In den USA werden Opiate wesentlich häufiger als hierzulande eingesetzt. Man spricht dort mittlerweile von einer „Opiat-Epidemie“ und angeblich sterben jedes Jahr 60.000 US-Amerikanern an den Folgen der therapeutischen Opiatbehandlung.

In den deutschen Behandlungsleitlinien zur Schmerztherapie wird empfohlen, regelmäßig mit den Patienten die Möglichkeit einer Dosisreduktion und/oder eines Auslassversuchs zu besprechen.

Außerdem soll überprüft werden, ob die Therapieziele noch erreicht werden und ob es Hinweise für Nebenwirkungen gibt.

Hierzu zählen: Verstopfung, Müdigkeit, Schlafstörungen, Depression, sexuelle Störungen und missbräuchliche
Verwendung.

An Hand einer systematischen Literaturübersicht konnte nun gezeigt werden, dass das Ausschleichen von opiathaltigen Schmerzmitteln sowohl die Schmerzen, als auch die schmerzbezogenen Funktionsstörungen und auch die Lebensqualität der Patienten verbessert kann. Mit der Einwilligung der Patienten wird hierzu die Opiat-Dosis über viele Wochen in kleinen Schritten reduziert. Zur Kontrolle sollten die Patienten engmaschig einbestellt werden, in manchen Studien geschah dies mindestens einmal wöchentlich. Außerdem wurden auch vermehrt nicht medikamentöse Therapiemaßnahmen wie Selbsthilfeangebote, physikalische und/oder psychotherapeutische Verfahren und Lebensstilinterventionen.

Opiatbehandlungen bei chronischen, nicht tumorbedingten Schmerzen sind zweifelsohne wichtig und effektiv, ihre Anwendung bedarf allerdings einer ständigen kritischen Neubewertung.

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Starkes Übergewicht kann Typ 2 Diabetes mit einer Vielzahl von Folgeerkrankungen auslösen. Dieser Teufelskreis ist nur sehr schwer zu unterbrechen. In den letzten Jahren wird daher zunehmend die komplikationsreiche bariatrische Chirurgie (Magenbypass, Magenband) angewendet. Dass es auch anders geht, zeigt die DiRECT-Studie aus Schottland und Nordengland, die im Dezember im Lancet veröffentlicht wurde (http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)33102-1). Dort ist es in Hausarztpraxen gelungen, motivierte übergewichtige Typ-2-Diabetiker durch eine strukturierte Ernährungs- und verhaltensmodifizierende Intervention nicht nur zu einer erheblichen Gewichtsabnahme zu bringen, sondern auch zu einer Diabetes-Remission. Die Patienten absolvierten über 1 Jahr das sog. „Counterweight-Plus“-Programm. Sie verzichteten über 3-5 Monate vollständig auf alle konventionellen Mahlzeiten. Die Energiezufuhr erfolgt allein mittels flüssiger Formula-Diät mit rund 825 kcal täglich. Dann erfolgte über 2-8 Wochen eine schrittweise Wiedereinführung von Mahlzeiten. In der nachfolgenden Erhaltungsphase sollte durch Ernährungsschulungen und kognitive Verhaltenstherapie ein Rückfall in alte Essgewohnheiten vorgebeugt werden. Von den 1510 zur Studie eingeladen Patienten waren 423 (28%) einverstanden und 306 erfüllten alle Einschlusskriterien bzw. hatten keine Ausschlussgründe. Die meisten Patienten hatten noch keinen fortgeschrittenen Diabetes. In der Hälfte der betreuenden Arztpraxen wurde das Abnehm-Programm angeboten (Interventionspraxen), in der anderen Hälfte nicht (Kontrollpraxen). Erstaunlicherweise blieben 80% der Patienten in den Interventionspraxen dem sehr ambitionierten Programm über ein Jahr treu. Das Gewicht sank bei diesen Patienten durchschnittlich um 10 kg, etwa ein Viertel hatte nach einem Jahr sogar mehr als 15 kg Gewicht abgenommen. Bei 46% kam es sogar zu einer Remission ihres Diabetes. Patienten aus den Kontrollpraxen hatten lediglich einen Gewichtsverlust um 1 kg und eine Diabetes-Remission von 4%.  Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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AMB 2017, 51, 95 

Fazit: Die Ergebnisse dieser systematischen Literaturübersicht zeigen, dass in der Langzeittherapie von CNTS mit opioidhaltigen Analgetika verschiedene Maßnahmen unterstützend wirksam sein können, die Dosis zu reduzieren oder die Therapie ganz zu beenden. Das Ausschleichen der Therapie kann die Schmerzen, die schmerzbezogenen Funktionen und die Lebensqualität bessern – eine hilfreiche Information für das Patientengespräch. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

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Gefährliche langfristige Analgetikatherapie von nicht tumorbedingten Schmerzen mit Opioiden

Fazit: Nachdem Experten, nicht selten in einer Allianz mit pharmazeutischen Unternehmern, in den vergangenen zwei Jahrzehnten eine effiziente Schmerztherapie stark propagiert haben, werden nun warnende Stimmen laut. Als erste Fachgesellschaft warnt die American Association of Neurology in einem Positionspapier dringend vor einer zu großzügigen Anwendung von Opioiden bei nicht tumorbedingten Schmerzen. In den USA haben „Arzneimittelunfälle“ deutlich zugenommen…

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Schlagworte zum Artikel:

Opioide, Schmerzen, Schmerzmittel, Schmerztherapie, Sucht,

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Schmerztherapie mit Opioiden

Zusammenfassung: Zur Behandlung starker akuter und chronischer Schmerzen sind Opioide ein unverzichtbarer Bestandteil. Opioide unterscheiden sich in ihrer analgetischen Potenz, Pharmakokinetik und in ihren Applikationsformen. Bei eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion sollten solche Opioide gewählt werden, die weitgehend unabhängig von der Nieren- oder Leberfunktion abgebaut werden oder keine aktiven Metabolite haben, da es sonst zu erheblichen UAW und Überdosierungen kommen kann. Die Einstellung auf Opioide bei starken chronischen Schmerzen erfolgt prinzipiell auf ein retardiertes orales Präparat. Ausnahmen sind Patienten mit z.B. Schluckstörungen und Störungen der gastrointestinalen Resorption. Die Opioid-Therapie bei Patienten mit Tumorschmerzen unterscheidet sich deutlich von der Therapie bei nicht-tumorbedingten Schmerzen. Diese sollte sich an der aktuellen S3-Leitlinie LONTS (Langzeitanwendung von Opioiden bei nicht-tumorbedingten Schmerzen) orientieren. Schnellwirkende Opioide sollten dabei wegen des hohen Suchtpotenzials nur in Ausnahmefällen bei akuten, nicht mit Analgetika der Stufe I nach WHO beherrschbaren Schmerzzuständen, nur zur Dosisfindung und nur wenige Tage lang eingesetzt werden. Schnellwirkende Opioide haben einen hohen Stellenwert bei der Behandlung von Patienten mit Durchbruchschmerzen bei malignen Tumorerkrankungen. Die Verordnungen neuerer stark wirkender Opioid-Präparate haben in den letzten Jahren stark zugenommen. Dieser Zuwachs basiert nicht auf Ergebnissen kontrollierter klinischer Studien mit dem Nachweis einer Überlegenheit gegenüber Morphin, sondern in erster Linie auf dem intensiven Marketing der pharmazeutischen Unternehmen.

