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Bullöses Pemphigoid: Doxycyclin versus Prednisolon als primäre Therapie

Fazit: Die lokale Anwendung eines hochpotenten Glukokortikosteroids ist die beste Behandlungsoption beim bullösen kutanen Pemphigoid. Sind jedoch große Hautareale betroffen, ist häufig (zusätzlich) eine systemische Therapie mit einem Glukokortikosteroid notwendig. Bei diesen Patienten war in dieser Studie eine initiale Behandlung mit Doxycyclin nach vorher festgelegten Vergleichskriterien nicht weniger wirksam (real jedoch etwas weniger) als die systemische mit Prednisolon, hatte aber deutlich weniger lebensbedrohliche (Langzeit-)Nebenwirkungen. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Pemphigoid, Bullöses Pemphigoid, Doxycyclin, Glukokortikosteroide, Glukokortikoide, Kortikosteroide, Prednisolon, Prednison, BLISTER-Studie,

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Urogenitale Chlamydia-Infektionen: Azithromycin ist nicht so wirksam wie Doxycyclin 2016, 50, 22

Chronische Sinusitis: Systematisches Review zur medikamentösen Therapie 2016, 50, 08DB01

Infektionen in der Schwangerschaft 2014, 48, 89

Co-trimoxazol versus Co-trimoxazol plus Doxycyclin als orale Fortführungstherapie bei Melioidose 2014, 48, 24DB01

Arzneimittelinduzierte Störungen des Geruchs- und Geschmackssinns 2010, 44, 81

Europäische Lyme-Neuroborreliose: Ceftriaxon i.v. oder Doxycyclin oral? 2009, 43, 52a

Brucellose – therapeutische Unsicherheiten und Perspektiven 2008, 42, 17

Interessanter Therapieansatz für Filariose und Flussblindheit 2005, 39, 78a

Prophylaxe und Therapie der Lyme-Borreliose 2005, 39, 33

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DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

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Medikamentöse und nicht-medikamentöse Therapie bei akuten und chronischen Kreuzschmerzen

Fazit: Eine systematische Review zur pharmakologischen Therapie bei akutem und chronischem Rückenschmerz ergab als Hauptbefund eine weitgehende Wirkungslosigkeit von Paracetamol, eine schwache Wirksamkeit von NSAID und Muskelrelaxanzien und bei chronischem Rückenschmerz eine gewisse Wirksamkeit des Antidepressivums Duloxetin. Die Wirksamkeit von Opioiden im nebenwirkungsarmen Dosisbereich ist gering, speziell auch die von Tramadol. Antiepileptika sind bei akutem und chronischem Kreuzschmerz wirkungslos.  Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Kreuzschmerzen, Paracetamol, Acetaminophen, Gabapentin, Pregabalin, Tramadol, Opioide, Buprenorphin, Antiepileptika, Trizyklische Antidepressiva, Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, NSAID, Nichtsteroidale Antiphlogistika, Benzodiazepine, Glukokortikosteroide, Glukokortikoide, Kortikosteroide, Prednisolon, Prednison, Duloxetin, Massagen, Akupunktur, Tai Chi, PRECISE-Studie, Ischias-Syndrom, Tapentadol, Muskelrelaxanzien,

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Paracetamol bei Rückenschmerzen und Osteoarthritis – keine klinisch relevante Wirksamkeit 2015, 49, 37b

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Kein Nutzen von Prednisolon oder Pentoxifyllin bei akuter alkoholischer Fettleberhepatitis

Fazit: Pentoxifyllin oder Prednisolon verbessern weder das Kurz- noch das Langzeitüberleben von Patienten mit akuter alkoholischer Fettleberhepatitis. In der Prednisolon-Gruppe traten häufiger schwerwiegende Infektionen auf. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Fettleberhepatitis, Kortikosteroide, Glukokortikosteroide, Prednison, Prenisolon, Pentoxifyllin, Glukokortikoide, Fettleber-Hepatitis, Hepatitis,

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Verordnungen und Preise einiger in der PRISCUS-Liste aufgeführter und häufig verordneter Arzneimittel, basierend auf dem Arzneiverordnungs-Report 2011, Datenbasis des Jahres 2010: GKV-Arzneimittelindex im WIdO. Preisstand 1. April 2012. 2012, 46, 32DB02

Potenziell inadäquate Arzneimittel im Alter. Das PRISCUS-Projekt 2012, 46, 25

Potenziell inadäquate Arzneimittel im Alter. Das PRISCUS-Projekt 2012, 46, 25

Unangemessene Medikation bei pflegebedürftigen älteren Menschen. Eine europäische Bestandsaufnahme 2005, 39, 54b

Infusionstherapie beim idiopathischen Hörsturz? 2004, 38, 89

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Kortikosteroide bei akuter Exazerbation einer COPD: die REDUCE-Studie

Fazit: Bei akuter Exazerbation einer schweren oder sehr schweren COPD ist eine systemische Kortikosteroid-Therapie wirksam. Die REDUCE-Studie fand bei Rauchern und Ex-Rauchern, dass eine 5-tägige Therapie der konventionellen 14-tägigen Therapie nicht unterlegen ist im Hinblick auf die … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Chronische Bronchitis, COPD, Kortikosteroide, Prednisolon,
Prednison, REDUCE-Studie,

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*Chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Dauer der Kortikosteroidtherapie bei akuter Exazerbation, REDUCE-Studie *Chronische Bronchitis, Dauer der Kortikosteroidtherapie bei akuter Exazerbation, REDUCE-Studie *COPD, Dauer der Kortikosteroidtherapie bei akuter Exazerbation, REDUCE-Studie *Kortikosteroide, Dauer der Kortikosteroidtherapie bei akuter Exazerbation einer COPD, REDUCE-Studie *Prednisolon, Dauer der Kortikosteroidtherapie bei akuter Exazerbation einer COPD, REDUCE-Studie *Prednison, Dauer der Kortikosteroidtherapie bei akuter Exazerbation einer COPD *REDUCE-Studie, Dauer der Kortikosteroidtherapie bei akuter Exazerbation einer COPD, REDUCE-Studie

