Vermutlich weniger hepatozelluläre Karzinome bei Patienten mit chronischer Hepatitis C nach erfolgreicher Behandlung mit direkt antiviralen Wirkstoffen

Fazit: In dieser retrospektiven Studie mit relativ kurzer Nachbeobachtung fand sich bei Patienten mit chronischer HCV-Infektion, die durch Behandlung mit direkt antiviralen Wirkstoffen eine anhaltende Elimination des Virus erreicht hatten, ein deutlich geringeres Risiko für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms, vor allem bei Patienten ohne Zirrhose. Bei Patienten, die bereits eine Leberzirrhose hatten, blieb das Risiko, auch bei anhaltender Viruselimination, erhöht.Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Vermutlich weniger hepatozelluläre Karzinome bei Patienten mit chronischer Hepatitis C nach erfolgreicher Behandlung mit direkt antiviralen Wirkstoffen 2017, 51, 86a
Hepatitis B – alte Probleme und neue Aspekte bei der Prävention und Therapie 2017, 51, 09
Therapie der chronischen Hepatitis C ist wirksamer und einfacher geworden 2015, 49, 91
Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2015, 49, 79b
Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Artikel 2015, 49, 79b
Neue Therapieoption für Patienten mit chronischer Hepatitis C Genotyp 4 2015, 49, 50
Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2015, 49, 47
Die 700 €-Tablette 2015, 49, 16DB01
Beschlüsse des gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung von Arzneimitteln 2015, 49, 15b
Therapie der Hepatitis C nach Lebertransplantation 2015, 49, 06
Beschlüsse des gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung von Arzneimitteln Hepatitis C: Ledipasvir plus Sofosbuvir in einer Tablette täglich – eine Phase-III-Studie 2014, 48, 61a
Hepatitis C: Behandlung von erfolglos vortherapierten sowie unbehandelten Patienten mit ABT-450/r- und Dasabuvir in Kombination mit Ribavirin 2014, 48, 53a
Der Anfang vom Ende der chronischen Hepatitis C? 2014, 48, 25

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 AMB 2017, 51, 41 

Sind neue Arzneimitteltherapien überhaupt noch zu finanzieren?

Fazit: Wenige, besonders hochpreisige Arzneimittel belasten die öffentlichen Budgets sehr stark und bringen die europäischen Solidarsysteme in Bedrängnis, selbst in wirtschaftlich starken Ländern. Dabei sind weder die „echten“ Arzneimittelpreise, welche von öffentlichen Kostenträgern in vertraulichen Abkommen mit pharmazeutischen Unternehmen vereinbart werden, noch die Forschungs- und Entwicklungskosten, die häufig als ein Grund für steigende Preise genannt werden, bekannt und nachvollziehbar. Mögliche Lösungsansätze für eine bezahlbare, am Nutzen orientierte Preisbildung sind: mehr Transparenz, Kooperation zwischen Staaten – die von Erfahrungsaustausch über gemeinsame Nutzenbewertung bis zum gemeinsamen Einkauf reichen könnten – sowie eine Neugestaltung der Anreizstrukturen und Rahmenbedingungen für die Arzneimittelforschung, einschließlich Änderungen im Patentrecht. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Sind neue Arzneimitteltherapien überhaupt noch zu finanzieren? 2017, 51, 41
Preisunterschiede bei onkologischen Arzneimitteln – neue Instrumente zur Preisregulierung sind gefragt 2016, 50, 01
Preisunterschiede bei onkologischen Arzneimitteln – neue Instrumente zur Preisregulierung sind gefragt 2016, 50, 01
Neue onkologische Arzneimittel: Rechtfertigt der Nutzen die exorbitanten Preise? 2015, 49, 40DB01

Die 700 €-Tablette 2015, 49, 16DB01

„Evergreening”-Strategien pharmazeutischer Unternehmer kurz vor oder nach Ablauf der Patente umsatzstarker Wirkstoffe 2013, 47, 64DB01

„Primum non nocere“ und Profitstreben der pharmazeutischen Industrie – ein unauflösbarer Widerspruch in der Onkologie? 2013, 47, 33

Bestimmt auch das Leid den Arzneimittelpreis? 2012, 46, 48DB01

Eckpunkte zur Umsetzung des Koalitionsvertrags für die Arzneimittelversorgung: Der Weg ist das Ziel 2010, 44, 25

Wie kommt ein Arzneimittel zu seinem Preis? (Teil 2) 2008, 42, 65

Der Preis von Arzneimitteln hat Plazebowirkung 2008, 42, 47b

Wie kommt ein Arzneimittel zu seinem Preis? (Teil 1) 2008, 42, 25

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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Hepatitis B – alte Probleme und neue Aspekte bei der Prävention und Therapie

