischämischer Komplikationen mit Clonidin und ASS bei nicht-kardialen Operationen 2014, 48, 45

Effekt von Metformin auf die Myokardfunktion nach Herzinfarkt bei Nicht-Diabetikern 2014, 48, 32

Reduziert die Influenza-Impfung das Risiko für Herzinfarkt? 2014, 48, 06

Diabetiker mit Koronarer Herzkrankheit: aortokoronare Bypass-Operation, perkutane Koronarintervention oder „nur“ Arzneimittel? 2014, 48, 04

Neue US-amerikanische Leitlinien zur Prävention kardiovaskulärer Krankheiten: Indikation für Statine stark ausgeweitet 2014, 48, 01

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

DER ARZNEIMITTELBRIEF erscheint als unabhängige Zeitschrift ohne Werbeanzeigen der Pharmaindustrie. Er wird ausschließlich durch seine Leserinnen und Leser, d. h. durch die Abonnenten, finanziert. Wir bitten Sie deshalb um Verständnis, dass wir aktuelle Artikel nur auszugsweise veröffentlichen können.

The post Unterschiede von Arzneimittelwirkungen und -therapie bei Frauen und Männern in der Kardiologie appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Schmerztherapie mit Opioiden

Zusammenfassung: Zur Behandlung starker akuter und chronischer Schmerzen sind Opioide ein unverzichtbarer Bestandteil. Opioide unterscheiden sich in ihrer analgetischen Potenz, Pharmakokinetik und in ihren Applikationsformen. Bei eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion sollten solche Opioide gewählt werden, die weitgehend unabhängig von der Nieren- oder Leberfunktion abgebaut werden oder keine aktiven Metabolite haben, da es sonst zu erheblichen UAW und Überdosierungen kommen kann. Die Einstellung auf Opioide bei starken chronischen Schmerzen erfolgt prinzipiell auf ein retardiertes orales Präparat. Ausnahmen sind Patienten mit z.B. Schluckstörungen und Störungen der gastrointestinalen Resorption. Die Opioid-Therapie bei Patienten mit Tumorschmerzen unterscheidet sich deutlich von der Therapie bei nicht-tumorbedingten Schmerzen. Diese sollte sich an der aktuellen S3-Leitlinie LONTS (Langzeitanwendung von Opioiden bei nicht-tumorbedingten Schmerzen) orientieren. Schnellwirkende Opioide sollten dabei wegen des hohen Suchtpotenzials nur in Ausnahmefällen bei akuten, nicht mit Analgetika der Stufe I nach WHO beherrschbaren Schmerzzuständen, nur zur Dosisfindung und nur wenige Tage lang eingesetzt werden. Schnellwirkende Opioide haben einen hohen Stellenwert bei der Behandlung von Patienten mit Durchbruchschmerzen bei malignen Tumorerkrankungen. Die Verordnungen neuerer stark wirkender Opioid-Präparate haben in den letzten Jahren stark zugenommen. Dieser Zuwachs basiert nicht auf Ergebnissen kontrollierter klinischer Studien mit dem Nachweis einer Überlegenheit gegenüber Morphin, sondern in erster Linie auf dem intensiven Marketing der pharmazeutischen Unternehmen.

Zur Behandlung von akuten und chronischen tumorbedingten und nicht-tumorbedingten Schmerzen stehen zahlreiche Opioide zur Verfügung. Fast alle gibt es inzwischen in retardierter und nicht-retardierter Form sowie in verschiedenen Applikationsformen: oral, bukkal, rektal, transdermal, i.v. und seit 2010 auch nasal. Einige Opioide können darüber hinaus auch rückenmarksnah (epidural oder intrathekal) verabreicht werden. Da sich die Opioide in ihrer Pharmakokinetik unterscheiden, muss bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion gegebenenfalls die Dosis reduziert werden oder es müssen Opioide ohne stark wirksame aktive Metaboliten verordnet werden. Je nach analgetischer Potenz werden schwach oder mittelstark wirkende Opioide (= Stufe-II-Opioide im WHO-Stufenschema) von stark wirkenden Opioiden (Stufe-III-Opioide im WHO-Stufenschema) unterschieden (s. Tab. 1).

Einordnung der Opioide in die Schmerztherapie: Das WHO-Stufenschema wurde vor mehr als 25 Jahren zur Therapie tumorbedingter Schmerzen veröffentlicht. Es gibt eine gute Übersicht über die verschiedenen Analgetika (s. Tab. 1). Invasive Techniken werden häufig als Stufe IV angefügt, sollen aber hier nicht näher besprochen werden (1, 9).

Stufe-II-Opioide: Tramadol, Tilidin: Die schwach bzw. mittelstark wirkenden Opioide Tramadol und Tilidin stehen seit vielen Jahren zur Behandlung chronischer Schmerzen zur Verfügung (2), wobei Tilidin häufiger zur Behandlung nicht-tumorbedingter Schmerzen eingesetzt wird und kontrollierte Studien zum Einsatz von Tilidin (in Kombination mit Naloxon) bei Tumorschmerzen nicht vorliegen (32). Bei beiden Opioid-Analgetika ist die Tageshöchstdosis zu beachten, oberhalb der keine stärkere analgetische Wirkung mehr zu erwarten ist. Sie werden üblicherweise oral eingenommen und sind als retardierte und nicht-retardierte Präparate erhältlich. Die maximale Tagesdosis von Tramadol beträgt 400 mg. Bei eingeschränkter Nierenfunktion kumulieren aktive Abbauprodukte, die eine Dosisreduktion erforderlich machen. Tramadol hemmt über einen zusätzlichen Mechanismus die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin und kann mit selektiven Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmern interagieren, die häufig zur Behandlung neuropathischer Schmerzen eingesetzt werden. Eine Kombination muss vermieden werden (13). Bei etwa 10% der weißen Bevölkerung liegt ein Polymorphismus von CYP2D6 (verantwortlich für die Bildung der aktiven Metaboliten) vor, so dass bei diesen Patienten die analgetische Wirksamkeit reduziert ist (34).

Die maximale Tagesdosis von Tilidin beträgt 600 mg. Es wird in der Leber zum aktiven Metaboliten Nortilidin umgewandelt. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist zu bedenken, dass Tilidin in geringerem Maße in Nortilidin umgewandelt wird und somit möglicherweise nicht ausreichend wirkt. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Reduktion der Dosierung erforderlich, denn es kumulieren keine aktiven Metabolite. Retardiertem Tilidin ist industriell Naloxon zugegeben, was den Missbrauch als Droge minimieren soll. Nicht-retardierte Tramadol- und Tilidin-Tropfen haben ein hohes Suchtpotenzial, da die Anflutung im ZNS sehr schnell ist. Beide Schmerzmittel unterliegen in Deutschland nicht der Betäubungsmittelverordnung (BtMVV) und können auf normalen Rezepten verordnet werden. Damit ist Diebstahl und Fälschen der Rezepte leichter. In der Vergangenheit gab es Initiativen, auch schwach wirkende Opioide der BtMVV zu unterstellen. Das hohe Suchtpotenzial erfordert eine besonders sorgfältige Indikation für Tilidin- und Tramadol-Tropfen. Dieses Problem sollte stets offen mit den Patienten besprochen sowie die Verordnungsmenge exakt dokumentiert und kontrolliert werden. Eine Indikation für nicht-retardierte Stufe-II-Opioide ergibt sich nur zu Beginn der Therapie im Rahmen der Dosisfindung und sollte nach wenigen Tagen beendet werden. Eine Ausnahme davon ist die Behandlung von Durchbruchschmerzen bei Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung. Stufe-II-Opioide nach WHO  werden mit Stufe-I-Analgetika (z.B. Paracetamol, nicht-steroidale Antirheumatika/NSAID, Metamizol) kombiniert, wenn Schmerzen durch Nicht-Opioid-Analgetika nicht beherrscht werden.

Stufe-III-Opioide: Morphin: Morphin ist das älteste und preisgünstigste Opioid. Es gilt weiterhin als Goldstandard (32, 35, 36). Ergebnisse aus randomisierten kontrollierten Studien (RCT) oder systematischen Übersichtsarbeiten, die eine Überlegenheit neuerer, zunehmend häufig verordneter µ-Opioid-Rezeptoragonisten (z.B. Hydromorphon, Oxycodon, Fentanyl, Methadon) gegenüber Morphin hinsichtlich Wirksamkeit oder Verträglichkeit belegen, existieren nicht (36). Der biologisch aktive Metabolit Morphin-6-Glucuronid wird renal eliminiert und kumuliert bei eingeschränkter Nierenfunktion. Auch bei eingeschränkter Leberfunktion muss die Dosis angepasst bzw. rechtzeitig auf ein anderes stark wirkendes Opioid gewechselt werden. Morphin liegt in nahezu allen Applikationsformen vor (Tropfen, Zäpfchen, retardierte und nicht-retardierte Tabletten, Trinkampullen, Brausetabletten, Ampullen zur i.v. Injektion in verschiedenen Stärken) und hat seit langem einen hohen Stellenwert bei der Behandlung akuter und chronischer Schmerzen (3-6). Alle Äquivalenzdosen anderer Opioide sind auf das Referenzopioid Morphin berechnet (s. Tab. 2).

Hydromorphon (Palladon^®): Aktive Metabolite entstehen in geringerer Menge als bei Morphin. Deshalb wird dieser µ-Opioid-Rezeptoragonist bei starker Einschränkung der Nierenfunktion bevorzugt. Einen Vorteil hat der Wirkstoff auch aufgrund seiner wenigen Interaktionen mit anderen Arzneimitteln, die Folge geringer Bindung an Plasmaeiweiße ist (3-6, 35).

Oxycodon mit Zusatz von Naloxon (Targin^®): Auf Nachteile dieses oralen 2:1-Kombinationspräparats mit dem µ-Opioid-Rezeptoragonisten Oxycodon und dem kompetitiven Opioid-Antagonisten Naloxon (Unterschiede in der Maximaldosis und Pharmakokinetik, begrenzte Datenlage aus ausschließlich vom Hersteller gesponserten klinischen Studien) sowie die stark zunehmende Verordnung sind wir bereits ausführlich eingegangen (30, s.a. 33). Naloxon bindet an die submukösen μ-Rezeptoren der Darmwand und soll dadurch die Opioid-induzierte Darmträgheit vermindern. Dennoch benötigen etwa die Hälfte der Patienten auch unter Targin^® Laxanzien. Die maximal zugelassene Dosis beträgt aktuell 80 mg Targin^®/d. Für höhere Dosen gibt es keine Daten zur Verträglichkeit und zur dabei möglichen zentralen Naloxon-Wirkung, d.h. Abschwächung der Analgesie. UAW im Sinne des Opioidentzugs sind jedoch beschrieben. Trotz des hohen Preises wird Targin^® in der Chirurgie viel verordnet, wenn z.B. nach abdominalchirurgischen Eingriffen eine zusätzliche Obstipation durch Schmerzmittel vermindert werden soll. Es liegen jedoch keine vom Hersteller unabhängige klinische Studien vor, die der wichtigen Frage nachgehen, ob durch die konsequente Verordnung stark wirkender Opioide kombiniert mit Laxantien das gleiche Ergebnis (Vermeidung der Obstipation) kostengünstiger als mit Targin^® erreicht wird.

Oxycodon ohne Zusatz von Naloxon (Oxygesic^®, mehrere Generika) ist in Form nicht-retardierter und retardierter Präparate auf dem Markt. Allen diesen Präparaten ist gemeinsam, dass sie einen Anteil von etwa einem Drittel Wirkstoff haben, der schnell anflutet, dass die Wirkung nach ca. 10-20 Minuten eintritt und dass somit im eigentlichen Sinne kein retardiertes Präparat vorliegt (11). Die Folge davon ist, dass es eine erhebliche Zahl von Patienten mit chronischen, nicht-tumorbedingten Schmerzen gibt, die eine Abhängigkeit von diesen Präparaten entwickelt haben. Beim Wechsel auf ein anderes Opioid bzw. bei einer Dosisreduktion von Oxycodon bekommen sie stärkere Entzugserscheinungen als bei einem Wechsel von einem anderen Opioid bzw. bei Dosisreduktion eines Opioids ohne schnell anflutende Komponente. Entscheidet man sich für Oxycodon, ist diese Besonderheit zu beachten und unbedingt mit dem Patienten zu besprechen. Kontrollierte Studien zu diesem praktisch sehr wichtigen Problem sind unseres Wissens bisher nicht veröffentlicht worden.

Oxycodon hat eine Wirkung am μ-Opiat-Rezeptor, wie alle anderen Opioide auch, und zusätzlich eine Wirkung am κ-Opiat-Rezeptor. Die klinische Bedeutung (z.B. bessere analgetische Wirksamkeit bzw. Verträglichkeit) dieses theoretischen Vorteils gegenüber den anderen Opioiden ist jedoch bisher ebenso wenig wie die angeblich bessere Wirkung von Oxycodon bei neuropathischen Schmerzen durch aussagekräftige klinische Studien belegt worden (36). Inzwischen gibt es Veröffentlichungen, die zeigen, dass neuropathische Schmerzen generell auch mit anderen Opioiden behandelt werden können und Oxycodon nicht der Vorzug zu geben ist (6-8, 12). Für die Dosisreduktion von Oxycodon bei Leber- oder Niereninsuffizienz gelten die gleichen Regeln wie für Morphin.

Fentanyl (Durogesic^®, Generika): Fentanyl ist ein µ-Opioid-Rezeptoragonist mit hoher Lipidlöslichkeit, der in retardierter Form zur transdermalen Applikation (Membranpflaster) vorliegt. Für Patienten, die Opioid-Analgetika nicht oral einnehmen können, z.B. bei Schluckstörungen infolge HNO-Tumoren oder bei gestörter gastrointestinaler Resorption, und bei Patienten mit chronischen (tumorbedingten) Schmerzen, die stabile Opioid-Dosen benötigen, sind Fentanyl-Pflaster eine geeignete Alternative (32, 37). Fentanyl-Pflaster werden zunehmend, z.T. sogar in höherer Dosierung, Patienten verordnet, die zuvor nicht mit Stufe-III-Opioiden behandelt wurden (38). Dies erhöht das Risiko für schwerwiegende UAW. Die Pflaster müssen alle zwei (sehr selten) bis drei Tage erneuert und dabei jeweils eine neue Hautstelle gewählt werden. Es ist jedoch zu beachten, dass die Wirkspiegel nur dann zuverlässig erreicht werden, wenn die Pflaster korrekt kleben. An Stellen starker Schweißsekretion dürfen sie nicht platziert werden. Auch nimmt die Resorption bei erhöhter Körpertemperatur zu, was zu Überdosierungen führen kann. Dagegen ist bei schlechter peripherer Durchblutung die Resorption vermindert. Die Schmerzen können dann zunehmen, z.B. bei der Palliativbetreuung in der Sterbephase. Hier ist eine orale, s.c. oder i.v. Applikation zuverlässiger. Wird das Pflaster aufgeklebt, dauert es 8-12 Stunden bis der Wirkspiegel erreicht ist. Akute Schmerzen können also nicht transdermal mit Fentanyl behandelt werden. Ebenso lange besteht die Wirkung weiter, wenn das Pflaster entfernt wird. Eine Überdosierung erfordert daher eine Überwachung von 8-12 Stunden. Dosisänderungen wirken sich erst mit entsprechender Verzögerung aus. Es erfordert Erfahrung, in dieser Situation nicht-retardierte Präparate zusätzlich einzusetzen. Bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen sollte sorgfältig auf Anzeichen einer Fentanyl-Toxizität geachtet und gegebenenfalls die Dosis reduziert werden.

Zur Behandlung von Durchbruchschmerzen bei tumorbedingten Schmerzen sind verschiedene nicht-retardierte Präparate von Fentanyl auf dem Markt. Ihre Zulassung besteht nur dafür! Sie fluten schnell an, ähnlich wie bei i.v. Applikation und sind in der Mundhöhle als Sublingual-, Lutsch- oder Bukkaltablette oder nasal als Spray anzuwenden. Diese Applikationsform hat ein noch höheres Sucht- und damit auch Missbrauchpotenzial als nicht-retardierte Tabletten. Die Verantwortung, an diese Zusammenhänge zu denken und sich an die vorgeschriebene Zulassung zu halten, liegt beim verordnenden Arzt.