Zur Behandlung von akuten und chronischen tumorbedingten und nicht-tumorbedingten Schmerzen stehen zahlreiche Opioide zur Verfügung. Fast alle gibt es inzwischen in retardierter und nicht-retardierter Form sowie in verschiedenen Applikationsformen: oral, bukkal, rektal, transdermal, i.v. und seit 2010 auch nasal. Einige Opioide können darüber hinaus auch rückenmarksnah (epidural oder intrathekal) verabreicht werden. Da sich die Opioide in ihrer Pharmakokinetik unterscheiden, muss bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion gegebenenfalls die Dosis reduziert werden oder es müssen Opioide ohne stark wirksame aktive Metaboliten verordnet werden. Je nach analgetischer Potenz werden schwach oder mittelstark wirkende Opioide (= Stufe-II-Opioide im WHO-Stufenschema) von stark wirkenden Opioiden (Stufe-III-Opioide im WHO-Stufenschema) unterschieden (s. Tab. 1).

Einordnung der Opioide in die Schmerztherapie: Das WHO-Stufenschema wurde vor mehr als 25 Jahren zur Therapie tumorbedingter Schmerzen veröffentlicht. Es gibt eine gute Übersicht über die verschiedenen Analgetika (s. Tab. 1). Invasive Techniken werden häufig als Stufe IV angefügt, sollen aber hier nicht näher besprochen werden (1, 9).

Stufe-II-Opioide: Tramadol, Tilidin: Die schwach bzw. mittelstark wirkenden Opioide Tramadol und Tilidin stehen seit vielen Jahren zur Behandlung chronischer Schmerzen zur Verfügung (2), wobei Tilidin häufiger zur Behandlung nicht-tumorbedingter Schmerzen eingesetzt wird und kontrollierte Studien zum Einsatz von Tilidin (in Kombination mit Naloxon) bei Tumorschmerzen nicht vorliegen (32). Bei beiden Opioid-Analgetika ist die Tageshöchstdosis zu beachten, oberhalb der keine stärkere analgetische Wirkung mehr zu erwarten ist. Sie werden üblicherweise oral eingenommen und sind als retardierte und nicht-retardierte Präparate erhältlich. Die maximale Tagesdosis von Tramadol beträgt 400 mg. Bei eingeschränkter Nierenfunktion kumulieren aktive Abbauprodukte, die eine Dosisreduktion erforderlich machen. Tramadol hemmt über einen zusätzlichen Mechanismus die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin und kann mit selektiven Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmern interagieren, die häufig zur Behandlung neuropathischer Schmerzen eingesetzt werden. Eine Kombination muss vermieden werden (13). Bei etwa 10% der weißen Bevölkerung liegt ein Polymorphismus von CYP2D6 (verantwortlich für die Bildung der aktiven Metaboliten) vor, so dass bei diesen Patienten die analgetische Wirksamkeit reduziert ist (34).

Die maximale Tagesdosis von Tilidin beträgt 600 mg. Es wird in der Leber zum aktiven Metaboliten Nortilidin umgewandelt. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist zu bedenken, dass Tilidin in geringerem Maße in Nortilidin umgewandelt wird und somit möglicherweise nicht ausreichend wirkt. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Reduktion der Dosierung erforderlich, denn es kumulieren keine aktiven Metabolite. Retardiertem Tilidin ist industriell Naloxon zugegeben, was den Missbrauch als Droge minimieren soll. Nicht-retardierte Tramadol- und Tilidin-Tropfen haben ein hohes Suchtpotenzial, da die Anflutung im ZNS sehr schnell ist. Beide Schmerzmittel unterliegen in Deutschland nicht der Betäubungsmittelverordnung (BtMVV) und können auf normalen Rezepten verordnet werden. Damit ist Diebstahl und Fälschen der Rezepte leichter. In der Vergangenheit gab es Initiativen, auch schwach wirkende Opioide der BtMVV zu unterstellen. Das hohe Suchtpotenzial erfordert eine besonders sorgfältige Indikation für Tilidin- und Tramadol-Tropfen. Dieses Problem sollte stets offen mit den Patienten besprochen sowie die Verordnungsmenge exakt dokumentiert und kontrolliert werden. Eine Indikation für nicht-retardierte Stufe-II-Opioide ergibt sich nur zu Beginn der Therapie im Rahmen der Dosisfindung und sollte nach wenigen Tagen beendet werden. Eine Ausnahme davon ist die Behandlung von Durchbruchschmerzen bei Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung. Stufe-II-Opioide nach WHO  werden mit Stufe-I-Analgetika (z.B. Paracetamol, nicht-steroidale Antirheumatika/NSAID, Metamizol) kombiniert, wenn Schmerzen durch Nicht-Opioid-Analgetika nicht beherrscht werden.

Stufe-III-Opioide: Morphin: Morphin ist das älteste und preisgünstigste Opioid. Es gilt weiterhin als Goldstandard (32, 35, 36). Ergebnisse aus randomisierten kontrollierten Studien (RCT) oder systematischen Übersichtsarbeiten, die eine Überlegenheit neuerer, zunehmend häufig verordneter µ-Opioid-Rezeptoragonisten (z.B. Hydromorphon, Oxycodon, Fentanyl, Methadon) gegenüber Morphin hinsichtlich Wirksamkeit oder Verträglichkeit belegen, existieren nicht (36). Der biologisch aktive Metabolit Morphin-6-Glucuronid wird renal eliminiert und kumuliert bei eingeschränkter Nierenfunktion. Auch bei eingeschränkter Leberfunktion muss die Dosis angepasst bzw. rechtzeitig auf ein anderes stark wirkendes Opioid gewechselt werden. Morphin liegt in nahezu allen Applikationsformen vor (Tropfen, Zäpfchen, retardierte und nicht-retardierte Tabletten, Trinkampullen, Brausetabletten, Ampullen zur i.v. Injektion in verschiedenen Stärken) und hat seit langem einen hohen Stellenwert bei der Behandlung akuter und chronischer Schmerzen (3-6). Alle Äquivalenzdosen anderer Opioide sind auf das Referenzopioid Morphin berechnet (s. Tab. 2).

Hydromorphon (Palladon^®): Aktive Metabolite entstehen in geringerer Menge als bei Morphin. Deshalb wird dieser µ-Opioid-Rezeptoragonist bei starker Einschränkung der Nierenfunktion bevorzugt. Einen Vorteil hat der Wirkstoff auch aufgrund seiner wenigen Interaktionen mit anderen Arzneimitteln, die Folge geringer Bindung an Plasmaeiweiße ist (3-6, 35).