Zusammenfassung: Gegen die Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus kann man sich durch gut verträgliche Impfungen sehr wirksam schützen. In Deutschland leben geschätzt 70.000 Menschen mit einer chronischen Hepatitis-B-Infektion. Wenn auch die Inzidenz der Hepatitis B in Deutschland zurückgegangen ist, unterstützten wir die Empfehlung der Ständigen Impfkommission (STIKO), alle Säuglinge und Kleinkinder gegen Hepatitis B zu impfen, um die Inzidenz weiter zu senken und weil die Erkrankung in dieser Altersgruppe häufiger schwer verläuft (1, 2). Bei den meisten Infizierten (> 90%) verläuft die Infektion klinisch unauffällig und wird immunologisch kontrolliert durch Antikörper (Anti-HBs), so dass – ein intaktes Immunsystem vorausgesetzt – keine weitere Gefahr besteht.… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Hepatitis B, Impfung, Hepatozelluläres Karzinom, Leberzellkarzinom, Hepatitis C, Leberzirrhose, Lamivudin, Telbivudin, Entecavir, Adefovirdipivoxil, Tenofovirdisoproxilfumarat, Tenofoviralafenamid, Tyrosinkinase-Inhibitoren, Tyrosinkinase-Hemmer, Rituximab, Imatinib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Ponatinib, Daclatasvir, Dasabuvir, Ledipasvir, Simeprivir, Sofosbuvir, Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir, Thalidomid, Pomalidomid, Lamivudin,

Alle Artikel zum Schlagwort: Hepatitis B,

Neue Arzneimittel 2007 2009, 43, 01

Der Effekt von Lamivudin auf die Hepatitis-B-Reaktivierung unter Chemotherapie 2008, 42, 45b

Telbivudin – ein neu zugelassenes Nukleosid-Analogon zur Behandlung der chronischen Hepatitis B 2008, 42, 20b

Neu eingeführte Arzneimittel 2006 2008, 42, 01

Entecavir: Eine neue Substanz zur Behandlung der chronischen Hepatitis B 2006, 40, 29b

Pegylierte Alfa-Interferone in der Behandlung der HBeAg-negativen und der HBeAg-positiven chronischen Hepatitis B 2005, 39, 25

Chronische Hepatitis B und C. Aktueller Stand der Therapie 2001, 35, 41

Lamivudin zur Behandlung der chronischen Hepatitis B bei dekompensierter Leberzirrhose 2000, 34, 68a

Leserbrief: Risiken der Hepatitis-B-Impfung 2000, 34, 40

Lamivudin zur Behandlung der chronischen Hepatitis B 1998, 32, 78b

Wichtige Indikations- und Reiseimpfungen 1998, 32, 65

Leserbrief: Nebenwirkungen der Impfung gegen Hepatitis B 1998, 32, 56b

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Hepatitis B – alte Probleme und neue Aspekte bei der Prävention und Therapie

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Neue Arzneimittel 2007 2009, 43, 01

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Telbivudin – ein neu zugelassenes Nukleosid-Analogon zur Behandlung der chronischen Hepatitis B 2008, 42, 20b

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Lamivudin zur Behandlung der chronischen Hepatitis B bei dekompensierter Leberzirrhose 2000, 34, 68a

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Lamivudin zur Behandlung der chronischen Hepatitis B 1998, 32, 78b

Wichtige Indikations- und Reiseimpfungen 1998, 32, 65

Leserbrief: Nebenwirkungen der Impfung gegen Hepatitis B 1998, 32, 56b

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Hepatitis B, Impfung, Hepatozelluläres Karzinom, Leberzellkarzinom, Hepatitis C, Leberzirrhose, Lamivudin, Telbivudin, Entecavir, Adefovirdipivoxil, Tenofovirdisoproxilfumarat, Tenofoviralafenamid, Tyrosinkinase-Inhibitoren, Tyrosinkinase-Hemmer, Rituximab, Imatinib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Ponatinib, Daclatasvir, Dasabuvir, Ledipasvir, Simeprivir, Sofosbuvir, Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir, Thalidomid, Pomalidomid, Lamivudin,

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Neue Arzneimittel 2007 2009, 43, 01

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Lamivudin zur Behandlung der chronischen Hepatitis B 1998, 32, 78b

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Therapie der chronischen Hepatitis C ist wirksamer und einfacher geworden

Fazit: Die früher komplizierte Behandlung bei Patienten mit chronischer Hepatitis C ist einfacher geworden: Mit einer Wirkstoffkombination (hier Sofosbuvir plus Velpatasvir) in einer Tablette pro Tag konnte bei fast allen Patienten innerhalb von 12 Wochen eine anhaltende Viruselimination (SVR) erreicht werden. Bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose erhöht die zusätzliche Therapie mit Ribavirin die SVR von 83% auf 94%. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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ASTRAL-1-Studie, ASTRAL-4-Studie, Hepatitis C, Sofosbuvir, Velpatasvir,

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Therapie der chronischen Hepatitis C ist wirksamer und einfacher geworden 2015, 49, 91

Neue Therapieoption für Patienten mit chronischer Hepatitis C Genotyp 4 2015, 49, 50

Die 700 €-Tablette 2015, 49, 16DB01

Therapie der Hepatitis C nach Lebertransplantation 2015, 49, 06

Hepatitis C: Ledipasvir plus Sofosbuvir in einer Tablette täglich – eine Phase-III-Studie 2014, 48, 61a