Die durchschnittlichen Kosten für eine Dosis schnellwirksamen Fentanyls sind hoch und liegen bei 8-12 € für eine Einmaldosis von 200-400 μg. Die bukkale (mehrere Stunden lang saurer Geschmack bei versehentlicher Berührung mit der Zunge) oder nasale Anwendung als Spray erfordert einen kooperativen Patienten mit guter Adhärenz. Bei nasaler Applikation sollte ein Spray verwendet werden, bei dem die entnommene Dosis ebenso eindeutig zu erkennen ist wie die noch vorhandenen Dosen. Es können sonst Unklarheiten über die verabreichte Menge auftreten, und es ist schwierig, auftretende UAW eindeutig zuzuordnen. Die sublinguale Anwendung ist etwas einfacher und geschmacksneutral (3-5, 10).

Buprenorphin (Temgesic^®, Transtec^® u.a.): Buprenorphin ist ein Agonist am μ-Rezeptor und hat antagonistische Wirkungen am κ-Rezeptor. Buprenorphin gibt es in transdermaler retardierter Form als Pflaster. Je nach Präparat muss alle 3,5 oder alle 7 Tage gewechselt werden. Prinzipiell gelten dieselben Grundsätze zur transdermalen Therapie wie bei Fentanyl. Ein nicht-retardiertes Präparat ist Temgesic^® 0,2 mg oder 0,4 mg sublingual. Die Wirkdauer ist mit ca. sechs Stunden deutlich länger als bei anderen nicht-retardierten Opioiden. Für hohe Dosen ist ein so genannter Ceiling-Effekt beschrieben, d.h., eine weitere Dosissteigerung von Buprenorphin ist nicht stärker analgetisch wirksam, wie es sonst bei allen anderen Stufe-III-Opioiden der Fall ist (4-6). Buprenorphin erfordert keine Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion.

Tapentadol (Palexia^®): Tapentadol ist seit 1.10.2010 als retardiertes Präparat auf dem Markt. Es hat strukturell Ähnlichkeiten mit Tramadol und Oxycodon. Der Wirkmechanismus ist anders als bei anderen stark wirkenden Opioiden und vereint, wie Tramadol, in einem Molekül die Wirkung am μ-Rezeptor als Agonist und eine Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmung, d.h. eine analgetische Wirkung, wie sie auch von einigen Antidepressiva bekannt ist. Die Zulassung besteht für „starke chronische Schmerzen bei Erwachsenen, die eine Behandlung mit Opioiden notwendig machen”. Die bisher vorliegenden, vom Hersteller unterstützten und vom Design her identischen drei doppeltblinden, plazebokontrollierten RCT bei Patienten mit nicht-tumorbedingten Schmerzen (Osteoarthritis der Kniegelenke bzw. Rückenschmerzen) ergaben, dass Tapentadol besser verträglich war als vergleichsweise hoch dosiertes Oxycodon hinsichtlich Übelkeit, Erbrechen, Obstipation und Juckreiz (39). Schwindel, Benommenheit, Kopfschmerzen, Übelkeit und Verstopfung zählen jedoch laut Fachinformation auch bei Tapentadol zu den häufigen UAW (40). Mit dem im Wirkungsmechanismus ähnlichen Tramadol wurde Tapentadol in klinischen Studien bisher nicht verglichen und RCT zur Wirksamkeit von Tapentadol bei tumorbedingten Schmerzen liegen nicht vor. Eine zuverlässige Einordnung von Tapentadol in das WHO-Stufenschema ist deshalb nicht möglich. Insgesamt lassen die Ergebnisse der vorliegenden klinischen Studien nicht erkennen, dass das sehr teure Tapentadol (s. Tab. 3) einen überzeugenden therapeutischen Fortschritt darstellt (14, 15, 39). Das Scottish Medicines Consortium hat in einer aktuellen Bewertung Tapentadol deshalb in Schottland nur zum eingeschränkten Gebrauch für die Behandlung schwerer chronischer Schmerzen zugelassen (39). Die Einschränkung besagt, dass nur solche Patienten mit Tapentadol behandelt werden dürfen, bei denen retardiertes Morphin keine ausreichende Schmerzkontrolle erreichte oder nicht vertragen wurde. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist die Dosis von Tapentadol zu reduzieren und bei stark eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion sollte dieses neue Analgetikum nicht angewendet werden. Interaktionen von Tapentadol mit serotoninergen Stoffen, wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahme- und Monoaminooxidase-Hemmern müssen beachtet werden.

Methadon: Levomethadon (L-Polamidon^®) ist wegen der langsamen Elimination ein schlecht steuerbares Opioid-Analgetikum. Die Wirkung tritt rasch ein und beträgt 6-12 Stunden. Es kann oral in flüssiger Form, i.v., s.c. oder i.m. angewendet werden. In der Palliativmedizin wird es gelegentlich eingesetzt bei therapieresistenten Schmerzen, bei denen andere Opioide nicht ausreichend wirken. Es ist von der WHO als Alternative zu Morphin empfohlen. Bei Patienten im Methadon-Substitutionsprogramm erfolgt die Behandlung akuter Schmerzen über eine Dosisanpassung des Opioids. Die Therapie mit Methadon ist speziell erfahrenen Ärzten vorbehalten und erfordert zu Beginn ein engmaschiges Monitoring des Patienten (6, 18, 19).

Einige Grundregeln der Tumorschmerz-Therapie mit Opioiden: In den letzten Jahren ist der Umgang mit Opioiden und die Indikation zur Verordnung kritisch betrachtet worden. Zunehmend finden sich in schmerztherapeutischen Einrichtungen Patienten mit nicht-tumorbedingten langjährigen Schmerzen, die trotz hoch dosierter Opioide keine ausreichende analgetische Wirkung erleben, jedoch durch die UAW der Opioide stark eingeschränkt sind: Tagesmüdigkeit, Konzentrationsstörungen, Obstipation, Entwicklung von Abhängigkeit (20, 21). Andererseits kommen Patienten in schmerztherapeutische Ambulanzen mit stärksten Schmerzen bei metastasierten Tumoren und begrenzter Lebenserwartung, die entweder gar nicht oder völlig unzureichend mit Opioiden versorgt sind. Häufig werden auch die wichtigsten UAW, Übelkeit und Obstipation, nicht adäquat behandelt, d.h. es wurden keine Antiemetika oder Laxanzien fest verordnet. Deshalb sind die Indikationen und Regeln der Therapie tumorbedingter Schmerzen von denen nicht-tumorbedingter Schmerzen getrennt zu betrachten (vgl. 23, 32).

Die Behandlung tumorbedingter Schmerzen erfolgt prinzipiell mit retardierten Präparaten. Zusätzlich benötigen diese Patienten ein schnell wirkendes Opioid zur Behandlung der unerwartet und in hoher Intensität auftretenden Durchbruchschmerzen. In idealer Weise, jedoch nicht zwingend, sollte es derselbe Wirkstoff sein. Wichtig hierbei ist, das richtige Verhältnis von Tagesdosis des retardierten Präparats zur Dosis des schnell wirkenden Präparats zu beachten, da dieses sonst nicht ausreichend analgetisch wirkt. Prinzipiell gilt, dass die Dosis der Bedarfsmedikation 1/6 bis 1/10 der Tagesdosis betragen sollte. Erhält z.B. ein Patient dreimal 60 mg/d Morphin (= 180 mg/d), muss die Bedarfsmedikation im Bereich von 20-30 mg Morphin liegen. Ist die Bedarfsmedikation ein anderer Wirkstoff, sind die Äquivalenzdosen exakt zu beachten (z.B. 20 mg Morphin entsprechen 4 mg Hydromorphon oder 200 μg Fentanyl; s.a. Tab. 2). Zeigt die Bedarfsmedikation nach ungefähr drei bis maximal 30 Minuten (unterschiedlich je nach Präparat) keine analgetische Wirkung, kann die Dosis wiederholt werden. Als Orientierung für den Patienten sollte die Häufigkeit der Bedarfsmedikation fest benannt werden, z.B. „alle 1-2 Stunden möglich”. Ohne eine solche Angabe bestehen beim Patienten erhebliche Unsicherheiten.

Der Beginn einer Opioidtherapie erfordert, so genannte Adjuvanzien (z.B. Laxanzien, Antiemetika) zur Behandlung der UAW fest anzusetzen. Die hauptsächlichen UAW der Opioide sind Übelkeit zu Beginn der Therapie und Obstipation, die möglicherweise die gesamte Zeit der Behandlung anhält. Entsprechend werden Antiemetika und Laxanzien fest verordnet und der Patient darüber aufgeklärt (9, 10, 12, 14, 22, 30). Insbesondere bei Beginn einer Opioidtherapie, bei Einnahme schnell wirkender Präparate, bei Dosiserhöhung und bei Kombination mit anderen sedierenden Medikamenten kann im Einzelfall das Reaktionsvermögen soweit beeinträchtigt sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt ist. Darüber muss der Patient aufgeklärt werden, und diese Aufklärung ist schriftlich zu dokumentieren (31). Unter einer stabilen Einstellung mit retardierten Opioiden scheint die Fahrtüchtigkeit jedoch nicht wesentlich beeinträchtigt zu sein (35).

Treten unter einer Opioidtherapie trotz Gabe von Adjuvanzien starke, anhaltende UAW auf oder ist die Analgesie trotz adäquater Gabe von Koanalgetika und angemessener Dosissteigerung nicht ausreichend, kann ein Wechsel des Opioids (Opioid-Rotation) sinnvoll sein (35, 41). Von Experten wurden kürzlich Empfehlungen für die Opioid-Rotation ausgesprochen, gleichzeitig aber betont, dass die aus klinischen Studien vorliegende Evidenz für einen Wechsel der Opioide sehr gering ist und ein Konsens für ein „best practice” Vorgehen derzeit nicht existiert (41).

Opioide zur Behandlung chronischer nicht-tumorbedingter Schmerzen: Wie bereits erwähnt, gibt es zahlreiche Patienten, die bei nicht-tumorbedingten Schmerzen langjährig mit Opioiden behandelt werden, ohne dass sich eine Reduktion der Schmerzen und/oder eine verbesserte Lebensqualität durch Veränderung der Schmerzsymptomatik nachweisen lässt. International wird zunehmend häufiger über behandlungsbedürftige Suchterkrankungen diskutiert, die durch legal verordnete Opioide ohne erkennbare analgetische Wirkung entstanden sind (20, 21, 26). Im Jahr 2009 wurde die S3-Leitlinie zur Langzeitanwendung von Opioiden bei nicht tumorbedingten Schmerzen (LONTS) veröffentlicht (23). Sie wurde von 29 Schmerzexperten aus verschiedenen Fachgesellschaften im Auftrag und mit finanzieller Unterstützung der Deutschen Gesellschaft zum Studium des Schmerzes e.V. (DGSS) zwischen 2006 und 2009 erarbeitet. Seither ist sie hart kritisiert, aber auch verteidigt worden (24-28). Sicher ist, dass bei nicht durch Tumore bedingten Schmerzen in Deutschland viel zu häufig Opioide verordnet werden.

Die Leitlinie beinhaltet folgende Kernaussagen zur langfristigen Opioidtherapie von nicht-tumorbedingten chronischen Schmerzen: Opioidhaltige und andere Analgetika bewirken bei der Behandlung chronischer nicht-tumorbedingter Schmerzen nach einer Einstellungsphase bis zu zehn Wochen ohne Unterschied eine nur geringe Linderung der Schmerzen. Die Umstellung auf ein Opioid sollte erst nach Abklärung psychiatrischer Komorbiditäten, Ausschluss von Kontraindikationen und Versagen aller anderen medikamentösen und nicht-medikamentösen Therapiemaßnahmen erfolgen. Die Vor- und Nachteile einer Opioidtherapie sind nach umfassender Anamnese, gründlicher Untersuchung und ausführlicher individueller Aufklärung des Patienten mit ihm zu besprechen. Die orale Applikation eines retardierten Präparats nach einem festen Zeitschema ist zu bevorzugen. Bereits nach sechs Wochen sollte die Wirksamkeit der Opioide hinsichtlich Schmerzlinderung und Funktionsverbesserung überprüft werden. Der Versuch einer Dosisreduktion und/oder einer Opioidpause sollte nach 3-6 Monaten erfolgen. Über drei Monate hinausgehende Daueranwendungen opioidhaltiger Analgetika haben nachweislich keine Schmerzlinderung erbracht.

Orientierender Verordnungs- und Kostenvergleich: Tab. 3 vergleicht neben der Zahl der ärztlichen Verordnungen im Jahr 2009 auch orientierend die Kosten einiger Stufe-III-Opioide. Dabei müssen die Dosierungen definiert sein, deren Kosten verglichen werden und außerdem, wo die Preise bezahlt werden (Herstellerabgabe; Apothekenverkauf; Krankenhaus; gesetzliche Krankenversicherung = GKV). DER ARZNEIMITTELBRIEF legt, wie der Arzneiverordnungs-Report, die national und international abgestimmte, möglichst äquipotente, mittlere Tagesdosierung für Erwachsene zu Grunde (DDD = Defined Daily Dose). Sie wird unter Berücksichtigung der Herstellerangaben, der nationalen Verbrauchsdaten und unter wesentlicher Beteiligung der WHO festgelegt und jährlich im Arzneimittelindex vom wissenschaftlichen Institut der Ortskrankenkassen mitgeteilt. Es handelt sich dabei also nicht etwa um Behandlungsempfehlungen, sondern um medizinische und ökonomische Maß- und Vergleichseinheiten (16). Die Preise in Tab. 3 sind den Tabellarien der GKV Arzneimittelausgaben entnommen, wie sie regelmäßig im Arzneiverordnungs-Report veröffentlicht werden. Sie wurden mit Hilfe des wissenschaftlichen Instituts der Ortskrankenkassen für Juni 2011 aktualisiert.

Die Zahlen in Tab. 3 verdeutlichen, dass der Verordnungsanteil an Morphin, der vor 12 Jahren noch über 60% der Verordnungen für stark wirkende Opioide ausmachte, heute eine untergeordnete Rolle spielt und nur noch etwa 15% beträgt (17). Insbesondere die Verordnungen von Fentanyl, aber auch von Oxycodon, Hydromorphon und Buprenorphin, sind deutlich angestiegen und im Jahre 2009 entfielen mehr als die Hälfte der verordneten Tagesdosen auf die transdermal angewendeten Wirkstoffe. In einer kürzlich veröffentlichten Auswertung wurden die  Verordnungen von Fentanyl-Pflastern in den Jahren 2004-2006 anhand einer pharmakoepidemiologischen Datenbank mit Ergebnissen von vier Krankenkassen und insgesamt 14 Millionen Versicherten innerhalb der GKV analysiert. Die Ergebnisse dieser Auswertung (38) belegen eindrucksvoll das Ausmaß der Über- bzw. Fehlversorgung mit Fentanyl-Pflastern in Deutschland (z.B. Einsatz bei zuvor nicht mit Opioiden behandelten Patienten und bei akuten Schmerzen) und verdeutlichen, dass Empfehlungen für den rationalen Einsatz von transdermalem Fentanyl (37) ebenso wie Warnhinweise in den Fachinformationen nicht ausreichend beachtet werden. Auch der anhaltend starke Anstieg der Verordnungen von Oxycodon bzw. Oxycodon mit Zusatz von Naloxon (Targin^®) basiert nicht auf Ergebnissen kontrollierter klinischer Studien mit Nachweis einer Überlegenheit dieser neueren, stark wirkenden Opioide gegenüber Morphin, sondern in erster Linie auf den intensiven Marketingaktivitäten der pharmazeutischen Unternehmen. Das Kombinationspräparat Targin^® zeigte auch in 2010 einen massiven Verordnungszuwachs und macht inzwischen mehr als ein Drittel der Oxycodonverordnungen aus (42).