Oxycodon mit Zusatz von Naloxon (Targin^®): Auf Nachteile dieses oralen 2:1-Kombinationspräparats mit dem µ-Opioid-Rezeptoragonisten Oxycodon und dem kompetitiven Opioid-Antagonisten Naloxon (Unterschiede in der Maximaldosis und Pharmakokinetik, begrenzte Datenlage aus ausschließlich vom Hersteller gesponserten klinischen Studien) sowie die stark zunehmende Verordnung sind wir bereits ausführlich eingegangen (30, s.a. 33). Naloxon bindet an die submukösen μ-Rezeptoren der Darmwand und soll dadurch die Opioid-induzierte Darmträgheit vermindern. Dennoch benötigen etwa die Hälfte der Patienten auch unter Targin^® Laxanzien. Die maximal zugelassene Dosis beträgt aktuell 80 mg Targin^®/d. Für höhere Dosen gibt es keine Daten zur Verträglichkeit und zur dabei möglichen zentralen Naloxon-Wirkung, d.h. Abschwächung der Analgesie. UAW im Sinne des Opioidentzugs sind jedoch beschrieben. Trotz des hohen Preises wird Targin^® in der Chirurgie viel verordnet, wenn z.B. nach abdominalchirurgischen Eingriffen eine zusätzliche Obstipation durch Schmerzmittel vermindert werden soll. Es liegen jedoch keine vom Hersteller unabhängige klinische Studien vor, die der wichtigen Frage nachgehen, ob durch die konsequente Verordnung stark wirkender Opioide kombiniert mit Laxantien das gleiche Ergebnis (Vermeidung der Obstipation) kostengünstiger als mit Targin^® erreicht wird.

Oxycodon ohne Zusatz von Naloxon (Oxygesic^®, mehrere Generika) ist in Form nicht-retardierter und retardierter Präparate auf dem Markt. Allen diesen Präparaten ist gemeinsam, dass sie einen Anteil von etwa einem Drittel Wirkstoff haben, der schnell anflutet, dass die Wirkung nach ca. 10-20 Minuten eintritt und dass somit im eigentlichen Sinne kein retardiertes Präparat vorliegt (11). Die Folge davon ist, dass es eine erhebliche Zahl von Patienten mit chronischen, nicht-tumorbedingten Schmerzen gibt, die eine Abhängigkeit von diesen Präparaten entwickelt haben. Beim Wechsel auf ein anderes Opioid bzw. bei einer Dosisreduktion von Oxycodon bekommen sie stärkere Entzugserscheinungen als bei einem Wechsel von einem anderen Opioid bzw. bei Dosisreduktion eines Opioids ohne schnell anflutende Komponente. Entscheidet man sich für Oxycodon, ist diese Besonderheit zu beachten und unbedingt mit dem Patienten zu besprechen. Kontrollierte Studien zu diesem praktisch sehr wichtigen Problem sind unseres Wissens bisher nicht veröffentlicht worden.

Oxycodon hat eine Wirkung am μ-Opiat-Rezeptor, wie alle anderen Opioide auch, und zusätzlich eine Wirkung am κ-Opiat-Rezeptor. Die klinische Bedeutung (z.B. bessere analgetische Wirksamkeit bzw. Verträglichkeit) dieses theoretischen Vorteils gegenüber den anderen Opioiden ist jedoch bisher ebenso wenig wie die angeblich bessere Wirkung von Oxycodon bei neuropathischen Schmerzen durch aussagekräftige klinische Studien belegt worden (36). Inzwischen gibt es Veröffentlichungen, die zeigen, dass neuropathische Schmerzen generell auch mit anderen Opioiden behandelt werden können und Oxycodon nicht der Vorzug zu geben ist (6-8, 12). Für die Dosisreduktion von Oxycodon bei Leber- oder Niereninsuffizienz gelten die gleichen Regeln wie für Morphin.

Fentanyl (Durogesic^®, Generika): Fentanyl ist ein µ-Opioid-Rezeptoragonist mit hoher Lipidlöslichkeit, der in retardierter Form zur transdermalen Applikation (Membranpflaster) vorliegt. Für Patienten, die Opioid-Analgetika nicht oral einnehmen können, z.B. bei Schluckstörungen infolge HNO-Tumoren oder bei gestörter gastrointestinaler Resorption, und bei Patienten mit chronischen (tumorbedingten) Schmerzen, die stabile Opioid-Dosen benötigen, sind Fentanyl-Pflaster eine geeignete Alternative (32, 37). Fentanyl-Pflaster werden zunehmend, z.T. sogar in höherer Dosierung, Patienten verordnet, die zuvor nicht mit Stufe-III-Opioiden behandelt wurden (38). Dies erhöht das Risiko für schwerwiegende UAW. Die Pflaster müssen alle zwei (sehr selten) bis drei Tage erneuert und dabei jeweils eine neue Hautstelle gewählt werden. Es ist jedoch zu beachten, dass die Wirkspiegel nur dann zuverlässig erreicht werden, wenn die Pflaster korrekt kleben. An Stellen starker Schweißsekretion dürfen sie nicht platziert werden. Auch nimmt die Resorption bei erhöhter Körpertemperatur zu, was zu Überdosierungen führen kann. Dagegen ist bei schlechter peripherer Durchblutung die Resorption vermindert. Die Schmerzen können dann zunehmen, z.B. bei der Palliativbetreuung in der Sterbephase. Hier ist eine orale, s.c. oder i.v. Applikation zuverlässiger. Wird das Pflaster aufgeklebt, dauert es 8-12 Stunden bis der Wirkspiegel erreicht ist. Akute Schmerzen können also nicht transdermal mit Fentanyl behandelt werden. Ebenso lange besteht die Wirkung weiter, wenn das Pflaster entfernt wird. Eine Überdosierung erfordert daher eine Überwachung von 8-12 Stunden. Dosisänderungen wirken sich erst mit entsprechender Verzögerung aus. Es erfordert Erfahrung, in dieser Situation nicht-retardierte Präparate zusätzlich einzusetzen. Bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen sollte sorgfältig auf Anzeichen einer Fentanyl-Toxizität geachtet und gegebenenfalls die Dosis reduziert werden.

Zur Behandlung von Durchbruchschmerzen bei tumorbedingten Schmerzen sind verschiedene nicht-retardierte Präparate von Fentanyl auf dem Markt. Ihre Zulassung besteht nur dafür! Sie fluten schnell an, ähnlich wie bei i.v. Applikation und sind in der Mundhöhle als Sublingual-, Lutsch- oder Bukkaltablette oder nasal als Spray anzuwenden. Diese Applikationsform hat ein noch höheres Sucht- und damit auch Missbrauchpotenzial als nicht-retardierte Tabletten. Die Verantwortung, an diese Zusammenhänge zu denken und sich an die vorgeschriebene Zulassung zu halten, liegt beim verordnenden Arzt.

Die durchschnittlichen Kosten für eine Dosis schnellwirksamen Fentanyls sind hoch und liegen bei 8-12 € für eine Einmaldosis von 200-400 μg. Die bukkale (mehrere Stunden lang saurer Geschmack bei versehentlicher Berührung mit der Zunge) oder nasale Anwendung als Spray erfordert einen kooperativen Patienten mit guter Adhärenz. Bei nasaler Applikation sollte ein Spray verwendet werden, bei dem die entnommene Dosis ebenso eindeutig zu erkennen ist wie die noch vorhandenen Dosen. Es können sonst Unklarheiten über die verabreichte Menge auftreten, und es ist schwierig, auftretende UAW eindeutig zuzuordnen. Die sublinguale Anwendung ist etwas einfacher und geschmacksneutral (3-5, 10).