Hepatitis C: Behandlung von erfolglos vortherapierten sowie unbehandelten Patienten mit ABT-450/r- und Dasabuvir in Kombination mit Ribavirin 2014, 48, 53a

Der Anfang vom Ende der chronischen Hepatitis C? 2014, 48, 25

Bessere Behandlung HIV-infizierter Patienten mit chronischer Hepatitis C 2013, 47, 59b

Sofosbuvir kombiniert mit pegyliertem Interferon-2a und Ribavirin zur Behandlung der chronischen Hepatitis C 2013, 47, 59a

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Sofosbuvir – ein neuer direkt antiviraler Wirkstoff zur Behandlung der chronischen Hepatitis C

In Deutschland sind ca. 500.000 Menschen mit dem Hepatitis-C-Virus infiziert. Die Hepatitis C ist die häufigste der klinisch relevanten chronischen Virusinfektionen. Wir haben in den letzten Jahren mehrfach über neue Wirkstoffe zur Therapie der chronischen Hepatitis C berichtet (Boceprevir, Telaprevir, Asunaprevir, Daclatasvir; 1). Trotz deutlicher Fortschritte wird bei ca. 30% der zuvor unbehandelten Patienten mit chronischer Hepatitis C Genotyp 1 und bei ca. 70% der „Non-Responder” keine anhaltende Viruselimination (SVR = Sustained Virologic Response) erreicht. In diesem attraktiven Segment der Behandlung der Hepatitis C versuchen pharmazeutische Unternehmer – leider auch mittels unübersichtlicher Studien in renommierten Fachzeitschriften – neue Wirkstoffe auf den Markt zu bringen. Wir wollen dies exemplarisch an einem Beispiel aus dem N. Engl. J. Med. zeigen (2).

Der neue, direkt wirkende Nukleotid-Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir (früher GS-7977) wurde jetzt in einer offenen Studie mit acht (!) kleinen Patientengruppen eingesetzt. Die Studie wurde von den Sponsoren Pharmasset und Gilead in Zusammenarbeit mit dem Studienleiter entworfen und durchgeführt. Es wurden 40 vorher unbehandelte Patienten mit den Hepatitis-C-Genotypen 2 oder 3 in vier Gruppen randomisiert. In allen vier Gruppen dieses Teils der Studie erhielten die Patienten 400 mg Sofosbuvir einmal täglich oral plus Ribavirin 12 Wochen lang. Drei dieser vier Gruppen erhielten zusätzlich Peginterferon entweder vier (Gruppe 1; n = 9), acht (n = 10; Gruppe 2) oder zwölf (n = 11; Gruppe 3) Wochen lang und eine Gruppe kein Interferon (n = 10; Gruppe  4). Eine weitere Gruppe (Gruppe 5) mit chronischer Hepatits C Genotyp 2 oder 3 bekam eine Monotherapie mit Sofosbuvir zwölf Wochen lang (n = 10; Gruppe 5) und eine andere Sofosbuvir acht Wochen lang kombiniert mit Ribavirin und Peginterferon (n = 10; Gruppe 6). Zusätzlich wurden dann noch in zwei Gruppen Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion mit dem Genotyp 1 zwölf Wochen lang mit Sofosbuvir plus Ribavirin behandelt. Die eine Gruppe bestand aus bis dato unbehandelten Patienten (n = 25; Gruppe 7), die andere aus Non-Respondern (n = 10; Gruppe 8). Wir finden, dass man bei diesen vielen Gruppen leicht die Übersicht verliert. Außerdem stellt sich bei so kleinen Gruppen auch die Frage nach der Aussagekraft der Ergebnisse. Ein klares Therapieziel wurde nicht definiert, es sollte aber über die anhaltende Viruselimination nach 24 Wochen berichtet werden. Neben dem unübersichtlichen Aufbau der Studie fällt auch eine sehr tendenziöse Darstellung der Ergebnisse auf.

So wird zunächst suggeriert, dass durch Sofosbuvir bei 100% der 40 Patienten in den ersten vier Gruppen eine SVR erreicht wird. Fast nebenbei wird erwähnt, dass diese auch Ribavirin (n = 10) und Peginterferon sowie Ribavirin (n = 30) zusätzlich bekommen hatten. Hier ist zu erwähnen, dass in dieser Gruppe mit der chronischen Genotyp-2/3-Infektion eine SVR – auch ohne Sofosbuvir – mit der bisherigen Standardtherapie in der gleichen Größenordnung erreicht wird (3). Auch wieder nur in einem Nebensatz wird das eigentlich wichtigste Ergebnis dieser Studie erwähnt, dass nämlich nur sechs von zehn Patienten mit Genotyp 2/3 unter Sofosbuvir-Monotherapie eine SVR hatten. Damit liegt die Ansprechrate deutlich unterhalb der Standardtherapie (3). Die Sequenzierung des Hepatitis-C-Genoms bei diesen vier Patienten mit Rückfall zeigten Mutationen, die wahrscheinlich zur Resistenz gegenüber Sofosbuvir geführt haben. Die Ergebnisse bei den Patienten mit Genotyp-1-Infektion entsprachen denen, die wir über die Wirksamkeit der neuen Protease-Inhibitoren referiert haben (1). In der wichtigen Gruppe der Non-Responder mit Genotyp 1 Infektion zeigte nur einer von zehn Patienten eine anhaltende Elimination des Virus (SVR = HCV-RNA < 15 IU/ml). Somit erscheint die Behandlung dieser wichtigen Patientengruppe mit Ribavirin plus Sofosbuvir der Behandlung Standardtherapie und Proteaseinhibitoren unterlegen zu sein.