Literatur

1. World HealthOrganization. Cancer Pain Relief. Genf: World Health Organization, 1986.
2. Bromm, B., et al.:Fortschr. Med. 1989, 107,385. 
3. Tegeder, I., et al.:Schmerz 1999, 13, 183. 
4. Barkin, R.L., et al.:Rheum. Dis. Clin. North Am.2007, 33, 1. 
5. Nikolaus, T., und Zeyfang, A.:Drugs Aging 2004, 21, 19. 
6. Jage, J., et al.:Anaesthesist 2008, 57, 491. 
7. Reid, C.M., et al.:Arch. Intern. Med. 2006, 166, 837.Erratum: Arch. Intern. Med. 2006, 166, 2387.
8. Cicero, T.J., et al.: J.Pain 2005, 6, 662. 
9. Azevedo São LeãoFerreira, K., et al.: Support. CareCancer 2006, 14, 1086 16761128. 
10. Donner, B., et al.: J. Pain Sympt. Manage. 1998, 15, 168. 
11. FachinformationOxycodon retard betapharm, 2007. 
12. van den Beuken-van Everdingen, M.H., etal.: Pain 2007, 132, 312. 
13. Baron, R., et al.: Lancet Neurol. 2010, 9, 807. 
14. Wild, J.E., et al.: Pain Pract. 2010, 10, 416. 
15. Buynak, R., et al.: Expert Opin. Pharmacother. 2010, 11, 1787. Erratum: Expert Opin. Pharmacother. 2010, 11, 2773.
16. Schwabe, U.: http://www.akdae.de …  (Zugriff 9.9.2011)
17. Coca, V., und Nink, K. in Schwabe, U., und Paffrath,D. (Hrsg.): Arzneiverordnungs-Report 2010, Springer Verlag Berlin, Heidelberg.S. 949.
18. Hampel, C., et al.: Schmerz 2006, 20,445. 
19. Bausewein, C., et al. (Hrsg.): LeitfadenPalliativmedizin/Palliative Care, 3. Aufl. 2007, Urban & Fischer, München.S. 351.
20. Maier, C., et al.: Pain2002, 97, 223. 
21. Cicero, T.J., et al.:Pain 2008, 139, 127. 
22. van den Beuken-vanEverdingen, M.H., et al.: Ann. Oncol.2007, 18, 1437. 
23. Reinecke, H., und Sorgatz, H. (S3-Leitlinie LONTS = LangzeitanwendungvonOpioiden bei Nicht Tumorbedingten Schmerzen):Schmerz 2009, 23, 440.  http://www.awmf.org …   (Zugriff9.9.2011)
24. Sorgatz, H., und Maier, C.: Schmerz 2010, 24,309. 
25. Überall, M., et al.:MMW-Fortschr. Med. Supplement2010, 1, 3. http://www.schmerz-therapie-deutschland.de   (Zugriff 9.9.2011)
26. Compton, W.M., und Volkow, N.D.: Drug Alcohol Depend.2006, 81, 103. 
27. Überall, M.: Schmerztherapie 4/2010:  (Zugriff 9.9.2011)
28. Schmidt, H., et al.: Schmerz 2010, 24, 71. 
29. Pereira, J., et al.: J.Pain Sympt. Manage. 2001, 22, 672. 
30. AMB 2009, 43,65. 
31. AMB 2009, 43,89. 
32. http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/TE/Archiv/Tumorschmerzen.pdf  (Zugriff 9.9.2011)
33. Sax, P.: Israel Drug Bulletin 2011, 17, No.102.  (Zugriff 9.9.2011)
34. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft:Arzneiverordnungen, 22. Auflage
35. Nauck, F.: internistische praxis 2010, 50,143.
36. Quigley, C.: Clin. Evid. 2008, 7,2408.   (Zugriff 9.9.2011)
37. AMB 2001, 35,68. 
38. Garbe, E., et al.:Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2011; DOI: 10.1002/pds 21681850. 
39. Scottish Medicines Consortium:Resubmission tapentadol, 50, 100, 150, 200 and 250 mg prolonged-releasetablets.  (Zugriff 9.9.2011)
40. FachinformationTapentadol. 
41. Fine, P.G., und Portenoy, R.K.: J. PainSymptom Manage. 2009, 38, 418. 
42. Schwabe, U., und Paffrath, D. (Hrsg.):Arzneiverordnungs-Report 2011, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, im Druck.

Schlagworte zum Artikel:

Antiemetika, Buprenorphin, DDD,Durchbruchschmerzen, Fahrtüchtigkeit, Fentanyl, Hydromorphon,
Laxanzien,Methadon, Morphin, Naloxon, Neuropathische Schmerzen, Obstipation,Opiate, Opiate,
Opioide, Opioide, Opioid-Rotation, Oxycodon, Schmerzen, Schmerzen, Schmerzmittel, Schmerztherapie,
Sucht, Tapentadol, Tilidin, Tramadol, Tumorschmerzen, Verstopfung, WHO, WIdO,Wissenschaftliches Institut der AOK,

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

DER ARZNEIMITTELBRIEF erscheint als unabhängige Zeitschrift ohne Werbeanzeigen der Pharmaindustrie. Er wird ausschließlich durch seine Leserinnen und Leser, d. h. durch die Abonnenten, finanziert.  Wir bitten Sie deshalb um Verständnis, dass wir aktuelle Artikel nur auszugsweise veröffentlichen können.

*Antiemetika, bei Schmerztherapie mit Opioiden *Buprenorphin, Schmerztherapie mit Opioiden *DDD, Defined daily dose, Schmerztherapie mit Opioiden, Verordnungs- und Kostenvergleich *Durchbruchschmerzen, Schmerztherapie mit Opioiden *Fahrtüchtigkeit, bei Schmerztherapie mit Opioiden *Fentanyl, Schmerztherapie mit Opioiden *Hydromorphon, Schmerztherapie mit Opioiden *Laxanzien, bei Schmerztherapie mit Opioiden *Methadon, Schmerztherapie mit Opioiden *Morphin, Schmerztherapie mit Opioiden *Naloxon, Schmerztherapie mit Opioiden *Neuropathische Schmerzen, Schmerztherapie mit Opioiden *Obstipation, Schmerztherapie mit Opioiden *Opiate, Schmerztherapie *Opiate, Schmerztherapie, Verordnungs- und Kostenvergleich *Opioide, Schmerztherapie *Opioide, Schmerztherapie, Verordnungs- und Kostenvergleich *Opioid-Rotation, Schmerztherapie mit Opioiden *Oxycodon, Schmerztherapie mit Opioiden *Schmerzen, Therapie mit Opioiden *Schmerzen, WHO-Stufenschema *Schmerzmittel, Therapie mit Opioiden *Schmerztherapie, mit Opioiden *Sucht, bei Schmerztherapie mit Opioiden *Tapentadol, Schmerztherapie mit Opioiden *Tilidin, Schmerztherapie mit Opioiden *Tramadol, Schmerztherapie mit Opioiden *Tumorschmerzen, Therapie mit Opioiden *Verstopfung, Schmerztherapie mit Opioiden *WHO, Stufenschema Schmerztherapie *WIdO, Wissenschaftliches Institut der AOK, Verordnungs- und Kostenvergleich von Opioiden *Wissenschaftliches Institut der AOK, Verordnungs- und Kostenvergleich von Opioiden

The post Schmerztherapie mit Opioiden appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Schon immer spielte in der Medizin die Symptomenkonstellation „Stuhlunregelmäßigkeiten mit abdominalen Schmerzen“ eine große Rolle. Vor 110 Jahren publizierte Osler darüber und beschrieb die Absonderung von Darmschleim, der mikroskopisch Zellreste und ”Darmsand” enthielt. Er stellte bei den betroffenen „hysterischen“ oder depressiven Patienten ein intaktes Darmepithel fest und nannte dieses Syndrom „Mucöse Colitis“. Der Terminus „Irritables Kolon“ (Irritable bowel syndrome) fand 1929 Eingang in die Literatur bei der Beschreibung von ambulanten Patienten, die unter den oben genannten Beschwerden litten. Da aber auch Motilitätsstörungen des Dünndarms zu den Beschwerden führen können, wird heute der Begriff Reizdarm-Syndrom vorgezogen.

Pathogenese: Nach heutigem Erkenntnisstand spielen psychosoziale Faktoren, Darminfektionen, eine veränderte Motilität und eine Hypersensitivität von Dünn- und Dickdarm eine Rolle bei der Entstehung des Reizdarm-Syndroms (1, 2). Strukturelle Veränderungen des Darmes fehlen typischerweise. Psychologische Untersuchungen weisen eine erhöhte Prävalenz von Depressionen und Angsterkrankungen bei Patienten mit Reizdarm-Syndrom nach. In Studien konnte gezeigt werden, daß die Nahrungsaufnahme, psychischer und physischer Stress und andere Faktoren zu einer pathologisch veränderten Kontraktilität von Dünn- und Dickdarm bei Reizdarm-Patienten führen. Depressive haben im Gegensatz zu ängstlichen oder gestressten Patienten eine längere Darm-Transitzeit. Ballon-Distensions-Untersuchungen im Rektum, Sigma und Ileum zeigen bei Patienten mit Reizdarm-Syndrom eine höhere Schmerzempfindlichkeit bei geringeren Volumina im Vergleich zur Kontroll-Gruppe. Als Ursache für diese Effekte kommen Rezeptorendefekte in der Darmwand und eine alterierte Schmerzverarbeitung in Frage. Bis zu einem Viertel der Patienten mit bakteriellen Gastroenteritiden leiden später an einem Reizdarm-Syndrom. Der Grund dafür könnte in einer Aktivierung der Darmmotilität und -empfindlichkeit liegen, die entzündungsbedingt zu einer vermehrten Ausschüttung von Zytokinen der Darmzellen führt. Neurotransmitter werden bei der Erforschung der Pathogenese zunehmend interessant (3). Beispielsweise sind 95% des Serotonins im Gastrointestinaltrakt lokalisiert und nur 5% im ZNS. Die Ausschüttung von Serotonin stimuliert die vagalen afferenten Nerven und induziert Darmperistaltik, -sekretion, Schmerzen und Übelkeit. Bei Patienten mit Reizdarm-Syndrom konnten erhöhte Serotoninspiegel im Plasma und im Rektum nachgewiesen werden.

Diagnostik: Ein großer Teil der Bevölkerung leidet an Störungen des Gastrointestinaltrakts, und es ist daher auch eine Frage der Definition, ab welchem Schweregrad man diesen Beschwerden Krankheitswert beimißt und sie nicht mehr als Normvarianz betrachtet. Manning et al. stellten 1978 erstmals Diagnosekriterien für das Reizdarm-Syndrom vor (4). Die diagnostische Aussagekraft dieser Kriterien wurde in verschiedenen Studien überprüft. Die Untersuchungen zeigten eine hohe Sensitivität, jedoch eine niedrige Spezifität der Manning-Kriterien. Epidemiologische Studien, die Patienten nach den Manning-Kriterien einschlossen, waren zu ungenau, da die Anzahl der Patienten mit Reizdarm-Syndrom in diesen Studien überschätzt wurde. Und so schwankt die Prävalenz des Reizdarm-Syndroms in der Normalbevölkerung in Abhängigkeit von den angewendeten Diagnosekriterien zwischen 4 und 22% (5, 6). In der Praxis waren die Diagnosekriterien wegen der geringen positiven Prädiktion wenig hilfreich, und das Reizdarm-Syndrom war eine Ausschlußdiagnose. Um valide Diagnosekriterien für funktionelle gastrointestinale Erkrankungen zu erarbeiten, tagten Ende der 80er Jahre internationale Gremien. 1990 erschien das Resultat der Konsensuskonferenz in Form der strengen Rome-I-Kriterien (7), und 1999 wurden die überarbeiteten Rome-II-Kriterien vorgestellt (8).

Mit Hilfe der anamnestisch zu erhebenden Rome-II-Kriterien (s. Tab. 1) und simpler Untersuchungen ist das Reizdarm-Syndrom im klinischen Alltag einfach zu diagnostizieren (1). Sind körperliche Untersuchung, Laborbefunde (s. Tab. 2) sowie ein Laktose-Toleranztest unauffällig und fehlen Alarmsymptome (s. Tab. 3), so genügt bis zum 50. Lebensjahr eine Sigmoidoskopie als einzige invasive Untersuchung, um eine organische Ursache mit hinreichender Sicherheit auszuschließen. In Anbetracht der viszeralen Hyperalgesie bedeutet der Verzicht auf eine komplette Koloskopie bei jüngeren Patienten eine deutliche Erleichterung. Nach dem 50. Lebensjahr ist die Durchführung einer Koloskopie oder alternativ einer Sigmoidoskopie in Kombination mit einem Doppelkontrast-Einlauf des Kolon obligat. Werden pathologische Befunde bei diesen Untersuchungen erhoben, dann ist eine erweiterte Diagnostik ratsam (s. Tab. 4). Das diagnostische Procedere ist zusammenfassend in Abb. 1 dargestellt.

Therapie: Wichtig in der Behandlung des Reizdarm-Syndroms sind eine gute Arzt-Patienten-Beziehung mit Aufklärung über die Gutartigkeit der Erkrankung und Modifikationen des Lebensstils. Dazu gehören ausreichende Bewegung und genügend Zeit für den Stuhlgang, z.B. durch rechtzeitiges morgendliches Aufstehen. Ein vom Patienten geführtes Ernährungsprotokoll kann hilfreich sein bei der Identifizierung von unverträglichen Nahrungsmitteln und Ballaststoff-Mangel. Einige Patienten profitieren von Reduktion oder Vermeiden von Kaffee, fetten Speisen, blähendem Gemüse oder Zucker-Ersatzstoffen in Kaugummis oder Getränken. Patienten mit geringen Beschwerden benötigen im allgemeinen keine weiteren Maßnahmen.

Psychotherapeutische Verfahren sind integraler Bestandteil der Therapie bei allen Patienten mit schweren, beeinträchtigenden Symptomen und begleitenden Erkrankungen (Depression, Angsterkrankungen). Neben Entspannungsverfahren (z.B. Autogenes Training, progressive Muskelrelaxation nach Jakobson) spielen auch Verhaltens- und tiefenpsychologisch fundierte Psychotherapien eine wichtige Rolle. Zur richtigen Indikationsstellung sollte gegebenenfalls ein Facharzt für Psychiatrie oder psychotherapeutische Medizin hinzugezogen werden.

Die symptomorientierte Pharmakotherapie des Reizdarm-Syndroms (s. Tab. 5) ist Patienten mit schweren Symptomen vorbehalten. Sie gewinnt in den letzten Jahren, wohl auch durch die Entwicklung neuer Medikamente und die damit verbundene Werbeaktivität der Hersteller, zunehmend an Bedeutung. Es muß jedoch darauf hingewiesen werden, daß beim Reizdarm-Syndrom durch Plazebo-Gabe ungewöhnlich oft ein positiver Effekt erzielt werden kann. In einer großen Metaanalyse von 25 randomisierten, kontrollierten Studien wurde im Mittel bei 47% der Patienten mit Plazebo ein positiver Effekt erzielt (9). Unter diesem Aspekt ist bei der Entscheidung zu einer Pharmakotherapie besonders auf die möglichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) zu achten.

Bei der Auswahl eines Pharmakons ist eine Zuordnung des Reizdarm-Syndroms in Subtypen-Gruppen sinnvoll (s. Tab. 6).

Bei Bauchschmerzen haben sich orale Spasmolytika/Anticholinergika (z.B. Mebeverin = Duspatal, Mebemerck; Butylscopolaminiumbromid = Buscopan u.a.) als wirksam erwiesen; aber auch Pfefferminzöl hilft. Bei einigen Patienten zeigen trizyklische Antidepressiva eine gute Wirkung, vor allem, wenn begleitend Diarrhöen auftreten, da hier möglicherweise der anticholinergische Effekt der Antidepressiva zum Tragen kommt. Weil diese Substanzgruppe jedoch vergleichsweise ungünstige UAW hat, sollte ihre Anwendung eine Ausnahme bleiben. Auch mit Nitraten können durch die zügige Relaxierung der glatten Muskulatur kurzfristig Erfolge erzielt werden. Opioide sind wegen ihres Abhängigkeitspotentials die Ultima ratio. Der k-Opioid-Rezeptor-Agonist Fedotozin ist in der Erprobung. Verläßliche Daten liegen zur Zeit noch nicht vor.

Diarrhö läßt sich durch eine zeitlich begrenzte Gabe von Loperamid (Imodium u.v.a.) auch in Kombination mit Quellstoffen (Leinsamen, Weizenkleie) gut behandeln.

Bei Obstipation können vermehrte Bewegung und ballaststoffoptimierte Kost sowie osmotische Laxantien, wie Lactulose (Bifiteral u.a.) und Macrogol (Forlax, Laxofalk), zur einer Linderung der Beschwerden führen. Aktuell sehr beworben, nun auch für das Reizdarm-Syndrom, wird das Probiotikum E. coli Stamm Nissle 1917 (Mutaflor), das vom Hersteller offenbar als Allzweck-Medikament bei funktionellen und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen propagiert wird (s.a. AMB 2000, 34, 6a). Neben pathophysiologischen Überlegungen fehlt jedoch im wissenschaftlichen Schrifttum ein akzeptabler Wirksamkeitsnachweis für die Indikation Reizdarm-Syndrom.