Buprenorphin (Temgesic^®, Transtec^® u.a.): Buprenorphin ist ein Agonist am μ-Rezeptor und hat antagonistische Wirkungen am κ-Rezeptor. Buprenorphin gibt es in transdermaler retardierter Form als Pflaster. Je nach Präparat muss alle 3,5 oder alle 7 Tage gewechselt werden. Prinzipiell gelten dieselben Grundsätze zur transdermalen Therapie wie bei Fentanyl. Ein nicht-retardiertes Präparat ist Temgesic^® 0,2 mg oder 0,4 mg sublingual. Die Wirkdauer ist mit ca. sechs Stunden deutlich länger als bei anderen nicht-retardierten Opioiden. Für hohe Dosen ist ein so genannter Ceiling-Effekt beschrieben, d.h., eine weitere Dosissteigerung von Buprenorphin ist nicht stärker analgetisch wirksam, wie es sonst bei allen anderen Stufe-III-Opioiden der Fall ist (4-6). Buprenorphin erfordert keine Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion.

Tapentadol (Palexia^®): Tapentadol ist seit 1.10.2010 als retardiertes Präparat auf dem Markt. Es hat strukturell Ähnlichkeiten mit Tramadol und Oxycodon. Der Wirkmechanismus ist anders als bei anderen stark wirkenden Opioiden und vereint, wie Tramadol, in einem Molekül die Wirkung am μ-Rezeptor als Agonist und eine Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmung, d.h. eine analgetische Wirkung, wie sie auch von einigen Antidepressiva bekannt ist. Die Zulassung besteht für „starke chronische Schmerzen bei Erwachsenen, die eine Behandlung mit Opioiden notwendig machen”. Die bisher vorliegenden, vom Hersteller unterstützten und vom Design her identischen drei doppeltblinden, plazebokontrollierten RCT bei Patienten mit nicht-tumorbedingten Schmerzen (Osteoarthritis der Kniegelenke bzw. Rückenschmerzen) ergaben, dass Tapentadol besser verträglich war als vergleichsweise hoch dosiertes Oxycodon hinsichtlich Übelkeit, Erbrechen, Obstipation und Juckreiz (39). Schwindel, Benommenheit, Kopfschmerzen, Übelkeit und Verstopfung zählen jedoch laut Fachinformation auch bei Tapentadol zu den häufigen UAW (40). Mit dem im Wirkungsmechanismus ähnlichen Tramadol wurde Tapentadol in klinischen Studien bisher nicht verglichen und RCT zur Wirksamkeit von Tapentadol bei tumorbedingten Schmerzen liegen nicht vor. Eine zuverlässige Einordnung von Tapentadol in das WHO-Stufenschema ist deshalb nicht möglich. Insgesamt lassen die Ergebnisse der vorliegenden klinischen Studien nicht erkennen, dass das sehr teure Tapentadol (s. Tab. 3) einen überzeugenden therapeutischen Fortschritt darstellt (14, 15, 39). Das Scottish Medicines Consortium hat in einer aktuellen Bewertung Tapentadol deshalb in Schottland nur zum eingeschränkten Gebrauch für die Behandlung schwerer chronischer Schmerzen zugelassen (39). Die Einschränkung besagt, dass nur solche Patienten mit Tapentadol behandelt werden dürfen, bei denen retardiertes Morphin keine ausreichende Schmerzkontrolle erreichte oder nicht vertragen wurde. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist die Dosis von Tapentadol zu reduzieren und bei stark eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion sollte dieses neue Analgetikum nicht angewendet werden. Interaktionen von Tapentadol mit serotoninergen Stoffen, wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahme- und Monoaminooxidase-Hemmern müssen beachtet werden.

Methadon: Levomethadon (L-Polamidon^®) ist wegen der langsamen Elimination ein schlecht steuerbares Opioid-Analgetikum. Die Wirkung tritt rasch ein und beträgt 6-12 Stunden. Es kann oral in flüssiger Form, i.v., s.c. oder i.m. angewendet werden. In der Palliativmedizin wird es gelegentlich eingesetzt bei therapieresistenten Schmerzen, bei denen andere Opioide nicht ausreichend wirken. Es ist von der WHO als Alternative zu Morphin empfohlen. Bei Patienten im Methadon-Substitutionsprogramm erfolgt die Behandlung akuter Schmerzen über eine Dosisanpassung des Opioids. Die Therapie mit Methadon ist speziell erfahrenen Ärzten vorbehalten und erfordert zu Beginn ein engmaschiges Monitoring des Patienten (6, 18, 19).

Einige Grundregeln der Tumorschmerz-Therapie mit Opioiden: In den letzten Jahren ist der Umgang mit Opioiden und die Indikation zur Verordnung kritisch betrachtet worden. Zunehmend finden sich in schmerztherapeutischen Einrichtungen Patienten mit nicht-tumorbedingten langjährigen Schmerzen, die trotz hoch dosierter Opioide keine ausreichende analgetische Wirkung erleben, jedoch durch die UAW der Opioide stark eingeschränkt sind: Tagesmüdigkeit, Konzentrationsstörungen, Obstipation, Entwicklung von Abhängigkeit (20, 21). Andererseits kommen Patienten in schmerztherapeutische Ambulanzen mit stärksten Schmerzen bei metastasierten Tumoren und begrenzter Lebenserwartung, die entweder gar nicht oder völlig unzureichend mit Opioiden versorgt sind. Häufig werden auch die wichtigsten UAW, Übelkeit und Obstipation, nicht adäquat behandelt, d.h. es wurden keine Antiemetika oder Laxanzien fest verordnet. Deshalb sind die Indikationen und Regeln der Therapie tumorbedingter Schmerzen von denen nicht-tumorbedingter Schmerzen getrennt zu betrachten (vgl. 23, 32).

Die Behandlung tumorbedingter Schmerzen erfolgt prinzipiell mit retardierten Präparaten. Zusätzlich benötigen diese Patienten ein schnell wirkendes Opioid zur Behandlung der unerwartet und in hoher Intensität auftretenden Durchbruchschmerzen. In idealer Weise, jedoch nicht zwingend, sollte es derselbe Wirkstoff sein. Wichtig hierbei ist, das richtige Verhältnis von Tagesdosis des retardierten Präparats zur Dosis des schnell wirkenden Präparats zu beachten, da dieses sonst nicht ausreichend analgetisch wirkt. Prinzipiell gilt, dass die Dosis der Bedarfsmedikation 1/6 bis 1/10 der Tagesdosis betragen sollte. Erhält z.B. ein Patient dreimal 60 mg/d Morphin (= 180 mg/d), muss die Bedarfsmedikation im Bereich von 20-30 mg Morphin liegen. Ist die Bedarfsmedikation ein anderer Wirkstoff, sind die Äquivalenzdosen exakt zu beachten (z.B. 20 mg Morphin entsprechen 4 mg Hydromorphon oder 200 μg Fentanyl; s.a. Tab. 2). Zeigt die Bedarfsmedikation nach ungefähr drei bis maximal 30 Minuten (unterschiedlich je nach Präparat) keine analgetische Wirkung, kann die Dosis wiederholt werden. Als Orientierung für den Patienten sollte die Häufigkeit der Bedarfsmedikation fest benannt werden, z.B. „alle 1-2 Stunden möglich”. Ohne eine solche Angabe bestehen beim Patienten erhebliche Unsicherheiten.