Die Patienten, die in Kombination mit Sofosbuvir behandelt wurden, berichteten über eine Reihe von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), z.B. Kopfschmerzen, Übelkeit, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Hautausschlag und Anämie. Diese UAW traten etwa im gleichen Ausmaß auch bei Patienten auf, die ausschließlich mit Sofosbuvir behandelt wurden.

Fazit: In der hier besprochenen Studie mit acht kleinen Gruppen ergab eine Therapie mit dem neuen Nukleotid-Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir – in Europa noch nicht zugelassen – bei Patienten mit chronischer Hepatitis C keinen Zusatznutzen gegenüber den bisher etablierten Therapien. Möglicherweise können künftige Studien mit größeren Patientenzahlen zeigen, dass sich dieser Wirkstoff in Kombination mit Ribavirin für solche Patienten mit chronischer Hepatitis C eignet, die eine Kontraindikation für Interferon haben.

Literatur

1. AMB 2009, 43,36 ;  AMB 2010, 44, 68 ; AMB 2011,45, 44 ; AMB 2011, 45, 51 ; AMB 2012, 46,11a.
2. Gane, E.J.,et al.: N. Engl. J. Med. 2013, 368, 34.
3. Ghany, M.G.,et al.: Hepatology 2009, 49, 1335.

Schlagworte zum Artikel:

Hepatitis C, Sofosbuvir,

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Die 700 €-Tablette

Fazit: Der exorbitante Preis, den die Firma Gilead für das Hepatitis-C-Mittel Sofosbuvir (Sovaldi^®) verlangt, erfordert eine grundlegende Diskussion darüber, wie die Preise innovativer Arzneimittel festgelegt werden. Ein 12-wöchiger Therapiezyklus mit 84 Tabletten Sovaldi^® kostet in Deutschland und in Österreich derzeit um 60.000 €. Hieraus errechnet sich ein Preis pro Tablette von ca. 700 €. Die Produktionskosten einer Tablette sollen nur 2-3 € betragen (1). Der kalifornische Hersteller Gilead rechtfertigt…

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Arzneimittel, Arzneimittelmarkt, Arzneimittelpreise, Hepatitis C, Medikamente, Patente, Patentschutz, Pharmaindustrie, Pharmazeutische Unternehmer, Sofosbuvir,

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*Arzneimittel, unbezahlbarer Preis für Sofosbuvir weltweit *Arzneimittelmarkt, unbezahlbarer Preis für Sofosbuvir weltweit *Arzneimittelpreise, unbezahlbarer Preis für Sofosbuvir weltweit *Hepatitis C, unbezahlbarer Preis für Sofosbuvir weltweit *Medikamente, unbezahlbarer Preis für Sofosbuvir weltweit *Patente, für Arzneimittel, unbezahlbarer Preis für Sofosbuvir weltweit *Patentschutz, für Arzneimittel, unbezahlbarer Preis für Sofosbuvir weltweit *Pharmaindustrie, unbezahlbarer Preis für Sofosbuvir weltweit *Pharmazeutische Unternehmer, unbezahlbarer Preis für Sofosbuvir weltweit *Sofosbuvir, Hepatitis C, unbezahlbarer Preis weltweit

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Hepatitis C: Ledipasvir plus Sofosbuvir in einer Tablette täglich – eine Phase-III-Studie

Fazit: Für unbehandelte Patienten mit chronischer Hepatitis C ist die einmal tägliche Einnahme einer Kombinationstablette, bestehend aus Ledipasvir und Sofosbuvir für 12 Wochen eine einfache, wirksame und offensichtlich gut verträgliche Therapie mit einer sehr hohen Wahrscheinlichkeit, das Virus anhaltend zu eliminieren. …

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Hepatitis C, ION-1-Studie, Ledipasvir, Sofobuvir,

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Sofosbuvir – ein neuer direkt antiviraler Wirkstoff zur Behandlung der chronischen Hepatitis C 2013, 47, 28b

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2012, 46, 38

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Bewertung neuer Arzneimittel 2012, 46, 24

Chronische Hepatitis C Genotyp 1 – neue, direkt auf die Viren wirkende Arzneimittel 2012, 46, 11a