Die Gabe des partiellen Serotoninrezeptor-Agonisten Tegaserod führt zu einer Verkürzung der Darm-Transitzeit und erhöht die Stuhlfrequenz. Dies soll zu einer deutlichen Linderung der Symptome führen. Die Effekte sind jedoch auf Frauen beschränkt , und die Ergebnisse größerer plazebokontrollierter Studien stehen noch aus. Nach den negativen Erfahrungen, die die Herstellerfirma Novartis mit dem Serotoninrezeptor-Antagonisten Alosetron gemacht hat, bestehen große Schwierigkeiten, das Produkt in Europa (Ausnahme Schweiz) und in den USA zugelassen zu bekommen. Daher wird die kürzliche Zulassung in Brasilien schon als großer Erfolg gefeiert (www.at.novartis.com.news): ”In Brasilien leiden schätzungsweise 8,7-17% der Bevölkerung an IBS (Reizdarm-Syndrom), wobei 58,6% Frauen sind”. Weiterhin wird ein Experte zitiert: ”Ich bin zuversichtlich, daß diese Medikamnet die Lebensqualität von Tausenden brasilianischer Frauen deutlich erhöhen wird.”

Ergebnisse der Zytokinforschung haben noch keinen Einzug in den klinischen Alltag gehalten. Erfolgversprechend sind Cholezystokinin-Antagonisten wie Dexloxiglumid, Tachykininrezeptor-Antagonisten und Neurokinin-1-Antagonisten.

Abschließend noch eine Anmerkung zum Serotoninrezeptor-Antagonisten Alosetron (Lotronex), der von der amerikanischen Zulassungsbehörde für Arzneimittel (FDA) im Februar 2000 grünes Licht für die Markteinführung bekommen hatte. Sein positiver Effekt war nur bei Frauen, die unter Diarrhö im Rahmen eines Reizdarm-Syndroms litten, in Studien belegt (10). Auffällig war die hohe Nebenwirkungsrate. Bereits im November des gleichen Jahres wurde das Medikament von der Herstellerfirma vom Markt genommen, da sich fünf Todesfälle ereignet hatten, die im Zusammenhang mit der Medikamentengabe zu sehen sind. Der Weg bis zur „freiwilligen“ Entfernung aus den Apothekenregalen ist in einem spannenden und bissigen Artikel im Lancet beschrieben („Lotronex and FDA: a fatal erosion of integrity“; 11). Die Rolle der FDA wird darin heftig kritisiert. Die günstige Wirkung auf die Diarrhö wurde mit einer hohen Nebenwirkungsrate, vor allem Obstipation, in Kauf genommen. So kam es durch das Medikament neben den fünf Todesfällen zu 49 Fällen mit ischämischer Kolitis und 21 Fällen schwerer Obstipation, die teilweise zu Darmverschlüssen und -perforationen führten. Zehn Patienten mußten operiert werden. Dennoch hat die FDA im Juni 2002 Lotronex für Pateinten mit Reizdarm-Syndrom und Diarrhö erneut zugelassen, wenn auch mit einigen schriftlichen Auflagen für Patienten und Ärzte (Patient-physician agreement). In einem Leitartikel (12) wird, ebenso wie in einem warnenden Artikel im Brit. Med. J. (13) zu diesem unverständlichen Vorgang, ein Lobbyismus der FDA mit einer industriebeeinflußten Lotronex-Aktionsgruppe, eine finanzielle Abhängigkeit der FDA von der Pharmaindustrie bzw. ein neues Image der FDA mit weniger amtlichen Restriktionen und mehr „Selbstverantwortung“ auf Seiten der Ärzte und Patienten vermutet.

Das Reizdarm-Syndrom ist eine zum Teil heftig belästigende, aber benigne Erkrankung, die gute Marktchancen für Hersteller wirksamer Medikamente bietet. Die Geschichte vom Alosetron zeigt aber einmal mehr, daß der Markteinführung einer neuen Substanz eine sorgfältige und kritische Prüfung des Sicherheitsprofils bei sehr vielen Patienten vorausgehen muß. Jeder Arzt sollte seine Patienten auf mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen hinweisen bzw. speziell darauf achten lassen und z.B. ein geeignetes Informationsblatt verwenden, wenn er neue Medikamente verordnet (vgl. AMB 2002, 36, 31).

Literatur

1. Horwitz, B.J., und Fisher, R.S.: N. Engl. J. Med. 2001, 344,1846.
2. Jones, J., et al.: Gut 2000, 47 Suppl. 2,II 1.
3. Talley, N.J.: Lancet 2001, 358, 2061.
4. Manning, A.P., et al.: Brit. Med. J. 1978, 2, 653.
5. Saito, Y.A., et al.: Am. J. Gastroenterol. 2000, 95, 2816.
6. Boyce, P.M., et al.: Am. J. Gastroenterol. 2000, 95, 3176.
7. Drossman, D.A., et al.: Gastroenterol. Int. 1990, 3, 159.
8. Thompson, W.G., et al.: Gut 1999, 45 Suppl. 2, II 43.
9. Spiller, R.C.: Am. J. Med. 1999, 107, 91S.
10. Camilleri, M., et al.: Lancet 2000, 355, 1035.
11. Horton, R.: Lancet 2001, 357,1544.
12. Lièvre, M.: Brit. Med. J. 2002, 325, 555.
13. Moynihan, R.: Brit. Med. J. 2002, 325, 592.

The post Das Reizdarm-Syndrom. Rationale Diagnostik und Differentialtherapie appeared first on Der Arzneimittelbrief.

In der Übersicht wird erwähnt, daß es ein allgemein anerkanntes erweitertes WHO-Stufenschema gebe. Eine Erweiterung über die allgemein bekannten 3 Stufen existiert jedoch nicht. In der ersten Auflage der Empfehlungen zur Therapie von Tumorschmerzen der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft wurde zwar ein solcher Versuch unternommen – der Stufe 3 folgte eine 4. Stufe („Spinales Opioid oder subkutane Opioidinfusion“) – doch wurde diese Erweiterung in der 2., aktualisierten Auflage wieder fallengelassen (1, 2). Ebenso findet man ein erweitertes Stufenschema nicht in den Publikationen der WHO (13, 14). In diesem Zusammenhang von einem „allgemein anerkannten erweiterten WHO-Stufenschema“ zu sprechen, ist falsch und irreführend.

Die Autoren beschreiben in ihrem Artikel verschiedene Koanalgetika und bewerten diese hinsichtlich ihrer Indikationen und ihres Stellenwerts in der Schmerztherapie. Diese Wertung ist jedoch in einigen Punkten durchaus diskussionsbedüftig. So ist z.B. der Stellenwert von Lamotrigin (es wird als häufig verwendetes Koanalgetikum bezeichnet) nicht unumstritten. Es liegen zu dieser Substanz hauptsächlich Einzelfallberichte vor. Die wenigen randomisierten kontrollierten Studien sind hinsichtlich der Effektivität bei verschiedenen Schmerzsyndromen widersprüchlich (5, 7, 11). Dies gilt auch für Substanzen wie Mexitil und Ketamin. Der Einsatz von NMDA-Antagonisten wie Ketamin ist darüber hinaus durch zum Teil schwerwiegende Nebenwirkungen, wie Sedierung und Halluzinationen, deutlich limitiert. Auch die in dem Artikel angegebene Reihenfolge des Einsatzes von Koanalgetika bei neuropathischen Schmerzen ist nicht unumstritten. Die Number needed to treat (NNT) für Mexitil in der Behandlung der schmerzhaften Polyneuropathie liegt bei 38, wohingegen die NNT für trizyklische Antidepressiva (TZA) bei 2,6, für selektive Serotonin-Reuptake-Hemmer bei 6,7, für Carbamazepin bei 2,5 und für Gabapentin bei 4,1 liegt (10).

Die Darstellung von Koanalgetika in der Therapie von chronischen Schmerzen im ARZNEIMITTELBRIEF ist jedoch wichtig, da der Stellenwert, die Indikationen und die daraus resultierenden Möglichkeiten einer Therapieoptimierung noch weitgehend unbekannt sind bzw. nicht im ausreichenden Maße angewandt werden. <<

Literatur

1. Arzneimittelkominission der Deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Therapie von Tumorschmerzen. 1996, 1. Auflage.
2. Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Therapie von Tumorschmerzen. 2000, 2. Auflage.
3. Dellemijn, P.L.I, et al.: J. Pain Symptom Manage. 1998, 16, 220.
4. Dellemijn, P.L.I, und Vanneste, J.A.L.: Lancet 1997, 349, 753.
5. Eisenberg, E., et al.: Neurology 2001, 57, 505.
6. Grond, S., et al.: Pain 1999, 79, 15.
7. McCleane, G.: Pain, 1999, 83, 105.
8. Rowbotham, M.C., et al.: Neurology 1991, 41, 1024.
9. Schulzeck, S., et al.: Anaesthesist 1993, 42, 545.
10. Sindrup, S.H., und Jensen, T.S.: Neurology 2000, 55, 915.
11. Vestergaard, K., et al.: Neurology 2001, 56, 184.
12. Watson, C.P., und Babul, N.: Neurology1998, 50, 1837.
13. World Health Organisation: Cancer Pain Relief. 1986.
14. World Health Organisation: Cancer Pain Relief: with a guide to opioid availability. 1996, 2. Auflage.
15. Zenz, M., et al.: J. Pain Symptom Manage. 1992, 7, 69.
16. Insbesondere betrifft dies die Frage der Opioidsensibilität neuropathischer Schmerzen. Bis vor wenigen Jahren hallte noch das Diktum von R.G. Twycross nach: „Nociceptive pain is opioidresponsive and neuropathic pain is not“ (1). R.K. Portenoy hat später einschränkend darauf hingewiesen, daß „Opioid-therapy cannot be withheld … in neuropathic pain“ (2). Eine neuere Metaanalyse (3) versuchte, die auswertbaren Opioid-Studien mit den Koanalgetika zusammenzustellen. Hier zeigten sich bei Opioiden (Tramadol, Oxycodon) NNT-Werte, die zwar schlechter als für TZA, Phenytoin und Carbamazepin waren, jedoch vergleichsweise besser als für andere Koanalgetika (z.B. Gabapentin). Leider sind die meisten Studien zu diesem Thema „Titrationsstudien“, wie auch die angesprochene Publikation im Lancet (4) mit nur 5 Stunden Beobachtungszeit. In der Nachbeobachtung (5) reduzierte sich die Zahl der „Opioidresponder“ von 30 Patienten nach 12 Wochen auf 13 nach 30 Wochen und auf 9 nach 2 Jahren von ursprünglich 53 eingeschlossenen Patienten, was einer NNT von 5 entsprechen würde. Die andere als Beispiel angeführte Studie (6) hatte eine Beobachtungszeit von 4 Wochen („Drop-out“-Rate > 25%). Zudem konnten einige, meist retrospektive Studien zeigen, daß bei Tumorpatienten Opioide immer dann weniger wirksam waren, wenn eine neuropathische Schmerzkomponente vorlag (Übersicht bei 7). Angesichts dieser Literaturlage erscheint es gerechtfertigt, einerseits davon zu sprechen, daß „Opioide generell bei starken chronischen Schmerzen die wirksamsten Analgetika sind“ und es „keinen prinzipiell opioidresistenten Schmerz gibt“, daß andererseits Opioide aber bei bestimmten Schmerzarten – als relative Bewertung – „besonders häufig versagen“, so daß dann eine Indikation für Koanalgetika besteht.
17. Wir beziehen uns wegen des überwiegend deutschen Leserkreises auf einen Ausdruck, der im Lehrbuch der Schmerztherapie von Zenz (in Deutschland als Standardwerk geltend) verwendet wird. Um Mißverständnissen vorzubeugen, sei hier noch einmal betont, daß es sich nicht um ein von der WHO erweitertes Stufenschema handelt, sondern um eine dem Lehrbuch entnommene Formulierung (8). Es handelt sich damit vielleicht nicht um eine allgemein in Deutschland anerkannte, aber zumindest bekannte Erweiterung des WHO-Stufenschemas. Aus didaktischen Gründen halten wir diese Erweiterung für außerordentlich nützlich, um den Stellenwert der medikamentösen im Kontext mit der invasiven Schmerztherapie deutlich zu machen.
18. Es ist richtig, daß der Stellenwert von Lamotrigin nicht unumstritten ist. Im Text wird explizit darauf hingewiesen, daß Lamotrigin wahrscheinlich keinen analgetischen Effekt hat. Daß es sich um ein „häufig verwendetes Koanalgetikum“ – wie durch die Tabellenüberschrift suggeriert – handelt, wurde allerdings nicht aus objektiven Verordnungszahlen, sondern aufgrund anekdotischer Kenntnisse geschlossen. Hinsichtlich Mexiletin wurde ausdrücklich erwähnt, daß nur die genannte spezielle Indikation („kardial gesunder Tumorpatient mit attackenförmigem neuropathischem Schmerz, wie z.B. bei lumbosakraler Plexopathie“) geeignet scheint. In der bereits weiter oben erwähnten Metaanalyse (3) war die NNT, bezogen auf neuropathische Schmerzen, allgemein 10.
19. In einer ausführlichen Übersicht ist es nach unserer Ansicht gestattet, auch solche seltenen Therapieoptionen vorzustellen, da dies die Überweisung „therapieresistenter“ Schmerzpatienten an spezialisierte Schmerztherapeuten motivieren könnte.
20. 2 Mexiletin und TZA falsch gesetzt wurden: die TZA müssen hier als Koanalgetika der dritten Wahl angesehen werden. Die sonstige Reihenfolge ist selbstverständlich nur als Anhalt zu sehen und diskussionswürdig, da keine Evaluation existiert. Die von Sindrup, S.H. genannten NNT beziehen sich auf spezifische Krankheitsbilder (z.B. Polyneuropathie oder postzosterische Neuralgie), so daß eine direkte Übertragung auf die im Text verwendete symptomorientierte Einteilung der Koanalgetika nicht in vollem Umfange möglich wäre. <<
21. Twycross, R.G.: Cancer Surv. 1988, 7, 29.
22. Portenoy, R.K.: J. Pain Symptom Manage. 1996, 11, 203.
23. Sindrup, S.H., et al.: Pain 1999, 83, 389.
24. Dellemijn, P.L.I., und Vanneste, J.A.L.: Lancet 1997, 349, 753.
25. Dellemijn, P.L.I., et al.: J. Pain Symptom Manage. 1998, 16, 220.
26. Watson, C.P., und Babul, N.: Neurology 1998, 50, 1837.
27. Mercadante, S., und Protenoy, R.K.: J. Pain Symptom Manage. 2001, 21, 144.
28. Strumpf, M., und Zenz, M.: Erweitertes Stufenschema. In: Lehrbuch der Schmerztherapie. Hrsg.: Zenz, M., und Jurna, I. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2001. 2. Aufl., S. 485-486.

The post Leserbrief: Nochmals: Koanalgetika bei chronischen Schmerzen appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Ein wichtiger Vorteil der Opioide ist die bei korrekter und auch bei langer Anwendung gute subjektive Verträglichkeit bei geringer Organtoxizität. Ob Schmerzen auf die Gabe von Opioiden reagieren, ist individuell nicht vorherzusagen. Deshalb muß ihre Wirksamkeit empirisch herausgefunden werden. Bei fehlender oder unzureichender Schmerzlinderung ist ein Versuch bzw. eine Erweiterung der Therapie mit Nicht-Opioid-Analgetika und/oder Koanalgetika indiziert.

Schmerzarten: Koanalgetika werden nicht nach der Krankheit bzw. dem Syndrom, sondern besser nach dem Mechanismus und der Qualität des Schmerzes ausgewählt (2). Drei Hauptschmerzarten können unterschieden werden:

1. Nach Irritationen oder Traumen von Geweben, die keine Läsionen peripherer und zentraler neuronaler Strukturen gesetzt haben, entstehen somatische (lokalisierbare, helle, ziehende) oder viszerale (diffuse, tiefe, drückende) Nozizeptor-Schmerzen, wie z.B. ossäre Tumorschmerzen oder Schmerzen nach abdominalchirurgischen Eingriffen.
2. Schmerzen, die nach Schädigung neuronaler Strukturen (durch fehlerhafte lmpulstransmission) entstehen, sind die neuropathischen Schmerzen. Sie sprechen oft schlecht auf Opioide an und zwingen daher zu einem differenzierten Einsatz von Koanalgetika. Der neuropathische Schmerz ist entweder kontinuierlich-brennend oder attackenförmig-einschießend, z.B. als Folge einer Kompression von Nerven oder polyneuropathischer Veränderungen. Die dabei häufig vorhandenen Dysästhesien können vom Patienten oft nur schwer beschrieben werden.
3. Beim sympathisch unterhaltenen Schmerz finden sich neben brennenden Ruheschmerzen auch gelegentlich Ödeme und andere Zeichen der sympathischen Dysregulation.