Der Beginn einer Opioidtherapie erfordert, so genannte Adjuvanzien (z.B. Laxanzien, Antiemetika) zur Behandlung der UAW fest anzusetzen. Die hauptsächlichen UAW der Opioide sind Übelkeit zu Beginn der Therapie und Obstipation, die möglicherweise die gesamte Zeit der Behandlung anhält. Entsprechend werden Antiemetika und Laxanzien fest verordnet und der Patient darüber aufgeklärt (9, 10, 12, 14, 22, 30). Insbesondere bei Beginn einer Opioidtherapie, bei Einnahme schnell wirkender Präparate, bei Dosiserhöhung und bei Kombination mit anderen sedierenden Medikamenten kann im Einzelfall das Reaktionsvermögen soweit beeinträchtigt sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt ist. Darüber muss der Patient aufgeklärt werden, und diese Aufklärung ist schriftlich zu dokumentieren (31). Unter einer stabilen Einstellung mit retardierten Opioiden scheint die Fahrtüchtigkeit jedoch nicht wesentlich beeinträchtigt zu sein (35).

Treten unter einer Opioidtherapie trotz Gabe von Adjuvanzien starke, anhaltende UAW auf oder ist die Analgesie trotz adäquater Gabe von Koanalgetika und angemessener Dosissteigerung nicht ausreichend, kann ein Wechsel des Opioids (Opioid-Rotation) sinnvoll sein (35, 41). Von Experten wurden kürzlich Empfehlungen für die Opioid-Rotation ausgesprochen, gleichzeitig aber betont, dass die aus klinischen Studien vorliegende Evidenz für einen Wechsel der Opioide sehr gering ist und ein Konsens für ein „best practice” Vorgehen derzeit nicht existiert (41).

Opioide zur Behandlung chronischer nicht-tumorbedingter Schmerzen: Wie bereits erwähnt, gibt es zahlreiche Patienten, die bei nicht-tumorbedingten Schmerzen langjährig mit Opioiden behandelt werden, ohne dass sich eine Reduktion der Schmerzen und/oder eine verbesserte Lebensqualität durch Veränderung der Schmerzsymptomatik nachweisen lässt. International wird zunehmend häufiger über behandlungsbedürftige Suchterkrankungen diskutiert, die durch legal verordnete Opioide ohne erkennbare analgetische Wirkung entstanden sind (20, 21, 26). Im Jahr 2009 wurde die S3-Leitlinie zur Langzeitanwendung von Opioiden bei nicht tumorbedingten Schmerzen (LONTS) veröffentlicht (23). Sie wurde von 29 Schmerzexperten aus verschiedenen Fachgesellschaften im Auftrag und mit finanzieller Unterstützung der Deutschen Gesellschaft zum Studium des Schmerzes e.V. (DGSS) zwischen 2006 und 2009 erarbeitet. Seither ist sie hart kritisiert, aber auch verteidigt worden (24-28). Sicher ist, dass bei nicht durch Tumore bedingten Schmerzen in Deutschland viel zu häufig Opioide verordnet werden.

Die Leitlinie beinhaltet folgende Kernaussagen zur langfristigen Opioidtherapie von nicht-tumorbedingten chronischen Schmerzen: Opioidhaltige und andere Analgetika bewirken bei der Behandlung chronischer nicht-tumorbedingter Schmerzen nach einer Einstellungsphase bis zu zehn Wochen ohne Unterschied eine nur geringe Linderung der Schmerzen. Die Umstellung auf ein Opioid sollte erst nach Abklärung psychiatrischer Komorbiditäten, Ausschluss von Kontraindikationen und Versagen aller anderen medikamentösen und nicht-medikamentösen Therapiemaßnahmen erfolgen. Die Vor- und Nachteile einer Opioidtherapie sind nach umfassender Anamnese, gründlicher Untersuchung und ausführlicher individueller Aufklärung des Patienten mit ihm zu besprechen. Die orale Applikation eines retardierten Präparats nach einem festen Zeitschema ist zu bevorzugen. Bereits nach sechs Wochen sollte die Wirksamkeit der Opioide hinsichtlich Schmerzlinderung und Funktionsverbesserung überprüft werden. Der Versuch einer Dosisreduktion und/oder einer Opioidpause sollte nach 3-6 Monaten erfolgen. Über drei Monate hinausgehende Daueranwendungen opioidhaltiger Analgetika haben nachweislich keine Schmerzlinderung erbracht.

Orientierender Verordnungs- und Kostenvergleich: Tab. 3 vergleicht neben der Zahl der ärztlichen Verordnungen im Jahr 2009 auch orientierend die Kosten einiger Stufe-III-Opioide. Dabei müssen die Dosierungen definiert sein, deren Kosten verglichen werden und außerdem, wo die Preise bezahlt werden (Herstellerabgabe; Apothekenverkauf; Krankenhaus; gesetzliche Krankenversicherung = GKV). DER ARZNEIMITTELBRIEF legt, wie der Arzneiverordnungs-Report, die national und international abgestimmte, möglichst äquipotente, mittlere Tagesdosierung für Erwachsene zu Grunde (DDD = Defined Daily Dose). Sie wird unter Berücksichtigung der Herstellerangaben, der nationalen Verbrauchsdaten und unter wesentlicher Beteiligung der WHO festgelegt und jährlich im Arzneimittelindex vom wissenschaftlichen Institut der Ortskrankenkassen mitgeteilt. Es handelt sich dabei also nicht etwa um Behandlungsempfehlungen, sondern um medizinische und ökonomische Maß- und Vergleichseinheiten (16). Die Preise in Tab. 3 sind den Tabellarien der GKV Arzneimittelausgaben entnommen, wie sie regelmäßig im Arzneiverordnungs-Report veröffentlicht werden. Sie wurden mit Hilfe des wissenschaftlichen Instituts der Ortskrankenkassen für Juni 2011 aktualisiert.