Telaprevir zusätzlich zur Standardtherapie bei Patienten mit unbehandelter und vorbehandelter chronischer Hepatitis C Genotyp 1 2011, 45, 51

Boceprevir zusätzlich zur Standardtherapie bei Patienten mit erfolglos oder unbehandelter chronischer Hepatitis C Genotyp 1 2011, 45, 44

IL28B-Polymorphismen sind prognostische Parameter für das Ansprechen auf die Therapie bei Hepatitis C 2010, 44, 85b

Telaprevir und Boceprevir. Neue Optionen zur Behandlung der chronischen Hepatitis C 2010, 44, 68

Chronische Hepatitis C Genotyp 1: Die beiden Peginterferone sind in der Behandlung gleichwertig 2009, 43, 75

Telaprevir: Weiterer Fortschritt in der Therapie der chronischen Hepatitis C 2009, 43, 36

Nochmals: Arzneitherapien an der Obergrenze der finanziellen Belastbarkeit 2002, 36, 96a

Arzneitherapien an der Obergrenze der finanziellen Belastbarkeit. Beispiele Protonenpumpen-Hemmer, Interferon/Ribavirin und Infliximab in der Gastroenterologie 2002, 36, 65

Therapie der akuten Hepatitis C mit Interferon alfa-2b 2002, 36, 04b

Chronische Hepatitis B und C. Aktueller Stand der Therapie 2001, 35, 41

Leserbrief: Zur Infektiosität des Hepatitis-C-Virus 2001, 35, 08b

Leserbrief: Zur Infektiosität des Hepatitis-C-Virus 2001, 35, 08b

Kombinationstherapie der chronischen Hepatitis C mit Interferon alfa plus Ribavirin 1999, 33, 12

Interferon alfa-2b mit und ohne Ribavirin zur Therapie der chronischen Hepatitis C 1998, 32, 38a

Leserbrief: Wirkung von Zidovudin bei Hepatitis C 1997, 31, 32b

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Der Anfang vom Ende der chronischen Hepatitis C?

Zusammenfassung: Neue Wirkstoffe mit neuen Wirkprinzipien eliminieren bei chronischer Hepatitis C nach den Ergebnissen erster Studien häufiger das Virus als die Standardtherapie mit Interferon alfa plus Ribavirin und Proteasehemmern der ersten Generation (Telaprevir und Boceprevir). Die neuen Wirkstoffe scheinen auch deutlich besser verträglich zu sein als die Proteaseinhibitoren der ersten Generation. Mit der Kombination neuer Wirkstoffe, z.B. Sofosbuvir plus Lepidasvir in einer Tablette und nur einmal täglicher Einnahme – also einer Therapie ohne Interferon-Injektionen und ohne Ribavirin – wurde bei deutlich kürzerer Therapiedauer und bei Infektionen mit unterschiedlichen Genotypen bei > 85% der Patienten eine komplette Viruselimination erreicht. Dies gelang auch bei Patienten mit bisher sehr geringen Erfolgschancen, z.B. solchen, die auf eine Therapie einschließlich eines Proteaseinhibitors nicht angesprochen hatten, Patienten, bei denen wegen einer psychischen Erkrankung Interferon alfa kontraindiziert ist, und bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose.

Weltweit sind ca. 170-200 Mio. Menschen mit dem Hepatitis-C-Virus chronisch infiziert. Jährlich sterben mehr als 350.000 an den Folgen (1). In Deutschland ist die Hepatitis C mit ca. 0,5 Mio. chronisch Erkrankten die häufigste klinisch relevante chronische Virusinfektion. Es gibt sechs verschiedene Genotypen des Hepatitis-C-Virus, die regional unterschiedlich häufig sind. Der Genotyp 1 überwiegt weltweit.

Zur Geschichte der Hepatitis-C-Therapie: Vor einem Vierteljahrhundert wurde das Hepatitis-C-Virus entdeckt. Bis dahin fiel die Erkrankung unter die ungenaue Sammelbezeichnung „Non A, non B Hepatitis“. Zunächst war die chronische Virusinfektion nicht heilbar, dann kamen kleine therapeutische Erfolge durch Interferon alfa: bei ca. 15% der Patienten wurde das Virus anhaltend eliminiert (Sustained virological response = SVR). Die SVR ist das primäre Behandlungsziel. Durch Pegylierung von Interferon alfa (Peginterferon alfa) wurde die Pharmakokinetik und damit die Wirksamkeit verbessert. Mit Peginterferon alfa in Kombination mit Ribavirin wurde die SVR auf ca. 50% gesteigert. 2011 wurden die beiden ersten Proteaseinhibitoren, Boceprevir (Victrelis^®) und Telaprevir (Invico^®), zugelassen. Jeweils in Kombination mit Peginterferon alfa plus Ribavirin (Dreifachkombination) wurden SVR von ca. 70% erzielt. Wir haben in den letzten Jahren über fast alle neuen Wirkstoffe zur Therapie der chronischen Hepatitis C berichtet: über die ersten Proteaseinhibitoren Telaprevir und Boceprevir (2), über eine neue, direkt auf die Hepatitisviren wirkende Substanz, den HCV-NS5A-Replikationskomplex-Inhibitor Daclatasvir in Kombination mit dem NS3-Proteaseinhibitor Asunaprevir (3) und zuletzt über den oral einzunehmenden Nukleotid-Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir (4). Für Patienten, die auf eine Behandlung mit den bisher zugelassenen Wirkstoffen nicht ansprechen, wird es künftig Alternativen geben (s. Tab. 1 und 2). Patienten mit chronischer Hepatitis C und kompensierter Leberzirrhose waren bisher schlecht oder gar nicht zu behandeln. Probleme gibt es auch bei Patienten, die wegen psychischer Erkrankungen kein Interferon erhalten sollten. Ziel der Behandlung der chronischen Hepatitis C ist die SVR, weil dadurch Folgeerkrankungen, wie Leberzirrhose und hepatozelluläres Karzinom, vermindert werden können und somit auch die Letalität gesenkt werden kann. 2014 ist also für diese Infektion aus verschiedenen Gründen ein bemerkenswertes Jahr (5).