Charakteristika von Koanalgetika: Bei der Therapie mit Koanalgetika müssen ihre inter- und intraindividuell stark unterschiedlichen Wirkungen bedacht werden. Daher ist ein solcher Therapieversuch nur dann als adäquat anzusehen, wenn die einzelnen als Koanalgetika verwendeten Substanzen (s. Tab. 1) in ausreichend hoher Dosierung über einen angemessenen Zeitraum eingesetzt worden sind. Bei den wenigen therapeutischen Alternativen müssen die klinisch und pharmakologisch gut evaluierten Pharmaka im Hinblick auf ihre koanalgetische Wirksamkeit und auf mögliche intolerable unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) geduldig getestet werden, bevor eventuell im Einzelfall konstatiert werden muß, daß sie erfolglos sind. Vor bzw. parallel einer Behandlung mit Koanalgetika sind selbstverständlich immer Indikationen für eine Radio-, Chemo- oder komplementäre Therapie sowie physiotherapeutische und psychologische Therapieansätze zu bedenken. Bei intensiver individueller Austestung der Koanalgetika sind invasive, z.B. neurodestruktive oder rückenmarknahe Formen der Schmerztherapie nur selten erforderlich.

Koanalgetika bei somatischen und viszeralen Nozizeptor-Schmerzen: Leider gibt es keine neuen spezifischeren Koanalgetika zur Behandlung somatischer und viszeraler Nozizeptor-Schmerzen. Die Wirksamkeit der schon länger als „Muskelrelaxanzien“ eingeführten Substanzen, wie Tetrazepam oder andere Benzodiazepine, zur adjuvanten Therapie chronischer Schmerzen muß aufgrund der bis heute mangelhaften Daten eher kritisch gesehen werden. Nach einer neueren Metaanalyse ist mangels intrinsischer analgetischer Potenz auch der Einsatz von Neuroleptika nicht gerechtfertigt (3).

Bei ossären Schmerzen sind die neueren Bisphosphonate von großem Interesse. Bisphosphonate sind Analoga der natürlichen Pyrophosphate (s.a. Übersicht AMB 1998, 32, 41 und 49). Sie binden an Kalziumphosphat-Kristalle und hemmen aufgrund der ihnen eigenen Resistenz gegen hydrolytische Spaltung die Knochenresorption. Durch den festen Einbau in die mineralisierte Knochenmatrix verlängert sich ihre eigentlich kurze Eliminations-Halbwertzeit auf ein Vielfaches entsprechend der jeweiligen Umbaurate des Skeletts. Die Inzidenz osteolytisch bedingter Hyperkalziämien (4) und pathologischer Frakturen (nicht bei allen Tumoren) nimmt ebenso wie der Analgetikabedarf ab. Die Analgesie wird wahrscheinlich durch Hemmung der Osteoblasten und Osteoklasten vermittelt. Pamidronsäure (Aredia), ein Bisphosphonat der zweiten Generation, das länger als Clodronsäure (Bonefos, Ostac) wirkt, scheint auch eine intensivere und dosisabhängige analgetische Wirkung zu haben. In größeren, plazebokontrollierten Studien (5-8), sowie in einer Literaturanalyse (9) wurde bei Patient(inn)en mit Mamma-Karzinom oder mit Plasmozytom eine signifikante Abnahme der Schmerzen gefunden (s. AMB 1996, 30, 52 und 1997, 31, 22b). Die analgetische Wirkung bei Tumoren der Lunge, der Prostata und des Gastrointestinaltrakts ist weniger gut belegt (10). Wegen gelegentlicher gastrointestinaler Unverträglichkeit (11) und der sehr geringen oralen Bioverfügbarkeit (nur 0,3%) wird die i.v. Applikation bevorzugt. Manche Patienten berichten über passagere grippeähnliche Symptome als UAW.

Calcitonin ist ein Polypeptid aus der Nebenschilddrüse, das an der Regulation des Kalziummetabolismus beteiligt ist und eine schnelle und kurze Hemmung der Osteoklasten bewirkt. Zusätzlich wird ein zentral-analgetischer Effekt diskutiert, denn Calcitonin fungiert im ZNS als Neurotransmitter durch Aktivierung serotoninerger absteigender Hemmsysteme und durch Interaktion mit Beta-Endorphin-Opioid-Rezeptoren. Die letztgenannten Effekte korrelieren nicht mit dem Grad der Osteoklastenhemmung und sind auch nicht unter Naloxon reversibel (12). In der neueren Literatur wird Calcitoninen zusammenfassend nur ein mäßiger analgetischer Effekt bescheinigt (13). Zur Indikation Phantomschmerz ist keine neuere Arbeit publiziert worden (14). Die UAW von Calcitonin (z.B. allergische Reaktionen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) nehmen bei längerer Behandlung zu, während die analgetische Wirkung nachläßt.

Radioisotope werden aufgrund der möglichen Knochenmarkdepression nur sehr zurückhaltend in der Schmerztherapie eingesetzt. Ihre analgetische Wirkung ist Folge einer direkten DNS-Schädigung in den Tumorzellen und ist indirekt auf eine durch Lymphozytenschädigung bedingte Abnahme der Zytokinsekretion zurückzuführen. Radioisotope werden relativ selektiv in Knochenmetastasen aufgenommen; sie kommen daher bei multiplem Skelettbefall in Betracht. Da die analgetische Wirkung verzögert eintritt (manchmal nehmen die Schmerzen initial sogar zu), ist ihr Einsatz sinnvoll, wenn eine Lebenserwartung von mindestens einigen Wochen und ein Karnofsky-lndex > 50 besteht (15). Die Differentialindikationen und Dosierungen der einzelnen Radioisotope sind bislang schlecht definiert (16). Der Beta-Strahler Samarium-153, der zudem eine schwache Gamma-Strahlung emittiert, hat mit 2,2 Tagen eine vergleichsweise kurze Knochenhalbwertzeit. Die analgetische Wirkung ist etwas kürzer und wahrscheinlich geringer als bei Strontium-89 (17). In einer neueren, doppeltblinden und plazebokontrollierten Studie waren schon nach einer Woche ein Drittel der Patienten vollständig und die restlichen zumindest partiell schmerzfrei (18).

Koanalgetika bei kontinuierlich-neuropathischen Schmerzen: Trizyklische Antidepressiva (TZA) sind die erste Wahl bei dieser Schmerzqualität (s. Tab. 2). Sie erhöhen durch Hemmung der Wiederaufnahme die Konzentration der inhibitorischen Transmitter Serotonin und Noradrenalin im synaptischen Spalt absteigender Rückenmarkbahnen. Die analgetische Wirkung ist unabhängig vom antidepressiven Effekt dieser Substanzklasse und tritt bereits nach wenigen Tagen ein. Ältere Arbeiten konnten für die „gemischten“ Wiederaufnahme-Hemmer Amitriptylin (Saroten u.v.a.), Imipramin (Tofranil u.a.) und Clomipramin (Anafranil u.a.) günstige Effekte belegen, die im Vergleich mit anderen Koanalgetika bei vielen Schmerzsyndromen deutlich ausgeprägter waren. Allerdings limitieren besonders die cholinergen UAW die Dosis und die Anwendungszeit. Bei den neueren, hinsichtlich der Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme selektiven Antidepressiva wurde (bei zwar besserer subjektiver Verträglichkeit) bislang keine spezifische analgetische Wirksamkeit gefunden. Ältere positive Arbeiten (19, 20) konnten in einer Metaanalyse nicht bestätigt werden (21). Interessant sind dagegen neuere tierexperimentelle Befunde zur lokalen transdermalen Applikation: Amitriptylin und der selektive Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer Desipramin (Pertofran, Petylyl) waren bei inflammatorischen und neuropathischen Schmerzen wirksam und verursachten gegenüber der oralen Applikation deutlich weniger UAW (22).

Pharmaka der zweiten Wahl für den kontinuierlichen neuropathischen Schmerz sind die Antikonvulsiva, wobei bislang meist Carbamazepin (Tegretal u.v.a.) eingesetzt wurde. Gabapentin (Neurontin) ist ein neueres Antikonvulsivum mit einem einzigartigen Wirkprinzip an den spannungskontrollierten Kalziumkanälen und einem günstigen Nebenwirkungsprofil (s.a. AMB 2001, 35, 1). Zwei Studien aus dem Jahre 1998 (23, 24) waren Anlaß für die Einführung von Gabapentin in die Schmerztherapie (25, 26). Neben der Schmerzreduktion ist als positive Wirkung von Gabapentin auch über eine Besserung von Stimmung, Schlaf und allgemeiner „Lebensqualität“ berichtet worden. In einer neueren Studie war eine moderate Dosis Gabapentin (900-1800 mg/d) bei schmerzhafter diabetischer Polyneuropathie ebenso wirksam wie Amitriptylin (25-75 mg/d; 27). Klinisch wichtig ist die Beobachtung, daß Gabapentin als „Add-on-Medikation“ bei unzureichender Analgesie bzw. intolerablen UAW unter Opioiden bei neuropathischen Tumorschmerzen wirksam ist, besonders wenn eine Allodynie besteht, d.h. Schmerzsensationen schon bei nichtnoxischer Reizung (leichte Berührung oder Druck, üblicherweise nicht als schmerzhaft empfundene Wärme oder Kälte). Diese besondere Wirksamkeit bei Allodynie ist auch in Tiermodellen dosisabhängig bestätigt worden (28, 29). Die zur Zeit noch hohen Therapiekosten rechtfertigen keinen universellen Einsatz von Gabapentin; sie sollten jedoch bei therapieresistenten Schmerzen nicht im Wege stehen.

Eine weitere Therapieoption bei kontinuierlich-neuropathischem Schmerz ist das topisch zu applizierende Capsaicin (in Capsamol enthalten), ein Extrakt aus Capsicum annum (Cayenne-Pfeffer). Es stimuliert peripher am terminalen Nozizeptor und zentral die Freisetzung von Substanz P und anderen Neurotransmittern und führt – nach initialer Zunahme des Schmerzes – zu einer Funktionseinschränkung (Desensibilisierung) der peripheren terminalen Schmerzbahn (30). Neuere klinische Studien kamen allerdings zu widersprüchlichen Ergebnissen (31-35). Die Empfehlung beschränkt sich daher auf die Behandlung der Postzoster-Neuralgie, insbesondere wenn ein Allodynie-Areal besteht.

Koanalgetika bei attackenförmig-neuropathischen Schmerzen: Antikonvulsiva reduzieren die Übererregbarkeit und die paroxysmalen elektrischen Entladungen traumatisierter peripherer und zentraler Neurone. Hauptindikation sind daher einschießende, stechende und elektrische Schmerzqualitäten. Eine weitere Indikation sind therapierefraktäre Brenn-Dysästhesien. Therapeutikum der ersten Wahl ist Carbamazepin (s. Tab. 2). Seine zentralen UAW unterliegen zwar häufig einer Toleranz; trotzdem ist die Einstellung mit Carbamazepin oft unbefriedigend. Gabapentin kann hier als Koanalgetikum der zweiten Wahl eingesetzt werden.

Lamotrigin (Lamictal) inhibiert die Freisetzung exzitatorischer Aminosäuren durch präsynaptische Blockade von Natriumkanälen. In einer kürzlich erschienenen randomisierten, doppeltblinden, plazebokontrollierten Studie (36) wurden Patienten mit unterschiedlichen neuropathischen Schmerzsyndromen untersucht. Lamotrigin hatte in einer Dosis von bis zu 200 mg/d keinen analgetischen Effekt.

Phenytoin (Epanutin, Phenhydan) ist ein älteres Antikonvulsivum mit guter analgetischer Wirksamkeit bei neuropathischen Schmerzen (37, 38). Von besonderem Interesse ist eine neuere Untersuchung, in der Phenytoin als Infusion (15 mg/kg in 2 h) zur akuten Behandlung neuropathischer Schmerzspitzen eingesetzt wurde (39). Die Schmerzlinderung war schnell und hielt mehrere Tage an. Diese Therapie könnte in der klinischen Praxis als akute Intervention im Rahmen einer längerfristigen Einstellung genutzt werden, um Zeit zu gewinnen.

Bei unzureichender Analgesie mit Antikonvulsiva sind Natriumkanalblocker eine weitere Option. Das Klasse IB-Antiarrhythmikum Mexiletin (Mexitil) ist wegen seiner im Vergleich mit anderen Antiarrhythmika deutlich geringeren kardiotoxischen Wirkung der einzige orale Vertreter dieser Klasse. Die systemische Applikation führt nicht wie bei der Lokalanästhesie zu einem Konduktionsblock, sondern scheint aberrante elektrische Aktivitäten von Hinterhorn-Neuronen bei verschiedenen neuropathischen Schmerzsyndromen zu supprimieren (40-42). UAW sind häufig und dosisabhängig. Mexiletin scheint bei kardial gesunden Tumorpatienten mit attackenförmigem neuropathischem Schmerz, wie z.B. bei lumbosakraler Plexopathie, geeignet zu sein (43). Größere Studien fehlen allerdings noch.

Analgetische Effekte treten auch nach Kurzinfusion von Lidocain auf (44, 45). In einer neueren Untersuchung wurde die Wirksamkeit von topisch als Pflaster appliziertem Lidocain bei der Postzoster-Neuralgie untersucht (46). Ohne daß systemische Wirkungen auftraten, konnten diese Schmerzen anhaltend und signifikant gelindert werden.

Der sympathisch unterhaltene Schmerz ist eine Domäne der selektiven Blockade des sympathischen Grenzstrangs und der speziellen Physiotherapie. In der Pharmakotherapie ist als Koanalgetikum neben den etablierten, wenn auch wenig überzeugenden Pharmaka Clonidin, Phentolamin und Guanethidin der periphere Alpha₁-Adrenorezeptor-Blocker Phenoxybenzamin (Dibenzyran) zu erwähnen. Das neuerliche Interesse wurde durch eine vielversprechende Publikation geweckt (47).

Multimodal wirkende Koanalgetika: Zu den multimodal wirkenden Koanalgetika gehören die Glukokortikoide. Sie scheinen aufgrund ihrer speziellen Pharmakodynamik für die Behandlung ossärer Schmerzen besonders gut geeignet zu sein, wenn auch nur eine unkontrollierte Studie dies zeigen konnte (48). Die Hemmung der Synthese von Zytokinen könnte einen lokalen antihyperalgetischen Effekt im Knochen haben. Bei neuropathischen Schmerzen, z.B. bei akuter spinaler Stenosierung, vielleicht auch bei tumoröser Infiltration eines Nervenplexus, scheint die Steroidwirkung dosisabhängig zu sein (49).

N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA)-Antagonisten werden zur Zeit stark beforscht (Übersicht bei 50). Ketamin (Ketanest u.a.) ist aufgrund seiner analgetischen und dissoziativen Potenz ein häufig verwendetes Anästhetikum für kleinere chirurgische Eingriffe. Seine Anwendung bei chronischen Schmerzen wird jedoch von psychomimetischen UAW limitiert. Ketamin bindet nichtkompetitiv an die NMDA-Rezeptoren, die eine zentrale Rolle bei der spinalen Neuroplastizität spielen, indem sie exzitatorische Aminosäuren, wie Glutamat, inhibieren. Die orale Applikation von Ketamin ist als noch experimentell anzusehen. Wegen der günstigen Wirkung bei Hyperalgesie und Allodynie bei einigen Patienten mit verschiedenen neuropathischen Schmerzsyndromen (51, 52) ist der probatorische Einsatz bei therapieresistenten Dauerschmerzen jedoch zu rechtfertigen. Die prophylaktische (z.B. präoperative) Wirksamkeit von NMDA-Antagonisten wird weiterhin kontrovers diskutiert (53). Andere NMDA-Antagonisten, wie Amantadin (PK-Merz u.v.a.) und Memantin (Akatinol), sind derzeit noch nicht zu beurteilen. Allerdings kommt eine Metaanalyse zu dem Ergebnis, daß mit Dextromethorphan bei diabetischer Polyneuropathie mit einer „Number-needed-to-treat“ von 1,9 eine 50%ige Schmerzreduktion zu erwarten ist (21). Interessant ist die Beobachtung, daß die additive Gabe von NMDA-Antagonisten zu Opioiden das Entstehen einer Opioid-Toleranz verhindern und eventuell eine bestehende Opioid-Toleranz auch durchbrechen kann (54).