Die Zahlen in Tab. 3 verdeutlichen, dass der Verordnungsanteil an Morphin, der vor 12 Jahren noch über 60% der Verordnungen für stark wirkende Opioide ausmachte, heute eine untergeordnete Rolle spielt und nur noch etwa 15% beträgt (17). Insbesondere die Verordnungen von Fentanyl, aber auch von Oxycodon, Hydromorphon und Buprenorphin, sind deutlich angestiegen und im Jahre 2009 entfielen mehr als die Hälfte der verordneten Tagesdosen auf die transdermal angewendeten Wirkstoffe. In einer kürzlich veröffentlichten Auswertung wurden die  Verordnungen von Fentanyl-Pflastern in den Jahren 2004-2006 anhand einer pharmakoepidemiologischen Datenbank mit Ergebnissen von vier Krankenkassen und insgesamt 14 Millionen Versicherten innerhalb der GKV analysiert. Die Ergebnisse dieser Auswertung (38) belegen eindrucksvoll das Ausmaß der Über- bzw. Fehlversorgung mit Fentanyl-Pflastern in Deutschland (z.B. Einsatz bei zuvor nicht mit Opioiden behandelten Patienten und bei akuten Schmerzen) und verdeutlichen, dass Empfehlungen für den rationalen Einsatz von transdermalem Fentanyl (37) ebenso wie Warnhinweise in den Fachinformationen nicht ausreichend beachtet werden. Auch der anhaltend starke Anstieg der Verordnungen von Oxycodon bzw. Oxycodon mit Zusatz von Naloxon (Targin^®) basiert nicht auf Ergebnissen kontrollierter klinischer Studien mit Nachweis einer Überlegenheit dieser neueren, stark wirkenden Opioide gegenüber Morphin, sondern in erster Linie auf den intensiven Marketingaktivitäten der pharmazeutischen Unternehmen. Das Kombinationspräparat Targin^® zeigte auch in 2010 einen massiven Verordnungszuwachs und macht inzwischen mehr als ein Drittel der Oxycodonverordnungen aus (42).

Literatur

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19. Bausewein, C., et al. (Hrsg.): LeitfadenPalliativmedizin/Palliative Care, 3. Aufl. 2007, Urban & Fischer, München.S. 351.
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22. van den Beuken-vanEverdingen, M.H., et al.: Ann. Oncol.2007, 18, 1437. 
23. Reinecke, H., und Sorgatz, H. (S3-Leitlinie LONTS = LangzeitanwendungvonOpioiden bei Nicht Tumorbedingten Schmerzen):Schmerz 2009, 23, 440.  http://www.awmf.org …   (Zugriff9.9.2011)
24. Sorgatz, H., und Maier, C.: Schmerz 2010, 24,309. 
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31. AMB 2009, 43,89. 
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33. Sax, P.: Israel Drug Bulletin 2011, 17, No.102.  (Zugriff 9.9.2011)
34. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft:Arzneiverordnungen, 22. Auflage
35. Nauck, F.: internistische praxis 2010, 50,143.
36. Quigley, C.: Clin. Evid. 2008, 7,2408.   (Zugriff 9.9.2011)
37. AMB 2001, 35,68. 
38. Garbe, E., et al.:Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2011; DOI: 10.1002/pds 21681850. 
39. Scottish Medicines Consortium:Resubmission tapentadol, 50, 100, 150, 200 and 250 mg prolonged-releasetablets.  (Zugriff 9.9.2011)
40. FachinformationTapentadol. 
41. Fine, P.G., und Portenoy, R.K.: J. PainSymptom Manage. 2009, 38, 418. 
42. Schwabe, U., und Paffrath, D. (Hrsg.):Arzneiverordnungs-Report 2011, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, im Druck.

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Jahrgang 46 Nr. 01 Januar 2012

• Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010
• Niedermolekulares Heparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus – keine Senkung der Letalität
• Akute infektive Endokarditis mit Herzklappenfehler und Herzinsuffizienz: früher chirurgischer Klappenersatz?
• Biosimilars aus China und Indien
• Notfall-Hospitalisierungen wegen unerwünschter Arzneimittelereignisse
• Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Bewertung neuer Arzneimittel
• Leserbrief: Lungenkrebs-Screening mit Niedrigdosis-CT bei Risikopatienten?
• In eigener Sache
• Klinikärzte und Hausärzte – ein verrücktes Paar?

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Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010

Zusammenfassung: Im Jahr 2010 wurden in Deutschland insgesamt dreiundzwanzig Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen eingeführt, also weniger als 2009. Fünf haben eine innovative Struktur bzw. ein neuartiges Wirkprinzip mit therapeutischer Relevanz (Kategorie A nach Fricke; s. Tab. 1). Bei neun besteht eine Verbesserung pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Wirkprinzipien. Zehn sind Analogpräparate ohne wesentliche Vorteile und bei einem ist das Wirkprinzip nicht ausreichend geklärt. Zwei Wirkstoffe sind zwei Kategorien zugeordnet. Wir übernehmen diese im Arzneiverordnungs-Report (AVR) übliche Einordnung bzw. Charakterisierung, denn sie ist prägnant und ermöglicht Vergleiche von Jahr zu Jahr. Auch 2010 hat sich der Trend des letzten Jahrzehnts bestätigt: von den pharmazeutischen Unternehmen kamen weniger Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen und insgesamt wenige mit therapeutisch relevantem Fortschritt.

Wie in den Vorjahren beginnen wir den neuen Jahrgang des ARZNEIMITTELBRIEFS mit einer tabellarischen Übersicht der neu zugelassenen Arzneimittel (s. Tab. 1). Die Tabelle stützt sich auf Angaben im AVR 2011 (1). Er ist im Oktober des vorigen Jahres erschienen und stellt die neu zugelassenen Arzneimittel des Jahres 2010 vor sowie die Zahl ihrer Verordnungen zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) in den ersten Monaten nach der Zulassung. Die neuen Wirkstoffe werden außerdem bewertend kategorisiert (nach Fricke, s. Tab. 1), ihre Preise angegeben und mit der vorhandenen Standardtherapie verglichen. Der AVR berichtet außerdem, nach Indikationen gegliedert, über alle Verordnungen zu Lasten der GKV. So ergibt sich in jedem Jahr eine vollständige Dokumentation über die von Kassenärzten verordneten Arzneimittel in Deutschland.

Von den fünf Arzneimitteln mit innovativer Struktur und therapeutischer Relevanz (Kategorie A nach Fricke) sind zwei für seltene Krankheiten (Orphan drugs) unter außergewöhnlichen Umständen zugelassen: Amifampridin (Firdapse^®) für das Lambert-Eaton-Myasthenische Syndrom und Histamin in Kombination mit Interleukin-2 (IL-2) für die Erhaltungstherapie bei akuter myeloischer Leukämie (AML) in erster kompletter Remission (s. Tab. 1). Amifampridin wurde bereits seit mehr als 20 Jahren ohne formale Zulassung zur Behandlung des Lambert-Eaton-Myasthenischen Syndroms eingesetzt. Die Zulassung durch die European Medicines Agency (EMA) basiert auf klinischen Studien mit dem Rezepturarzneimittel (3,4-Diaminopyridin), die vom pharmazeutischen Hersteller von Firdapse^® vorgelegt wurden (1). Die sehr hohen Therapiekosten für Firdapse^®wurden deshalb auch zu Recht in einem Leitartikel des BMJ scharf kritisiert (2). Histamin wurde 2008 nach zunächst negativer Beurteilung durch den wissenschaftlichen Ausschuss (CHMP) der EMA unter außergewöhnlichen Umständen zugelassen. Dies bedeutet, dass in weiteren klinischen Studien die Wirksamkeit von Histamin in Kombination mit IL-2 in der Erhaltungstherapie der AML bestätigt werden muss. Das ist jedoch bisher nicht geschehen. Dieses Therapieprinzip spielt in Deutschland bei der Behandlung der AML deshalb auch keine Rolle. Die Ergebnisse der bisher einzigen, bereits 2003 abgeschlossenen Phase-III-Studie an 320 erwachsenen Patienten hatte eine Verlängerung des Leukämie-freien Überlebens, nicht jedoch des Gesamtüberlebens durch Histamin plus IL-2 gezeigt. Dabei war jedoch keine Stratifizierung entsprechend der heute als prognostisch relevant geltenden genetischen Veränderungen vorgenommen worden (3). Die Tagestherapiekosten für 1 mg Histamin betragen 196,26 €! Dabei kostet Histamin als Labor-Chemikalie nur 6 Cent/mg. Am 9.12. 2011 ist ein Rote-Hand-Brief wegen Partikelverunreinigung in der Durchstechflasche erschienen (4). Beide Beispiele, Amifampridin und Histamin, verdeutlichen die absurden Folgen des Preisdiktats der Hersteller bei neuen Arzneimitteln. Die im Jahr 2010 neu zugelassenen Arzneimittel haben noch einmal gezeigt, wie dringend notwendig das Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarkts in der GKV (AMNOG; vgl. 5) war.