Neue Studienergebnisse: Anfang des Jahres wurden mehrere Studien mit neuen, sehr wirksamen und akzeptabel verträglichen Wirkstoffkombinationen veröffentlicht, und weitere werden sicher folgen. Zwei wollen wir exemplarisch besprechen, denn die immer komplexeren Kombinationstherapien (vgl. Tab. 2) können wahrscheinlich vereinfacht werden. In beiden offenen Studien wurde die Wirksamkeit der Kombination Sofosbuvir plus Daclatasvir (6) sowie Sofosbuvir plus Ledipasvir (7) untersucht und dies bei Patienten mit vorher unbehandelter sowie vorher erfolglos behandelter chronischer Hepatitis C. Daclatasvir (vgl. 3) und Ledipasvir sind die ersten HCV-NS5A-Replikations-Komplex-Inhibitoren. Sie können wie Sofosbuvir (vgl. 4) oral eingenommen werden.

In der ersten Studie (6; gesponsert von Bristol-Myers Squibb und Pharmasset), wurden zunächst 44 unbehandelte Patienten mit chronischer Hepatitis C Genotyp 1 und 44 unbehandelte Patienten mit chronischer Hepatitis C Genotyp 2 oder 3 randomisiert. Sie erhielten Daclatasvir 60 mg und Sofosbuvir 400 mg je einmal täglich oral mit bzw. ohne Ribavirin 24 Wochen lang. Die Studie wurde dann um weitere 123 Patienten mit chronischer Hepatitis C erweitert. Von diesen waren 82 unbehandelt und wurden nur 12 Wochen lang behandelt, und 41 Patienten waren zuvor erfolglos behandelt worden, einschließlich eines Proteaseinhibitors (Telaprevir oder Boceprevir plus Peginterferon alfa plus Ribavirin). Der primäre Endpunkt war die SVR 12 Wochen nach Ende der Therapie.

Insgesamt wurden 211 Patienten kombiniert mit Daclatasvir plus Sofosbuvir behandelt. Bei Patienten mit Hepatitis-C-Genotyp 1 erreichten 98% der 126 bis dato Unbehandelten und 98% der zuvor erfolglos Behandelten eine SVR 12 Wochen nach Ende der Therapie. Bei Patienten mit den bei uns seltenen Hepatitis-C-Genotypen 2 und 3 war die SVR etwas niedriger: 92% der 26 Patienten mit Genotyp 2-Infektion und 89% der Patienten mit Genotyp 3. Bei Subgruppen des Genotyps 1 war die Ansprechrate annähernd gleich (1a = 98% und 1b = 100%). Die Unterschiede in den Ansprechraten zwischen Patienten mit und ohne Mutation im IL28 (93% vs. 98%) und in den Gruppen mit bzw. ohne Ribavirin (94% vs. 98%) waren gering.

Die häufigsten UAW waren Müdigkeit, Kopfschmerzen und Übelkeit. In der Ribavirin-Gruppe trat die bekannte UAW Anämie häufiger auf als in den Gruppen ohne Ribavirin.

In die zweite Studie (7) wurden in einem US-amerikanischen Zentrum von November bis Dezember 2012 insgesamt 100 Patienten (> 18 Jahre) mit einer Hepatitis-C-Genotyp 1-Infektion eingeschlossen. Es sollte geprüft werden, wie wirksam und verträglich die Behandlung mit einer einmal täglich einzunehmenden Tablette ist, die 400 mg Sofosbuvir und 90 mg Lepidasvir enthält. Ledipasvir ist wirksam bei Genotyp 1 und auch bei der einzigen bisher gefundenen Virusmutation (S282T), die die Wirksamkeit von Sofosbuvir vermindern kann (8). Die Studie wurde von Gilead Sciences gesponsert.