Experimentelle Koanalgetika: Experimentelle Untersuchungen haben gezeigt, daß Adenosin (Adrekar) am antinozizeptiven Adenosin-A1-Rezeptor möglicherweise schmerzmodulierend wirkt. In zwei kleineren Fallserien (55, 56) konnte nach intrathekaler bzw. systemischer Applikation ein antihyperalgetischer Effekt nachgewiesen werden. Eine Therapieempfehlung läßt sich davon nicht ableiten. Ähnliches gilt für den Muskelrelaxans-Antagonisten Neostigmin (57). Cannabis und Cannabinoide haben sich bisher in der Schmerztherapie bei Tumoren wegen nur geringer Wirkung nicht durchgesetzt (58; s.a. AMB 2001, 35, 77a). Magnesium wurde aufgrund seiner angenommenen antagonistischen Wirkung am NMDA-Rezeptor kürzlich getestet (59). Die analgetische Wirkung war jedoch kurz und von fraglicher klinischer Relevanz.

Andere potentielle Koanalgetika sind Neuropeptid FF, ein Oktapeptid mit spezifischen spinalen Rezeptoren (60), Gamma-Amino-Buttersäure (61) und neuere Kalziumkanal-Blocker (62). Sie sind bislang nur im Tierversuch getestet worden und klinisch daher noch nicht zu beurteilen.

Bewertung und Ausblick: Die Entwicklung und Untersuchung neuerer Koanalgetika hat das Verständnis für die komplexe Pathophysiologie chronischer Schmerzen deutlich vorangebracht, ohne jedoch die klinischen Anwendungen neuerer Koanalgetika zu befördern (38). Allein die Wirksamkeit von TZA bei Postzoster-Neuralgie bzw. Polyneuropathie ist mit qualitativ ausreichenden Studien nachgewiesen. Auch die neueren Bisphosphonate (z.B. Pamidronsäure) bei ossären Tumorschmerzen und das neue Antikonvulsivum Gabapentin bei neuropathischen Schmerzen können als Koanalgetika empfohlen werden. Tierexperimentelle und die bisher wenigen klinischen Studien lassen weitere Untersuchungen zur topischen, nebenwirkungsarmen Applikation von Lidocain sowie zur individuellen probatorischen Anwendung von NMDA-Antagonisten als lohnend erscheinen.

Literatur

1. Portenoy, R.K.: J. Pain Symptom Manag. 2000, 19 (Suppl. 1), S16.
2. Baron, R.: Anaesthesist 2000, 49, 373.
3. Nix, W.A.: Der Schmerz 1998, 12, 30.
4. Kovacs, C.S., et al.: J. Pain Symptom Manag. 1995, 10, 224.
5. Berenson, J.R., et al.: J. Clin. Oncol. 1998, 16, 593.
6. Berenson, J.R., et al.: N. Engl. J. Med. 1996, 334, 488.
7. Hortobagyi, G.N., et al.: N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1785.
8. Thürlimann, B., et al.: Support Care Cancer 1994, 2, 61.
9. Fulfaro, F., et al.: Pain 1998, 78, 157.
10. Clarke, N.W., et al.: Brit. J. Cancer 1991, 63, 420.
11. Coleman, R.E., et al.: Eur. J. Cancer 1998, 34, 820.
12. Ormazabal, M.J., et al.: Eur. J. Pharmacol. 1997, 340, 81.
13. Kreeger, L.: Pain Symptom Manag. 1999, 17, 2.
14. Jaeger, H. und Maier, C.: Pain 1992, 48, 21.
15. Schmeler, K., und Bastin, K.: Hosp. J. 1996, 11, 1.
16. Hoskin, P.J.: Clin. Orthop. Rel. Res. 1995, 312, 105.
17. Scher, H.l. und Chung, W.K.: Semin. Oncol. 1994, 21, 630.
18. Serafini, A.N., et al.: J. Clin. Oncol. 1998, 16, 1574.
19. Sindrup, S.H., et al.: Clin. Pharmacol. Ther. 1992, 52, 547.
20. Sindrup, S.H., et al.: Pain 1990, 42, 135.
21. Sindrup, S.H., und Jensen, T.S.: Pain 1999, 83, 389.
22. Sawynok, J., et al.: Pain 1999, 82, 149.
23. Rowbotham, M., et al.: JAMA 1998, 280,1837.
24. Backonja, M., et al.: JAMA 1998, 280, 1831.
25. Magnus, L.: Epilepsia 1999, 40 (Suppl. 6), S66.
26. Beydoun, A.: Epilepsia 1999, 40 (Suppl. 6), S51.
27. MoreIlo, C.M., et al.: Arch. Intern. Med. 1999, 159, 1931.
28. Chen, S.R., et al.: Anesthesiology 2000, 92, 500.
29. Hao, J.W., et al.: Neurosci. Lett. 2000, 280, 211.
30. Fusco, B.M., und Giacovazzo, M.: Drugs 1997, 53, 909.
31. Epstein, J.B., und Marcoe, J.H.: Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. 1994, 77, 135.
32. Biesbroeck, R., et al.: Adv. Ther. 1995, 12, 111.
33. Ellison, N., et al.: J. Clin. Oncol. 1997, 15, 2974.
34. Padilla, M., et al.: J. Am. Dent. Assoc. 2000, 131, 184.
35. Paice, J.A., et al.: J. Pain Symptom Manag. 2000, 19, 45.
36. McCleane, G.: Pain 1999, 83,105.
37. McQuay, H. et al.: Br. Med. J. 1995, 311, 1047.
38. Kingery, W.S.: Pain 1997, 73,123.
39. McCleane, G.: Anesth. Analg. 1999, 89, 985.
40. Kalso, E., et al.: Eur. J. Pain 1998, 2, 3.
41. Chabal, C., et al.: Anesthesiology 1992, 76, 513.
42. Awerbuch, G.l., und Sandyk, R.: Int. J. Neurosci. 1990, 55, 129.
43. Sloan, P., et al.: Anesth. Analg. 1999, 89, 760.
44. Wallace, M.S., et al.: Pain 1996, 66, 69.
45. Attal, N., et al.: Neurology 2000, 54, 564.
46. Galer, B.S., et al.: Pain1999, 80, 533.
47. Malik, V.K., et al.: Anesthesiology 1998, 88, 823.
48. Tannock, I., et al.: J. Clin. Oncol. 1989, 7, 590.
49. Kramer, J.A.: Palliat. Med. 1992, 6, 202.
50. Sang, C.N.: J. Pain Symptom Manag. 2000, 19 (Suppl.), S21.
51. Enarson, M.C., et al.: J. Pain Symptom Manag. 1999, 17, 384.
52. Haines, D.R., und Gaines, S.P.: Pain 1999, 83, 283.
53. Adam, F., et al.: Anesth. Analg. 1999, 89, 444.
54. Allen, R.M., und Dykstra, L.A.: Psychopharmacology 2000, 148, 59.
55. Belfrage, M., et al.: Anesth. Analg. 1999, 89, 136.
56. Sjolund, K.F., et al.: Anesth. Analg. 1999, 88, 605.
57. Lauretti, G.R., et al.: J. Clin. Anesth. 1999, 11, 663.
58. Sharpe, P., und Smith, G.: Anesth. Analg. 2000, 90, 237.
59. Crosby, V., et al.: J. Pain Symptom Manag. 2000, 19, 35.
60. Courteix, C., et al.: Br. J. Pharmacol. 1999, 127, 1454.
61. Eaton, M.J., et al.: Brain Res. 1999, 835, 334.
62. Vanegas, H., und Schaible, H.-G.: Pain 2000, 85, 9.

The post Koanalgetika bei chronischen Schmerzen appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Aktualisierte auf Evidenz gestützte Empfehlungen zur Behandlung von Tumorschmerzen sind kürzlich auch von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft herausgegeben worden und im Internet abzurufen (3).

1. Opioid der ersten Wahl zur Behandlung mäßig starker bis starker Tumorschmerzen ist Morphin (C).
2. Der optimale Verabreichungsweg von Morphin ist per os. Idealerweise werden zwei Zubereitungen benötigt: eine schnell wirkende für die Titration der Dosis und eine retardierte für die Dauerbehandlung (C).
3. Die einfachste Methode für das Titrieren der Dosis ist die Gabe von nicht retardiertem Morphin alle 4 Stunden und die Gabe der gleichen Dosis bei Durchbruchschmerzen. Die Dosis zur Behandlung der Durchbruchschmerzen kann so oft wie nötig (bis zu stündlich) wiederholt werden. Die verabreichte Tages-Gesamtdosis von Morphin sollte täglich überprüft werden (C).
4. Wenn die Schmerzen regelmäßig vor der nächsten regulären Dosis auftreten, sollte die reguläre Dosis erhöht werden. Schnell wirkendes Morphin sollte nicht häufiger als alle 4 Stunden und retardiertes Morphin nicht häufiger als alle 12-24 Stunden gegeben werden (A).
5. Wird die Behandlung mit einem retardierten Morphin-Präparat begonnen, sollte die reguläre Dosis nicht früher als nach 48 Stunden geändert werden (C).
6. Durch Verdoppelung der Dosis vor dem Zubettgehen kann bei Patienten, die schnell wirkendes Morphin alle 4 Stunden erhalten, ein Aufwachen wegen erneuter Schmerzen wirksam verhindert werden (C).
7. Verschiedene retardierte Morphin-Zubereitungen sind erhältlich. Es gibt keine Hinweise dafür, daß die 12-Stunden-Zubereitungen (Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten) sich bezüglich Wirkdauer und analgetischer Potenz signifikant unterscheiden (A).
8. Bei Patienten, die nicht in der Lage sind, Morphin oral einzunehmen, bietet sich die s.c. Injektion an. Für die i.m. Injektion von Morphin zur Behandlung chronischer Schmerzen gibt es im Allgemeinen keine Indikation, da die s.c. Injektion einfacher und weniger schmerzhaft ist (C).
9. Die relative analgetische Potenz von Morphin oral zu s.c. liegt zwischen 1:2 und 1:3 (C).
10. Für Patienten, die Morphin kontinuierlich parenteral benötigen, bietet sich die s.c. Infusion an (C).
11. Eine i.v. Gabe von Morphin kommt in Betracht (C):
a. wenn bereits ein i.v. Zugang vorhanden ist
b. bei generalisiertem Ödem
c. wenn sich nach s.c. Gabe Erytheme oder sterile Abszesse entwickeln
d. bei Koagulopathien
e. bei schlechter peripherer Zirkulation
12. Die relative analgetische Potenz von Morphin oral zu i.v. liegt zwischen 1:2 und 1:3 (A).
13. Die bukkale, sublinguale oder inhalative Gabe von Morphin kann zur Zeit nicht empfohlen werden, da ein klinischer Vorteil im Vergleich zu den üblichen Verabreichungswegen nicht evident ist (B).
14. Orales transmukosales Fentanyl-Zitrat (in Deutschland noch nicht erhältlich) ist wirksam bei Patienten mit Durchbruchschmerzen, die stabile Dosen von oralem Morphin oder eines alternativen Opioids der dritten Stufe benötigen (A).
15. Die Schmerztherapie mit Opioiden ist als erfolgreich anzusehen, wenn eine ausreichende Analgesie ohne starke unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) erreicht wird. Durch Beachten der WHO- bzw. der EAPC-Empfehlungen kann bei den meisten Patienten mit chronischen Tumorschmerzen ein befriedigendes Ergebnis erreicht werden. Bei wenigen Patienten ist dies allerdings nur durch alternative Opioide, spinale Gabe von Analgetika oder alternative (nicht-medikamentöse) Methoden zur Schmerzbehandlung zu erreichen (B).
16. Bei wenigen Patienten treten nach oraler Gabe von Morphin nicht tolerierbare UAW auf, noch bevor eine angemessene Linderung der Schmerzen einsetzt. Bei diesen Patienten sollte ein Umstieg auf ein anderes Opioid oder eine Änderung der Applikationsform überlegt werden (B).
17. Hydromorphon (Palladon) oder Oxycodon (Oxygesic) sind wirksame Alternativen zu oralem Morphin, falls sie sowohl als schnell wirkende als auch in Retard-Formulierungen zur Verfügung stehen (A). Anmerkung der Redaktion: Beide Wirkstoffe sind in Deutschland nur in retardierter Form verfügbar.
18. Methadon (z.B. Methaddict, L-Polamidon) ist eine wirksame Alternative, jedoch schwieriger anzuwenden als andere Opioide wegen ausgeprägter interindividueller Unterschiede in der Plasmahalbwertzeit, der relativen analgetischen Potenz und der Wirkdauer. Von der Verwendung von Methadon durch nicht-spezialisierte Ärzte wird abgeraten (C).
19. Transdermales Fentanyl (Durogesic) ist eine wirksame Alternative zu oralem Morphin, wird aber vorzugsweise solchen Patienten gegeben, die stabile Opioid-Dosen benötigen (vgl. AMB 2001, 35, 56). Bei Patienten, die Morphin nicht einnehmen können, sind fentanylhaltige Pflaster eine Alternative zu s.c. Infusionen (B).
20. Die spinale (epidurale, intrathekale) Gabe von Opioiden in Kombination mit Lokalanästhetika oder Clonidin sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen trotz optimaler Anwendung systemischer Opioide und Nicht-Opioide keine adäquate analgetische Wirkung erreicht werden kann oder die unter nicht-tolerierbaren UAW leiden (B).

Literatur

1. Expert Working Group of the European Association for Palliative Care: Br. Med. J. 1996, 312, 823.
2. Hanks, G.W., et al.: Br. J. Cancer 2001, 84, 587.
3. Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Tumorschmerzen, 2. Auflage, 2000 (www.akdae.de).

The post Morphin und alternative Opioide zur Behandlung von Tumorschmerzen: Empfehlungen der European Association for Palliative Care (EAPC) appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Bis in die sechziger Jahre hinein blieb die Morphiumsucht ein Problem weniger Personen, meist Angehörige medizinischer Berufe. Erst Ende der 60er Jahre wurden Opiate über den Schwarzmarkt zugänglich, zunächst als Morphinbase, ab 1972/73 dann als Heroin (Diacetylmorphin). Anfänglich war der Drogenkonsum eingebettet in eine sich als Gegenkultur verstehende politisch-gesellschaftliche Bewegung meist jüngerer Menschen. Ein Teil der Konsumenten wurde und blieb dauerhaft abhängig. Im Lauf der Jahre wurde Heroin vom Statussymbol einer Gegenkultur zu einem Faktor der organisierten Kriminalität.

Opiatsucht und ihre Behandlung: Die Definition von Abhängigkeit (DSM, ICD) beinhalten physische und psychische Kriterien. Körperliche Abhängigkeit ist durch Toleranzentwicklung, d.h. notwendige Dosissteigerung durch Nachlassen der Wirkung bei längerem Konsum und durch Auftreten eines Entzugssyndroms bei Unterbrechung der Zufuhr gekennzeichnet. Alle Opiate erzeugen bei dauerhaftem Gebrauch eine körperliche Abhängigkeit. Die psychische Abhängigkeit hängt mit der euphorisierenden Wirkung der Opiate zusammen und kann als „unabweisbares Verlangen“ nach der Droge auch nach Überwindung der körperlichen Abhängigkeit fortbestehen. Erst dann kann von einer Abhängigkeitserkrankung im Sinne der psychiatrischen Klassifikationen gesprochen werden. Davon können Schmerzpatienten abgegrenzt werden, bei denen sich zwar auch eine körperliche, in der Regel aber keine psychische Abhängigkeit entwickelt.

Behandlungsprogramme für opiatabhängige Patienten wurden in Deutschland erst mit Beginn der 70er Jahre entwickelt, als die Opiatsucht zahlenmäßig zu einem relevanten Problem wurde, und als aufgrund der Rechtsprechung die Sucht als behandlungsbedürftige Krankheit anerkannt wurde. Bis weit in die 80er Jahre hinein gab es ausschließlich die „Abstinenz-Therapie“: nach der körperlichen Entgiftung folgt eine mehrmonatige stationäre Entwöhnungsbehandlung, die durch psycho- und soziotherapeutische Maßnahmen die Abhängigen zu dauerhafter Abstinenz befähigen soll.