Neun Arzneimittel haben verbesserte pharmakodynamische oder pharmakokinetische Eigenschaften (Kategorie B nach Fricke). Davon fallen drei dadurch auf, dass sie nicht teurer sind als die, die sie ersetzen könnten. Das sind der Meningokokken- und der Pneumokokken-Impfstoff sowie der bronchodilatierende, lang wirkende Beta-Agonist Indacaterol. Diese drei könnten in Zukunft häufiger eingesetzt werden. Andere dagegen haben so seltene Indikationen oder sind Spezialpräparate, dass sie von niedergelassenen Ärzten nicht oder äußerst selten verordnet werden. Hierzu zählen: Conestat alfa (hereditäres Angioödem), Eltrombopag (chronische immunthrombozytopenische Purpura; 6), Ofatumumab (refraktäre chronische lymphatische Leukämie; 7, 8), und Vernakalant (akutes Vorhofflimmern; 8). Bei Wirkstoffen in dieser Kategorie sind teilweise auch Wirksamkeit und Sicherheit unzureichend belegt, z.B. Ofatumumab (7, 8), Roflumilast (8, 9), Vernakalant (8) und/oder sie sind sehr teuer: Eltrombopag (6), Ofatumumab (7, 8), Conestat alfa und Corifollitropin alfa.

Das Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarkts in der GKV (AMNOG; vgl. 5), trat am 1.1.2011 in Kraft. Es verlangt insbesondere (a) die Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der Vergleichstherapie, (b) des Ausmaßes des Zusatznutzens und (c) seiner therapeutischen Bedeutung durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) oder das vom G-BA beauftragte Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG). Der G-BA stellt die Nutzenbewertung zur schriftlichen und mündlichen Anhörung zur Verfügung, an der sich unter Anderen die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) beteiligt. Neue Wirkstoffe ohne therapeutische Verbesserung sollten nach Möglichkeit in eine Festbetragsgruppe mit pharmakologisch-therapeutisch vergleichbaren Arzneimitteln eingeordnet werden. Ansonsten wird der Erstattungsbetrag zwischen pharmazeutischem Hersteller und GKV-Spitzenverband verhandelt – sowohl bei neuen Arzneimitteln ohne Zusatznutzen und ohne Festbetragsgruppe als auch bei neuen Arzneimitteln mit Zusatznutzen (5).

Zehn neue Arzneimittel sind als Analogpräparate mit keinen oder nur geringen Unterschieden in der Wirksamkeit im Vergleich zur Standardtherapie eingruppiert worden (Kategorie C nach Fricke). Der Erstattungsbetrag für diese Wirkstoffe ohne Zusatznutzen orientiert sich in Zukunft gemäß AMNOG an der zweckmäßigen Vergleichstherapie oder den Festbetragsregelungen (5). In beiden Situationen können somit auch die Preise von Generika – sofern mit ihnen die jeweilige Standardtherapie möglich ist – den Preis neuer Analogpräparate beeinflussen.

Acht der zehn neuen Arzneimittel, die nach Fricke in Kategorie C eingestuft sind, lassenkeinen relevanten Zusatznutzen erkennen. Noch sind die meisten Analog-Präparate mit neuen Wirkstoffen deutlich teurer als die zweckmäßige Vergleichstherapie (s. Tab. 1). Das wird es in dieser Form hoffentlich bald nicht mehr geben, wenn in Zukunft der Erstattungsbetrag anhand der zuvor genannten Kriterien verhandelt oder festgelegt wird und auch bei Analogpräparaten ohne therapeutische Verbesserung, die vor 2011 zugelassen wurden, der G-BA eine Nutzenbewertung veranlasst.

Insgesamt hat man bei 17 der 23 neuen Wirkstoffe den Eindruck, dass der Unterschied in der Wirksamkeit – verglichen mit der Standardtherapie – gering ist, der Preisunterschied jedoch erheblich. Aussagen zum Zusatznutzen neuer Arzneimittel sind zum Zeitpunkt der Zulassung häufig nicht möglich, denn in etwa 50% der Studien erfolgte kein Vergleich mit einem aktiven Wirkstoff. Sehr häufig wird Gleichwertigkeit oder sogar eine „nicht nachgewiesene Unterlegenheit” gegenüber dem Kontrollarm als ausreichender Beleg für die Wirksamkeit des neuen Arzneimittels akzeptiert (5). Auch können durch geschicktes Auswählen der Dosierungen, der Vergleichstherapie, der Endpunkte der Behandlung sowie der Dauer der Studie statistisch zwar signifikante, für Patienten jedoch irrelevante Unterschiede in der Wirksamkeit erreicht bzw. vorgetäuscht werden (10). Für solches Vorgehen gibt es auch in diesem Jahr wieder einige Beispiele. Das Schmerzmittel Tapentadol (11) wurde nicht mit dem chemisch ähnlichen Tramadol verglichen und nicht bei der klinisch wichtigen Indikation Tumorschmerzen getestet. Das schnell wirkende Antiarrhythmikum Vernakalant (8) wurde mit dem langsam wirkenden Amiodaron verglichen und Roflumilast (9) mit Plazebo und nicht mit Theophyllin. Die klinische Bedeutung der in den Zulassungsstudien als statistisch signifikant nachgewiesenen Wirksamkeit ist somit auch bei diesen Wirkstoffen unklar. Nur an Hand klinischer Studien nach der Zulassung im engen Kontext mit unabhängigem ärztlichem Sachverstand kann deren klinische Relevanz besser beurteilt werden.