In einer Kohorte A wurden 60 bis dato unbehandelte Patienten mit chronischer Hepatitis C in drei Gruppen 1:1:1 randomisiert und nach Genotyp 1a und 1b stratifiziert. Die 1. Gruppe erhielt acht Wochen lang die Kombinations-Tablette (s.o.); die 2. Gruppe erhielt zusätzlich Ribavirin und die 3. Gruppe erhielt die Kombinationstablette 12 Wochen lang.

In Kohorte B wurden 40 Patienten mit chronischer Hepatitis C, die bereits auf eine Dreifach-Therapie einschließlich einem Proteaseinhibitor nicht angesprochen hatten, in zwei Gruppen (4. und 5. Gruppe) 1:1 randomisiert und nach Genotyp 1a und 1b und Leberzirrhose stratifiziert. 22 Patienten (55%) in Kohorte B hatten eine kompensierte Leberzirrhose. Die 4. Gruppe erhielt 12 Wochen lang die Kombinations-Tablette, die 5. Gruppe erhielt zusätzlich Ribavirin. Primärer Endpunkt der Studie war SVR 12 Wochen nach Ende der Therapie.

In Kohorte A (bisher unbehandelte Patienten) hatten eine SVR in der 1. Gruppe 19 von 20 Patienten (95%), 21 von 21 in der 2. Gruppe und 18 von 19 (95%) in der 3. Gruppe. In Kohorte B (Therapieversagen und Patienten mit kompensierter Leberzirrhose) hatten eine SVR in der 4. Gruppe 18 von 19 (95%) und 21 von 21 in der 5. Gruppe. Zwei der drei Patienten ohne SVR hatten einen viralen Rückfall, und ein Patient erschien nicht mehr zu den Folgeuntersuchungen.

Die häufigsten UAW waren in dieser Studie Übelkeit, Anämie, Kopfschmerzen und respiratorische Infekte. Nur ein Patient (5. Gruppe) hatte eine schwere UAW – eine Anämie, die auf Ribavirin zurückzuführen war.

Diese Ergebnisse und der eventuelle Nutzen der Kombination mit Ribavirin müssen an größeren Patientenzahlen überprüft werden. Die hier erzielten Ergebnisse sind jedoch zunächst erfreulich. Die Therapie der chronischen Hepatitis C wird vereinfacht und verkürzt. Außerdem können mit der neuen Kombination nun auch psychisch Kranke und Patienten mit kompensierter Leberzirrhose mit Erfolg behandelt werden.

Laufende Studien: Weitere neue Wirkstoffe zur Therapie der chronischen Hepatitis C sind in verschiedenen Phasen klinischer Studien. Im Wesentlichen handelt es sich um vier Wirkstoffklassen (s. Tab. 1): Zweite Generation der Proteaseinhibitoren (PI), NS5B Polymerase-Inhibitoren (NS5B.I), NS5A-Komplex-Inhibitoren (NS5A.I) und Wirtszellen-interagierende Substanzen (WIA). Wichtige Schritte, die Wirksamkeit (SVR) der Therapie zu verbessern – auch um eine Resistenzbildung zu vermindern, werden die verschiedenen Kombinationen dieser Wirkstoffe sein mit und ohne Ribavirin oder Interferon alfa. Eine Übersicht derzeit laufender Studien mit Kombinationen gibt Tab. 2.

Zweite Generation Proteaseinhibitoren (PI): Nachteil der ersten PI, Boceprevir und Telaprevir (vgl. 2), waren häufige Nebenwirkungen. Zum Teil musste die Behandlung deshalb unterbrochen oder abgesetzt werden. Weitere Probleme waren die geringe Resistenzbarriere und die Wirksamkeit nur bei Genotyp 1. Die 2. Generation der PI ist besser verträglich und wirkt auch gegen die meisten Genotypen, ausgenommen Genotyp 3 (9; s. Tab. 1).

NS5B Polymerase-Inhibitoren (NS5B.I): Diese Nukleosid/Nukleotid-Inhibitoren sind „falsche“ Substrate für die virale Polymerase, binden am aktiven Zentrum NS5B des Hepatitis-C-Virus und führen zu Fehlern in der wachsenden RNS-Kette. Da die NS5B-Region bei allen Genotypen hochkonserviert ist, wirken diese Substanzen auch bei allen. Der erste Vertreter dieser Klasse war Mericitabin, der allerdings eine schwächere Wirkung beim Genotyp 1 zeigte (10), aber eine hohe gegen die Genotypen 2, 3 und 4 (11; s. Tab. 1). In Kombination mit einem PI und/oder Ribavirin und/oder Interferon alfa ergab sich bei allen Genotypen eine gute SVR (s. Tab. 2). Das Pyrimidin-Analog Sofosbuvir ist ein gegen alle Genotypen hochwirksamer NS5B.I mit hoher Resistenzbarriere (15).