Die Substitutionsbehandlung Opiatabhängiger wurde in Deutschland erst Mitte der 80er Jahre vereinzelt erprobt, als deutlich wurde, daß ein Teil der zunehmend älteren Drogensüchtigen von den klassischen Therapieangeboten nicht erreicht wurde und als die HIV-Infektion sich zunehmend in der Gruppe der intravenös Drogenabhängigen ausbreitete. Die Verabreichung von Methadon als Ersatzdroge an Opiatabhängige war in den USA erstmals Anfang der 60er Jahre erprobt worden (1, 2). Die Ergebnisse wurden als so erfolgreich eingeschätzt, daß daraufhin Substitutionsprogramme in den USA und in einigen europäischen Ländern weite Verbreitung fanden.

Eigenschaften von Methadon: Methadon ist ein Opiat mit einer dem Morphin vergleichbaren analgetischen Potenz. Nur das linksdrehende Isomer ist pharmakologisch aktiv. Die typischen Opiatwirkungen wie Analgesie, Euphorie, Sedierung, Atemdepression und Miosis sind nur in der Anfangsphase vorhanden; danach tritt eine Toleranz ein. Bei dauerhafter Einnahme hat Methadon keine psychotropen Wirkungen, unterdrückt aber zuverlässig mindestens 24 Stunden lang die Erscheinungen des Opiatentzugs bei Heroinabhängigen. Diese Eigenschaften und die gleichbleibende Toleranz machen das Mittel zur kontrollierten Behandlung von Opiatabhängigen besonders geeignet.

Methadon wird enteral gut absorbiert und unterliegt nur einem geringen First-Pass-Effekt. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt 70-95%. Methadon kann 30 Minuten nach oraler Aufnahme im Plasma nachgewiesen werden; die Spitzenkonzentration ist nach ca. 3 (± 2) Stunden erreicht.

Methadon ist stark lipophil. Bei wiederholter Anwendung kommt es zur Akkumulation in proteinreichen Geweben, insbesondere in der Leber. Nur ein geringer Anteil der Wirksubstanz befindet sich in freier Form im Blut. Wird die Einnahme von Methadon unterbrochen, werden niedrige Plasma-Konzentrationen noch über längere Zeit durch die langsame Freisetzung aus den Geweben aufrecht erhalten. Dies erklärt das relativ milde, aber protrahierte Entzugssyndrom bei Personen, die längere Zeit Methadon eingenommen haben.

Die Eliminations-Halbwertszeit von Methadon schwankt sowohl intraindividuell wie auch interindividuell zwischen 15 und 60 Stunden; in der Regel beträgt sie etwa 24 Stunden (3, 4). Es besteht eine direkte Abhängigkeit vom pH-Wert des Urins: saurer Urin beschleunigt, alkalischer verzögert die Ausscheidung. Auch unterschiedliche Verteilungsvolumina beeinflussen die Eliminations-Halbwertszeit.

Die interindividuellen Unterschiede in der Plasma-Protein-Bindung werden für die Wirkunterschiede verantwortlich gemacht, denn nur das nicht eiweißgebundene Methadon passiert die Blut-Hirn-Schranke.

Dosierung: Sinn der Behandlung ist es, den Patienten auf einen stabilen Methadon-Spiegel einzustellen, so daß mindestens 24 Stunden lang keine Entzugserscheinungen auftreten.

Wegen der individuellen Wirkunterschiede ist auch die adäquate tägliche Dosis bei jedem Patienten unterschiedlich und muß individuell ermittelt werden. Die Einstellung wird nach klinischen Kriterien und in Absprache mit dem Patienten vorgenommen. Die „richtige“ Dosis ist dann erreicht, wenn der Patient nach 24 Stunden noch ohne Entzugserscheinungen, andererseits zur Zeit der Plasma-Spitzenkonzentration nicht schläfrig oder benommen ist. Wegen der Gefahr einer tödlichen Überdosis bei nicht sicher vorhandener Opiat-Toleranz wird empfohlen, die Anfangsdosis von Methadon nicht höher als 40 mg zu wählen. Die Dosis kann alle 1-2 Tage um je 10 mg erhöht werden, bis die Erhaltungsdosis erreicht ist. Das pharmakokinetische Gleichgewicht zwischen Aufnahme, Verteilung und Elimination ist bei einer Dauertherapie nach etwa einer Woche erreicht (5).

Eine Plasma-Konzentrations-Bestimmung kann allenfalls dann notwendig werden, wenn der Patient nach der Einstellungsphase eine üblicherweise ausreichende Dosis Methadon sicher (unter Aufsicht!) täglich genommen und auch geschluckt (Sprechprobe!) und dennoch objektivierbare Entzugserscheinungen hat. In diesem Fall kann geprüft werden, ob einer der seltenen Fälle einer beschleunigten Elimination vorliegt.

Die Plasma-Konzentrations-Bestimmung ist allerdings nur bei Levomethadon sinnvoll. Die zur Verhinderung von Entzugserscheinungen effektive Konzentration liegt zwischen 100 und 250 ng/mI (6). Bei Patienten, die das Razemat erhalten, ist eine Plasmaspiegel-Bestimmung nicht sinnvoll, da wirksame und unwirksame Enantiomere nicht unterschieden werden können.

Die Dosis für die Methadon-Erhaltungs-Substitution beträgt 60-120 mg/d. Sowohl Ärzte als auch die Drogenabhängigen selbst haben oft das ehrgeizige Ziel, die Dosis möglichst schnell zu verringern. Nach allen Langzeit-Untersuchungen ist es aber so, daß Dosen unterhalb von 60 mg/d zu einer schlechteren Compliance der Behandlung führen und ein zusätzlicher Opiat- bzw. Kokain-Konsum schwieriger abzubauen ist (7).

Einer der Vorteile von Methadon ist, daß die Toleranz gleich bleibt, so daß die Dosis unbegrenzt konstant gehalten werden kann (Ausnahmen z.B. bei Krankheiten, Interaktionen, Veränderung der Lebensumstände). Dosisänderungen sollten keine Sanktionsmaßnahmen sein. Intoxikierte Patienten dürfen allerdings kein Methadon bekommen, da die Wirkungen anderer psychotroper Substanzen sich potenzieren können.

Die Letaldosis bei nichttoleranten Individuen beträgt 1 mg/kg Körpergewicht. Tödliche Überdosierungen bei Neueinsteigern und nichtbeteiligten Personen (Kindern!) wurden beschrieben (8), insbesondere in Staaten mit nichtkontrollierter Methadon-Abgabe. Bei der Behandlung einer Methadon-Intoxikation, die in den Symptomen ähnlich verläuft wie eine Heroin-Intoxikation (Miosis, Atemdepression, Koma, Lungenödem) ist daran zu denken, daß wegen der langen Halbwertszeit von Methadon die Behandlung mit dem kurzwirkenden Opiatantagonisten Naloxon so lange wiederholt werden muß, bis die Elimination von Methadon ausreicht.

Methadon, Levomethadon, Codein: Zur Substitution werden auch Codein und Dihydrocodein verwendet, das im Körper teilweise zu Morphin umgewandelt wird. Wegen der Art der Nebenwirkungen sowie wegen der kurzen Wirkdauer und der daraus resultierenden Notwendigkeit einer mehrfach täglichen Einnahme erscheinen Codein-Präparate zur Substitution weniger geeignet. Sie werden hauptsächlich deshalb angewandt, weil sie (noch) nicht den strengen Bestimmungen der Betäubungsmittel-Gesetzgebung unterliegen, d.h., die Verabreichung muß nicht in so streng kontrollierter Form (s.u. „Durchführung“) erfolgen, wie bei der Methadon-Substitution. Die Vor- und Nachteile der Codein-Substitution sollen hier nicht weiter diskutiert werden.

Bis 1993 war in Deutschland nur Levomethadon als Schmerz-mittel (L-Polamidon R) verfügbar. Erst mit der Änderung der Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung wurde Methadon als verkehrs- und verschreibungspflichtiges Medikament in Deutschland zugelassen. Es ist als Grundsubstanz zur Herstellung oraler Lösungen durch Apotheken verfügbar. Wegen der oben beschriebenen weitgehenden Unwirksamkeit des D-lsomers muß das Razemat in annähernd doppelter Dosis verabreicht werden.

Die Umstellung zuvor mit Levomethadon substituierter Patienten auf das preisgünstigere Methadon ging mit unerwartet großer Beunruhigung und subjektiven Beschwerden einher. Viele Patienten klagten über erhebliche Nebenwirkungen sowie über eine verkürzte Wirkdauer mit vorzeitigen Entzugserscheinungen.

Nach den bisher vorliegenden Untersuchungen scheint es aber so zu sein, daß die geklagten Beschwerden einem Nozebo-Effekt entsprechen, d.h., eine Folge negativer Erwartungen hinsichtlich dieser neuen „billigen“ Substanz sind. Die Doppelt-blind-Studien, die Methadon-Razemat gegen das L-lsomer untersuchten, zeigten bei äquipotenter Dosierung keine signifikanten Unterschiede bezüglich Wirksamkeit, Nebenwirkungen und Halbwertszeit (3, 9). Dennoch wurde ein Teil der Patienten wegen erheblicher subjektiver Schwierigkeiten wieder auf L-Polamidon eingestellt, um den therapeutischen Erfolg nicht zu gefährden.

Metabolisierung, Elimination, Interaktionen: Methadon wird in der Leber metabolisiert. Die Metaboliten werden zusammen mit einem Teil von unverändertem Methadon im Urin und über die Galle mit den Faezes ausgeschieden. Bei chronischen Leber- und Nierenerkrankungen übernimmt jeweils das andere System den Hauptteil des Abbaus, so daß die Substitution problemlos mit üblichen Dosen Methadon erfolgen kann (5, 16).

Rifampicin und Phenytom beschleunigen als Enzyminduktoren den Metabolismus von Methadon, so daß teilweise exzessiv hohe Dosen und auch mehrfach tägliche Gaben notwendig sind. Substanzen, die den Urin ansäuern oder alkalisieren, können die Pharmakokinetik von Methadon beeinflussen. Alkohol, Barbiturate, Kokain und Benzodiazepine können die Metabolisierung von Methadon beschleunigen, d.h., der Nebenkonsum eines oder mehrerer dieser Mittel kann zu verkürzter Wirkdauer des Methadons führen.

Nebenwirkungen: Gegenüber einem Teil der Opiat-Nebenwirkungen entwickelt sich eine partielle Toleranz, z.B. bezüglich Analgesie, Miosis, Sedierung und Atemdepression. Die Toleranz gegenüber dem obstipierenden Effekt ist geringer; im 3. Jahr der Behandlung besteht noch bei 17% der Patienten ein regelmäßiger Laxantienbedarf (10).

Lymphozytose und erhöhte Konzentrationen von Prolaktin, Albumin und Globulin im Plasma kommen vor. Eine häufige Nebenwirkung bei Daueranwendung ist exzessives Schwitzen, das nicht mit einem Entzugssyndrom verwechselt werden darf. Ein Teil der mit Methadon substituierten Patienten leidet langfristig unter Schlaflosigkeit.

Harnverhaltung und Blasensphinkter-Spasmen werden beschrieben. Die Funktion der Sexualorgane ist im Vergleich zu Heroinabhängigen und zu Normalpersonen unterdrückt (14); Libido- und Potenzverlust sind bei höheren Dosen häufig. Diese funktionellen Störungen können jedoch auch Ausdruck von Depressionen sein, die bei Methadon-Patienten häufig vorkommen.

Methadon hat bei Daueranwendung und oraler Einnahme keine oder nur geringe psychotrope Wirkungen. Zwar besteht die körperliche Abhängigkeit fort; das psychische Suchtpotential wird aber als gering angesehen, was mit dem Ausbleiben des für die Sucht typischen Wechsels von Entzugssymptomatik und Euphorie zu tun hat.

Die kognitiv-motorischen Fähigkeiten der Methadon-Dauerpatienten sind nicht beeinträchtigt. Dies gilt natürlich nur mit Einschränkungen bei Patienten mit Beikonsum anderer psychotroper Substanzen. Eine Entscheidung über die grundsätzlich gegebene Arbeitsfähigkeit und Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr muß daher den Einzelfall berücksichtigen (11, 12).

Auch nach jahrzehntelanger Methadon-Substitution entwickeln sich keine auf Methadon-Gabe zurückzuführenden organischen Schäden (10, 13).

Bei Überdosierung von Methadon kommt es zu ähnlichen Erscheinungen wie bei Morphin-Überdosierung: Hemmung des Atemantriebs durch Verminderung der CO₂-Ansprechbarkeit der Medulla oblongata sowie der Zentren, welche die Atemfrequenz regulieren. Bei vielen Opiat-Toten wird ein Lungenödem als unmittelbare Todesursache gefunden.

Methadon und Schwangerschaft: Methadon ist plazentagängig. Über intrauterine und postnatale Wachstumsverzögerungen bei Kindern Methadon-behandelter Mütter wurden unterschiedliche Studienergebnisse veröffentlicht. Unbestritten sind Entzugserscheinungen bei Kindern, deren Mütter bis zuletzt Methadon genommen haben. In vielen Zentren wird daher versucht, die Substitution einige Wochen vor der Geburt zu beenden. Hierbei muß jedoch das Risiko eines Rückfalls in die unkontrollierte Opiatabhängigkeit gegen das Risiko kindlicher Entzugserscheinungen bei stabiler Substitution mit Methadon abgewogen werden. Methadon wird mit der Brustmilch ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit wirksamer Konzentrationen soll jedoch gering sein (15).

Indikationen für den Einsatz von Methadon als Substitut: Die Gabe von Methadon als Entzugsmedikation hat sich lediglich in einem begrenzten stationären Rahmen als wirksam erwiesen. Eine allmähliche ambulante Dosisreduktion hat sich als unrealistisches Therapieregime herausgestellt, denn bei stärkerer Reduktion der Dosis wird der Versuch wegen Entzugserscheinungen regelmäßig abgebrochen.

Methadon-Erhaltungsprogramme zielen – je nach Schwerpunkt und Klientel – vorwiegend auf Reduktion der Kriminalität, Reduktion des Mißbrauchs illegaler Drogen sowie auf gesundheitliche, soziale und/oder berufliche Verbesserungen. Die Abstinenz von Methadon wird nicht als Ziel der Behandlung gesehen.

Ausstiegsorientierte Programme hingegen halten am Ziel einer letztlich völligen Suchtmittelfreiheit fest, wenngleich sich mittlerweile die Erwartungen hinsichtlich der Zeit, in der eine Abstinenz erreicht werden sollte, erheblich verändert haben. Als Zielgruppe der Behandlung gelten langjährig Abhängige, die bereits mit anderen Versuchen, ihre Abhängigkeit zu überwinden, gescheitert sind.

Die Änderung des Betäubungsmittel-Gesetzes von 1993 läßt die Verschreibung von Opiaten auch für die ärztliche Behandlung einer Betäubungsmittelabhängigkeit als Ultima Ratio zu. Vor dem Einsatz mit Methadon muß der Arzt aber prüfen, ob nicht andere Behandlungsmethoden in Frage kommen, d.h., ob der Patient für eine Abstinenztherapie oder für eine abstinente Selbsthilfe-Lebensgemeinschaft motivierbar ist. Da Ärzte sich in aller Regel mit den entsprechenden Möglichkeiten und Angeboten des Drogenhilfesystems nicht gut auskennen, empfiehlt sich die Zusammenarbeit mit einer Drogenberatungsstelle.

Regeln und praktische Hinweise für die Durchführung der Substitution: Die Substitutions-Behandlung ist im §2a der Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung sehr detaillierten rechtlichen Vorgaben unterworfen. Die wichtigsten Bedingungen zur Durchführung sind:

– Methadon muß täglich unter Aufsicht des Arztes eingenommen werden; Ausnahmen sind erst nach einem Jahr erfolgreicher Substitution auf Antrag möglich. Damit soll einem möglichen Mißbrauch des ärztlich verschriebenen Opiats vorgebeugt werden.

– Die Krankenkassen bezahlen eine Substitutionsbehandlung nur dann, wenn eine andere schwere Erkrankung durch diese Substitution erst behandelbar wird. Die Drogensucht als solche stellt ausdrücklich keine Indikation im Sinne der Kassen dar.