Aussagen zu Sicherheit und unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) neuer Wirkstoffe sind in Zulassungsstudien nur sehr eingeschränkt möglich, da aufgrund der Patientenzahlen und in der Regel kurzen Studiendauer bzw. Nachbeobachtung fast ausschließlich (sehr) häufige und akut auftretende UAW erfasst werden (5). Die Häufigkeit schwerer UAW kann deshalb erst bei breiter Anwendung des Arzneimittels nach der Zulassung erkannt werden. Die sich daraus ergebenden Probleme verdeutlicht das Beispiel des Klasse-III-Antiarrhythmikums Dronedaron (12). Dronedaron wurde am 1.1.2010 zugelassen, obwohl bedenkliche kardiale und hepatische UAW in den Zulassungsstudien beobachtet worden waren. Im September 2011 wurde nach den Ergebnissen der PALLAS-Studie die Fachinformation geändert und die Anwendung von Dronedaron erheblich eingeschränkt. Die PALLAS-Studie war wegen schwerer Leberschäden bei einigen Patienten abgebrochen worden. In der Vergangenheit ist immer wieder bei Arzneimitteln das Ruhen der Zulassung oder die Marktrücknahme kurz nach dem Marktzugang, teilweise sogar erst mehrere Jahre nach Zulassung und Behandlung tausender Patienten (13) angeordnet worden, z.B. bei Lumiracoxib (14) Valdecoxib (15) Rimonabant (16) und Ximelagatran (17). Bessere Erfassung der Arzneimittelrisiken in Zulassungsstudien, konsequente Umsetzung der bei Zulassung verfügten Risikomanagement-Maßnahmen und weitere klinische Studien sind dringend erforderlich, um Schäden durch neue Arzneimittel zu verringern.

Bei den neu zugelassenen und auch bei allen anderen patentgeschützten Arzneimitteln stiegen die Preise pro DDD im Vergleich zum Vorjahr. Demgegenüber gingen die DDD-Preise bei den Generika zurück. Daraus resultiert – alle Arzneimittel betrachtet – ein konstanter mittlerer Preis pro DDD. Dennoch nahmen die Gesamtkosten für Arzneimittel von 28,5 auf 29,7 Mrd. € zu, weil mehr Generika verordnet wurden: 24,7 Mrd. Verordnungen im Jahr 2009 gegenüber 28,1 Mrd. im Jahr 2010. Verordnungshäufigkeit und Preis der Generika schlagen also bei den Gesamtkosten stark zu Buche. Generika sind in Deutschland deutlich teurer als in anderen europäischen Ländern (1). Der Preisvergleich bei den 50 umsatzstärksten Generika zeigte als Einsparpotenzial in Deutschland eine Differenz von 1,56 Mrd. € im Vergleich zu England. Auswertungen im AVR 2010 (18) hatten ergeben, dass sie auch in Schweden deutlich billiger sind: 796,1 Mio. € Einsparpotenzial bei 20 umsatzstarken Generika.

Insgesamt war das Jahr 2010 wieder mager, was die Zahl der Zulassungen von neuen Wirkstoffen und den therapeutischen Fortschritt angeht. Die Übersicht (Tab. 1) führt darüber hinaus an einigen Stellen zum Staunen – über die Zulassungskriterien, über die zum Teil unverschämte Preiskalkulation und über das Verordnungsverhalten der Ärzte. Aber Staunen ist nach Plato der erste Schritt zur Einsicht.

Literatur

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18. Schwabe, U., und Paffrath, D.:Arzneiverordnungs-Report 2010. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2010.
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20. AMB 2006, 40, 19.  AMB 2010, 44, 61a. 
21. AMB 2011, 45, 45. 

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Gaucher, Velaglucerase alfa, Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010, Bewertung, Preis, Orphan drug *Medikamente, mit neuen Wirkstoffen 2010 *Meningokokkenmeningitis, tetravalenter Impfstoff, Arzneimittel mit neuem Wirkstoff 2010, Bewertung, Preis *Mifamurtid, Arzneimittel mit neuem Wirkstoff 2010, Bewertung, Preis *Neurolepika, Asenapin, Arzneimittel mit neuem Wirkstoff 2010, Bewertung, Preis *Nierenzellkarzinom, Pazopanib, Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010, Bewertung, Preis *Obstipation, bei Frauen, Prucaloprid, Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010, Bewertung, Preis *Ofatumumab, Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010, Bewertung, Preis *Orphan drugs, Amifampridin, Eltrombopaq, Histamin, Velaglucerase alfa, Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010, Bewertungen, Preise *Osteoporose, Bazedoxifen, Arzneimittel mit neuem Wirkstoff 2010, Bewertung, Preis *Osteoporose, Denosumab, Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010, Bewertung, Preis *Osteosarkom, Mifamurtid, Arzneimittel mit neuem Wirkstoff 2010, Bewertung, Preis *Pazopanib, Arzneimittel mit neuem Wirkstoff 2010, Bewertung, Preis *Pneumokokken-Impfstoff, polyvalenter Impfstoff, Arzneimittel mit neuem Wirkstoff 2010, Bewertung, Preis *Pneumokokkenmeningitis, polyvalenter Impfstoff, Arzneimittel mit neuem Wirkstoff 2010, Bewertung, Preis *Pneumokokken-Schutzimpfung, polyvalenter Impfstoff, Arzneimittel mit neuem Wirkstoff 2010, Bewertung, Preis *Pneumokokken-Vakzine, polyvalenter Impfstoff, Arzneimittel mit neuem Wirkstoff 2010, Bewertung, Preis *Polyvalenter Pneumokokken-Impfstoff, Arzneimittel mit neuem Wirkstoff 2010, Bewertung, Preis *Prostatahyperplasie, benigne, Silodosin, Arzneimittel mit neuem Wirkstoff 2010, Bewertung, Preis *Prucaloprid, Arzneimittel mit neuem Wirkstoff 2010, Bewertung, Preis *Rhinitis, allergische, Bilastin, Arzneimittel mit neuem Wirkstoff 2010, Bewertung, Preis *Roflumilast, Arzneimittel mit neuem Wirkstoff 2010, Bewertung, Preis *Schmerzen, Orphan drugs, *Schmerzmittel, Tapentadol, Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen2010, Bewertung, Preis *Schmerztherapie, Tapentadol, Arzneimittel mit neuem Wirkstoff 2010, Bewertung, Preis *Schwangerschaft, kontrollierte Ovarstimulation, Corifollitropin alfa, Arzneimittel mit neuem Wirkstoff 2010, Bewertung, Preis *Silodosin, Arzneimittel mit neuem Wirkstoff 2010, Bewertung, Preis *Tapentadol, Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen2010, Bewertung, Preis *Tetravalenter Meningokokken-Impfstoff, Arzneimittel mit neuem Wirkstoff 2010, Bewertung, Preis *Thrombozytopenie, immunogene, Eltrombopaq, Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010, Bewertung, Preis, Orphan drug *Urtikaria, Bilastin, Arzneimittel mit neuem Wirkstoff 2010, Bewertung, Preis *Velaglucerase alfa, Arzneimittel mit neuem Wirkstoff 2010, Bewertung, Preis, Orphan drug *Vernakalant, Arzneimittel mit neuem Wirkstoff 2010, Bewertung, Preis *Verstopfung, bei Frauen, Prucaloprid, Arzneimittel mit neuem Wirkstoff 2010, Bewertung, Preis *Vorhofflimmern, akutes, Vernakalant, Arzneimittel mit neuem Wirkstoff 2010, Bewertung, Preis *Vorhofflimmern, Dronedaron, Arzneimittel mit neuem Wirkstoff 2010, Bewertung, Preis

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