NS5A-Komplex-Inhibitoren (NS5A.I): HCV-NS5A ist ein Phosphoprotein. Es hat keine enzymatischen Funktionen, aber eine entscheidende Rolle in der HCV-Replikation. NS5A hat drei strukturelle Domänen. Domäne I ist essentiell für die HCV-Replikation und Domäne II für die Bindung an das zelluläre Zyklophilin A. Die Domäne III soll für die Zusammensetzung der Viruspartikel wichtig sein (12). Der erste Vertreter dieser Klasse ist Daclatasvir (vgl. 3, 6). Andere sind in Entwicklung, und verschiedene Kombinationen mit anderen Wirkstoffen werden geprüft (s. Tab. 1 und 2).

Wirtszelle-interagierende Substanzen (WIA): Zyklophiline sind eine hochkonservierte Familie humaner Enzyme, die an verschiedenen zellulären Prozessen wie Proteinfaltung, Transport und Sekretion sowie an Funktionen der Mitochondrien und Immunantworten beteiligt sind (13). Das Hepatitis-C-Virus nutzt diese Enzyme als Kofaktor für die Replikation. In den Hepatozyten verbinden sich Zyklophilin A und B mit den viralen Proteinen NS5A, NS5B und NS2 und formen einen Replikationskomplex (13). Alisporivir ist ein nicht-immunsuppressiver Typ der Zyklophilin-Inhibitoren und wirkt stark gegen viele Genotypen des Hepatitis-C-Virus (14). Allerdings traten in einer Phase-III-Studie mit Alisporivir vermehrt Pankreatitiden auf, von denen eine fatal ausging bei Behandlung mit dieser Substanz in Kombination mit einem Proteaseinhibitor (15). Zwei weitere Vertreter dieser Klasse (SCY-635, NIM-811) sind derzeit in der Entwicklung und gelten als aussichtsreich für eine zukünftige Kombinationstherapie ohne Peginterferon alfa (s. Tab. 1).

Zukünftige Therapie: Es wird damit gerechnet, dass noch in diesem Jahr zehn weitere Substanzen aus den vorgestellten Wirkstoffklassen zur Behandlung der chronischen Hepatitis C zugelassen werden. Die Zukunft der Therapie wird in der Kombination verschiedener Wirkstoffe dieser Klassen liegen und wahrscheinlich langfristig ohne Interferon alfa auskommen. Es ist das Ziel – wie bei Behandlung der HIV-Infektion – die Wirkstoffe in einer einmal täglich einzunehmenden Tablette zu kombinieren. Die Therapie wird dadurch wesentlich einfacher und sicherer wie z.B. bei der Kombi-Tablette aus Sofosbuvir und Lepidasvir (7).

Kosten: Sofosbuvir (Sovaldi^®) ist der erste Vertreter aus den neuen Wirkstoffklassen. Er wurde Ende 2013 in den USA und im Januar 2014 in Europa zugelassen. Der Preis ist mit ca. 84.000 US-$ (in den USA) für die gesamte Therapiedauer von 12 Wochen im Vergleich zu den Herstellungskosten von ca. 100-250 US-$ enorm hoch und somit für viele Menschen in der Welt nicht erschwinglich (2). Ca. 90% der 170-200 Mio. infizierten Patienten leben in Ländern mit niedrigen bis mittleren Einkommen. Für den größten Teil der Weltbevölkerung, der mit dem Hepatitis-C-Virus infiziert ist, werden also die neuen Therapieformen nicht zur Verfügung stehen. Ein Hoffnungsschimmer für diese Menschen könnten Generika-Firmen in Indien sein, die sich gerade darum bemühen, Sofosbuvir herstellen zu dürfen. Diese Strategie hat schon bei den HIV-Arzneimitteln die Preise stark reduziert (2). Ein weiteres Hindernis auf dem Weg der weltweiten Eradikation des Hepatitis-C-Virus ist auch die hohe Dunkelziffer dieser Infektion in den Entwicklungsländern.

Literatur

1. Lauer, G.M., und Walker, B.D.: N.Engl. J. Med. 2001, 345, 41. 
2. AMB 2009, 43,36  . AMB 2010, 44, 68  . AMB 2011, 45,44  . AMB 2011, 45, 51. 
3. AMB 2012, 46,11a. 
4. AMB 2013, 47, 28b. AMB 2013, 47, 59a. 
5. Anonymous: Lancet2014, 383, 281. 
6. Sulkowski, M.S., et al.:N. Engl. J. Med. 2014, 370, 211. 
7. Lawitz, E., et al.(LONESTAR): Lancet 2014, 383, 515. 
8. Cheng, G., et al.: 
9. Fusco, D.N., und Chung, R.T.: J.Hepatol. 2011, 54, 1087  . Erratum: J. Hepatol. 2011, 55, 952.
10. Wedemeyer, H., et al.:Hepatology 2013, 58, 524. 
11. Gane, E.J., et al.: J.Hepatol. 2010, 52 Suppl. 1, S16. Vgl. 
12. Suk-Fong Lok, A.: Clin. Liver Dis. 2013, 17,111. 
13. Flisiak, R., et al.: Hepatology 2008, 47,817. 
14. Alberti, A., et al.:J. Hepatol. 2012, 56 Suppl. 2, S553. 
15. Wendt, A., et al.: Clin.Pharmacol. 2014, 6, 1. 

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