– Anhand geeigneter Untersuchungsmethoden (Urinkontrollen, Alkoholtests) muß der Arzt sich ein Bild davon machen, ob der substituierte Patient andere Drogen konsumiert, und er muß diese Erkenntnisse in seine Behandlungsplanung einfließen lassen; im Extremfall muß die Behandlung abgebrochen werden. Der Arzt muß darauf hinwirken, daß der Patient eine psychosoziale Betreuung durch geeignete Fachkräfte wahrnimmt.

Der Bundesausschuß der Ärzte und Krankenkassen hat im Juni 1996 im Rahmen der Arzneimittel-Richtlinien folgende Hinweise zur „Rezeptur von Methadonhydrochlorid im Rahmen der Substitutionsbehandlung“ gegeben (gekürzt; 23):
Neben Levomethadon (L-Polamidon) ist auch das Razemat DL-Methadon zur Substitutionsbehandlung zulässig. Aufgrund der Razematstruktur muß DL-Methadon etwa doppelt so hoch dosiert werden wie Levomethadon. Dennoch sind die Substitutionskosten erheblich niedriger. Nach dem Betäubungsmittelrecht ist die Bezeichnung „Methadonhydrochlorid“ bei der Verordnung zu verwenden.

Angaben zu Gesamtmengen und Einzeldosen sind grundsätzlich in Gramm bzw. Milligramm Methadonhydrochlorid zu machen, nicht in Milliliter. Die Wirkstoffkonzentration sollte grundsätzlich 1% betragen, d.h. 10 mg/ml. Dabei sollte nach Möglichkeit die Standardrezeptur aus dem „Neuen Rezeptformularium“ (NRF) verwendet werden, das in jeder Apotheke vorliegt. Die NRF-Lösung kann als Formularienrezeptur ohne Angabe der Einzelkomponenten sowohl z.H. des Arztes als auch für den Take-home-Bedarf verschrieben werden.

Beispiel A (z.H. des Arztes):
Methadonhydrochlorid-Lösung 1% (NRF 29.1) mit 2,8 g Methadonhydrochlorid;
28 (achtundzwanzig) Tagesdosen zu 100 mg.

Beispiel B (Take home):
Methadonhydrochlorid-Lösung 1% (NRF 29.1); 50-mg-Methadonhydrochlorid-Einzeldosen Nr.3 (drei).
Anwendungstage: 12., 13. und 14. März 1996; täglich 1 Einzeldosis einnehmen.
Mit Zustimmung der Landesbehörde.

So kann sichergestellt werden, daß die betroffenen Patienten auch bei einem eventuellen Arzt- bzw. Apothekenwechsel immer die jeweils benötigte Dosis in gleicher Qualität und Zusammensetzung erhalten.

Urinkontrollen: Urinkontrollen dienen dem Arzt dazu, sich ein Bild von den nebenher konsumierten Substanzen zu machen. Für manche Patienten ist die Urinkontrolle eine Unterstützung in ihrem Wunsch, „beikonsumfrei“ zu leben. Aber auch für diejenigen, die diesen Wunsch nicht haben oder nicht verwirklichen können, ist es wichtig, mit der Realität konfrontiert zu werden. Um sich ein realistisches Bild machen zu können, muß der Arzt darauf achten, daß kein verfälschter oder fremder Urin abgegeben wird. Geprüft wird auf Heroin, Kokain, Barbiturate und Benzodiazepine.

Die Unterscheidung von Heroin und Methadon ist problemlos. Codein erscheint im Urin zum Teil als Morphin. Bei einer Substitutionsbehandlung mit Codein ist ein Nebenkonsum von Heroin nicht nachweisbar. Die verschiedenen Benzodiazepine lassen sich mit den üblichen Tests nicht unterscheiden. Soll beispielsweise zwischen einer verordneten Diazepam (Valium u.v.a.)-Einnahme und einem Flunitrazepam (Rohypnol u. a.)-Mißbrauch unterschieden werden, muß der Urin chromatographisch untersucht werden.

Die Konzentrationen der im Urin nachgewiesenen Substanzen hängen von vielen Faktoren ab (u.a. von der Konzentration und dem pH-Wert des Urins) und geben keinen genauen Aufschluß über die Menge der konsumierten Substanzen. Auch die Höhe der Methadon-Konzentration im Urin erlaubt keinen Rückschluß auf die eingenommene Menge.

Psychosoziale Betreuung: Die ursprüngliche Hypothese, daß durch die Besetzung der Opiatrezeptoren kein Verlangen nach Drogen mehr auftreten würde, hat sich als nicht zutreffend erwiesen. Sucht wird heute allgemein als Phänomen mit somatischen, psychischen und sozialen Faktoren verstanden, die interagieren. Vor dem Hintergrund dieses modernen Suchtverständnisses ist die Substitution mit Methadon lediglich ein Teil einer Behandlung, deren anderer Teil in psychosozialer Hilfestellung durch fachkundiges Personal bei der Bewältigung der Probleme besteht, die im Zuge der Suchtkarriere oder auch schon vorher aufgetreten sind (soziale Isolation, Obdachlosigkeit, Krankheiten, psychische Probleme, Arbeitslosigkeit usw.).

Erfolge einer Methadon-Substitution: Die wünschenswerten Ziele einer Substitutions-Behandlung lassen sich in einer Hierarchie formulieren, an deren unterem Ende zunächst das Vermeiden des Konsums von (illegalem) Heroin und Kokain, das Vermeiden riskanter Applikationsweisen und das Überführen der (meist vorhandenen) Polytoxikomanie in die monovalente Abhängigkeit von Methadon steht. Dies alles ist die Basis für Entkriminalisierung, gesundheitliche Stabilisierung, soziale Reintegration und berufliche Rehabilitation mit dem Ziel der völligen Drogenfreiheit (incl. Methadon).

Die Untersuchungsergebnisse und Erfolge der Methadon-Langzeit-Behandlung sind sehr unterschiedlich, die Aussagen widersprüchlich und verwirrend. Des Rätsels Lösung ist wohl, daß die Ergebnisse von den Unterschieden der Patientengruppen (Dauer der Abhängigkeit, Einstiegsalter usw.), von sozialen Umgebungsfaktoren (Berufs- und Zukunftschancen) sowie von der Intensität der angebotenen Begleitprogramme abhängen (17, 18). Alle Ergebnisse spiegeln nur die jeweilige „Programm-Situation“ wider und können sich bei Veränderung einzelner Parameter ebenfalls ändern. Insofern unterscheidet sich die Substitution mit Methadon von anderen medikamentösen Behandlungen, deren Wirksamkeit im Doppeltblind-Versuch innerhalb randomisierter Gruppen verglichen werden kann. Zusammenfassend kann man sagen:
Die HIV-lnfektionsrate bei langzeitig substituierten Patienten liegt deutlich unter der Prävalenz, wie sie bei aktivem Drogenmißbrauch gefunden wird (7). Die Behandlung der HIV-Infektion wird unter Substitution erleichtert, und die lnfektionsverläufe sind bei Substituierten deutlich günstiger (19, 20). Die Letalität bei Substituierten ist um ein Vielfaches niedriger als bei nicht substituierten Drogenabhängigen (21).

Die Kriminalität geht bei Substituierten statistisch stark zurück, was aber nicht ausschließt, daß einzelne auch unter der Substitution wiederholt straffällig werden.

Der Heroinkonsum nimmt bei den meisten Substituierten stark ab oder wird eingestellt (22). Zu einem Problem kann aber der Beikonsum anderer psychotroper Drogen (Alkohol, Rohypnol) werden, da hierdurch die psychische und soziale Entwicklung verhindert werden kann und eventuell die gesundheitlichen Schäden größer sind als beim Heroinkonsum. Der vor der Substitution neben Heroin betriebene Mißbrauch anderer Substanzen besteht aber unter der Methadon-Behandlung meist weiter fort. Bei schwerem Beikonsum anderer Substanzen muß überlegt werden, ob die Fortsetzung der Substitution medizinisch zu verantworten ist. Eventuell muß ein stationärer Aufenthalt mit fraktioniertem Entzug der nebenbei gebrauchten Substanz(en) erwogen werden.

Beendigung einer Methadon-Behandlung: Die Beendigung der Substitution wird allgemein in Form eines sehr behutsamen Ausschleichens empfohlen. Die Erfahrung zeigt, daß unterhalb einer Tagesdosis von 15-20 mg die weitere Reduktion außerordentlich schwierig ist. Einige Patienten können sich von den letzten Tropfen Methadon nicht lösen. Ob dies ein pharmakologisches oder mehr psychisches Phänomen ist, ist bisher nicht erforscht.

Entgegen ursprünglich optimistischer Vorstellungen, daß durch die Substitutionsbehandlung innerhalb kurzer Zeit (zwei Jahre) eine soziale Stabilisierung und nachfolgende Drogenfreiheit erreichbar sein könnte, hat sich herausgestellt, daß der Prozentsatz derer, die eine Substitution regulär beenden, um drogenfrei weiterzuleben, in allen Programmen sehr niedrig ist (18, 24). Außerdem werden nicht wenige Patienten nach regulär abgeschlossener Substitution innerhalb kürzerer Zeit rückfällig.

Allerdings ist die Palette der flankierenden sozio- und psychotherapeutischen Hilfestellungen bisher auch dürftig, so daß Aussagen über die Wirksamkeit insgesamt nur mit Vorsicht gemacht werden können.

Behandlung von Begleiterkrankungen: Ein wichtiger Aspekt der Substitution mit Methadon ist, daß dadurch die Behandlung von Begleiterkrankungen möglich wird. In der Regel können die gleichen Medikamente eingesetzt werden wie bei anderen Patienten auch. Die häufigen Schwierigkeiten mit der Compliance sollen hier nur erwähnt, aber nicht weiter erörtert werden. Es gibt aber einige Besonderheiten:

1. Schmerzzustände können auch bei Substituierten vorkommen, denn Methadon verliert mit der Gewöhnung seine analgetische Wirksamkeit. Schmerzen sind zunächst mit peripher wirksamen Analgetika zu therapieren. Sofern wegen der Schwere der Erkrankung Opiate eingesetzt werden müssen, ist darauf zu achten, daß keine Opiate mit antagonistischem Anteil verordnet werden (wie z.B. Buprenorphin [Temgesic], Pentazocin [Fortral], Tilidin [Valoron]). Als Schmerzmittel eignen sich kurzwirksame Opiate wie Morphin (Morphin Merck, MSI, MST Sevredol u.a.) oder Hydromorphon (Dilaudid).

2. Epileptische Anfälle sind häufig nicht Symptom einer genuinen Epilepsie, sondern Folge von Alkohol-, Barbiturat- oder Benzodiazepin-Mißbrauch. Wenn eine behandIungsbedürftige Epilepsie vorliegt, ist die Interaktion von Phenytoin mit Methadon zu beachten.

3. Bei der Behandlung einer Tuberkulose ist die Interaktion mit Rifampicin zu beachten.

4. In den letzten Jahren wird die psychiatrische Co-Morbidität drogenabhängiger Patienten international stärker beachtet (25-27). Häufig handelt es sich dabei um Persönlichkeitsstörungen, wobei narzißtische und Borderline-Störungen überwiegen. Auch psychotische Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis kommen vor, sind aber von einer kokaininduzierten Halluzinose oder Paranoia zu unterscheiden. Darüber hinaus werden affektive und Angstzustände häufig diagnostiziert. Manche Autoren berichten über die Besserung psychiatrischer Symptome unter psychotherapeutischer Behandlung (28, 29), während andere das Fortbestehen solcher Symptome unter einer Substitution ohne spezifische psychiatrisch-psychotherapeutische Behandlung konstatieren (18).

Für die medikamentöse Behandlung gibt es bis jetzt keine einheitlichen Behandlungsschemata. Grundsätzlich kann Methadon mit Neuroleptika und Anxiolytika kombiniert werden. Menschen mit Persönlichkeitsstörungen haben häufig depressive Symptome. Antidepressiva sind dabei aber meist nicht wirksam. Hier hilft nur eine Kombination aus Psycho-, Sozio- und Milieu-Therapie. Zu warnen ist grundsätzlich vor einer Medikation mit Benzodiazepinen, da die aufgepfropfte, wenn nicht ohnehin schon bestehende Benzodiazepin-Sucht droht.

Literatur

1. Dole, V.P., et al.: Arch. Intern. Med. 1966, 118, 304.
2. Dole, V.P., und Nyswander, M.E.: JAMA 1976, 235, 2117.
3. Olsen, G.D., et al.: CIin. Pharmacol. Ther. 1977, 21,147.
4. Goodman, L.S., und Gilman, A.: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 8. Aufl., Pergamon Press, New York 1990.
5. Jage, J.: Anaesthesist 1989, 38, 159.
6. Poser, W., et al.: Dosierung und Dosierungskontrolle bei Methadonbehandlungen. Vortrag bei der Fachtagung „Medikamentengestützte Rehabilitation i.v.-Drogenabhängiger in Deutschland“, Berlin, 9.10.1993 (unveröffentlichtes Vortragsmanuskript).
7. Lowinson, J.H., et al.: Methadone Maintenance. In: Lowinson, J.H., et al. (Hrsg.): Substance Abuse. A Comprehensive Textbook. Williams and Wilkins, Baltimore 1992.
8. Harding-Pink, D.: Lancet 1993, 341, 665.
9. Judson, B.A., et al.: CIin. Pharmacol. Ther. 1976, 20, 445.
10. Kreek, M.J.: JAMA 1973, 223, 665.
11. Ministerium für Arbeit, Gesundheit und Soziales des Landes Nordrhein-Westfalen (Hrsg.): Abschlußbericht Wissenschaftliches Erprobungsvorhaben medikamentengestützte Rehabilitation bei i.v. Opiatabhängigen. Selbstverlag, Köln 1993.
12. Gerhard, U., Ladewig, D., Hobi, V.: Die kognitiv-psychomotorische Funktionstüchtigkeit von Heroinabhängigen in einem Methadon-Substitutions-Therapieprogramm unter besonderer Berücksichtigung der Fahrtauglichkeit. Psychiatr. Univ.-Klinik Basel (unveröffentlichtes Manuskript).
13. Novick, D.M., et al.: Drug and Alcohol Dependance 1993, 33 (3), 235.
14. Cicero, T.J., et al.: N. Engl. J. Med. 1975, 292, 882.
15. Reynolds, J.E.F. (Hrsg.): Martindale. The Extra Pharmacopoeia. 30. Aufl., The Pharmaceutical Press, London 1993.
16. Kreek, M.J.: Exogenous opioid: Drug disease interactions. In: Foley, K.M., und Inturrisi, C.E.: Opioid analgesics in the management of clinical pain. Advances in pain research and therapy, Vol. 8, Raven Press, New York 1986.
17. Verthein, U., et al.: Psychotherapie, Psychosomatik, Medizinische Psychologie 1994, 44, 128.
18. Ball, J.C., und Ross, A.: The Effectiveness of Methadone Maintenance Treatment. Springer, New York 1991.
19. Weber, R., et al.: Brit. Med. J. 1990, 301,1362.
20. GöIz, J.: AIDS Nachrichten aus Forschung und Wissenschaft 1994, 1, 14.
21. Groenblad, L., et al.: Acta psychiatrica Scand. 1990, 82, 223.
22. Raschke, P.: Substitutionstherapie. Ergebnisse Iangfristiger Behandlung von Opiatabhängigen. Lambertus, Freiburg i. Br. 1994.
23. Dt. Ärztebl. 1996, 93, B-2079 (Heft 41).
24. Bühringer, G., et al.: Methadon-Expertise. Expertise Einsatz von Methadon bei der Behandlung von Opiatabhängigen in Deutschland. Band 55 Schriftenreihe des Bundesministeriums für Gesundheit. Bayreuth 1995.
25. Kokkevi, A., und Stefanis, C.: Comprehensive Psychiatry 1995, 36 (5), 329.
26. Service Department of Mental Health, Amsterdam: J. Substance Abuse Treatment 1992, 9, 43.
27. Verheul, R., et al.: Eur. Addict. Res. 1995, 1, 166.
28. Woody, G.E., et al.: Arch. Gen. Psychiatrie 1983, 40, 639
29. Woody, G.E., et al.: Am. J. Psychiatry 1984, 141, 1172.

The post Die Behandlung Opiatabhängiger mit Methadon appeared first on Der Arzneimittelbrief.