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R. Caporali et al. (1) berichteten kürzlich über eine in fünf italienischen Rheumazentren durchgeführte Studie an 72 Patienten mit neu diagnostizierter P.r., die in einer doppeltblind randomisierten Studie entweder nur mit Prednison (Anfangsdosis 25 mg/d, innerhalb 24 Wochen auf 0 mg reduziert) plus Plazebo oder mit Prednison plus 10 mg MTX plus 7,5 mg Folinsäure (einmal pro Woche für 48 Wochen) behandelt wurden. Das Ziel der Studie war es, mit MTX Rezidive der P.r. zu verhindern, die Steroiddosis nach 24 Wochen Therapie zu beenden und damit die Steroidtoxizität zu vermindern. Die abschließende Auswertung erfolgte 72 Wochen nach Therapiebeginn. Nach dieser Zeit benötigten 28 von 32 Patienten in der MTX-Gruppe und 16 von 30 in der Plazebo-Gruppe keine Steroide mehr (p = 0,003; gemessen an klinischen Symptomen, CRP und Blutsenkung). Die kumulativen klinischen Rezidive waren, vermutlich wegen relativ niedriger Prednison-Dosierung und geringer Dauer der Standardtherapie, häufig: 15 von 32 in der MTX-Gruppe und 22 von 30 in der Plazebo-Gruppe. Bis zur 24. Therapiewoche war die kumulative Steroiddosis in beiden Gruppen gleich, danach aber in der MTX-Gruppe deutlich niedriger als unter Plazebo. Für MTX typische gastrointestinale Beschwerden waren in der MTX-Gruppe häufiger als unter Plazebo; andere, relativ seltene UAW traten in beiden Gruppen gleich häufig auf, vermutlich wegen der relativ niedrigen MTX-Dosis und der Ko-Medikation mit Folinsäure (s.a. 1). Während der Beobachtungszeit von etwa 1,5 Jahren waren Unterschiede hinsichtlich Steroidtoxizität zwischen den Gruppen (noch?) nicht zu erkennen.

Die Autoren schließen aus ihren Ergebnissen, dass die kombinierte Therapie mit Kortikosteroiden und MTX besonders bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Steroid-Toxizität (Diabetiker, bereits bestehende Osteoporose etc.) sinnvoll sein kann. J.H. Stone aus Baltimore (3) kommentiert die Ergebnisse eher kritisch und empfiehlt ebenfalls, die kombinierte Therapie auf ausgewählte Patienten zu beschränken, da die Datenlage nach anderen Studien weniger günstig sei als die Ergebnisse von Caporali et al. (2). Die häufigen klinischen Rezidive in der Studie von Caporali, selbst in der MTX-Gruppe, lassen erkennen, dass die Beendigung der Steroidtherapie zu früh (nach 24 Wochen) angestrebt wurde, was angesichts des Risikos einer Augenbeteiligung nicht unbedenklich ist.

Fazit: Diese Studie spricht dafür, dass durch eine kombinierte Kortikosteroid/Methotrexat-Therapie der Polymyalgia rheumatica die kumulative Steroiddosis grundsätzlich verringert werden kann (s.a. 1). Bevor die Ergebnisse nicht in umfangreicheren Studien bestätigt werden, sollte eine solche kombinierte Therapie nur auf Patienten beschränkt werden, die in besonderem Maße durch UAW der Kortikosteroide gefährdet sind.

Literatur

1. AMB 2001, 35, 13.
2. Caporali, R., et al.: Ann. Intern. Med. 2004, 141, 493.
3. Stone, J.H.: Ann. Intern. Med. 2004, 141, 568.

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D.N.J Lockwood und B. Kumar aus Indien (1) geben eine Übersicht über die Therapie der tuberkuliden Lepra, die fast immer auch periphere Nerven involviert. Zwischen dieser Form und der knotenbildenden lepromatösen Lepra, die die Nerven weniger befällt, gibt es Übergänge. Man unterscheidet nach Zahl der Bakterien (Mycobacterium leprae) und nach Zahl der befallenen Hautpartien pauzibazilläre und multibazilläre Verlaufsformen bzw. Stadien der Erkrankung. Die von der WHO empfohlene Standardtherapie besteht in der Kombination von Rifampicin (R), Clofazimin (Lampren^® = C) und Dapsone (D). R wird einmal monatlich (600 mg) verabreicht, von D täglich 100 mg und von C einmal monatlich 300 mg. Bei Patienten mit der multibazillären Form wird zusätzlich täglich 50 mg Clofazimin gegeben. Für die letztere, schwere Form werden 24 Monate Therapie, für die pauzibazilläre sechs Monate empfohlen. Die Patienten gelten schon wenige Tage nach Therapiebeginn als nicht mehr infektiös. Selbst bei Einhaltung dieser Empfehlungen kann es bei 1-2% der Kranken noch nach Jahren zu Rezidiven kommen, so daß genaue und regelmäßige Nachuntersuchungen sehr wichtig sind. Gute Kurzzeitergebnisse wurden auch mit der Kombination Rifampicin plus Ofloxacin plus Minocyclin erzielt, jedoch ist die Wirksamkeit auf längere Sicht noch nicht genügend bekannt.

Die im Spätstadium bei ausbleibender oder unzureichender Behandlung oft auftretenden Mutilationen der Extremitäten sind durch eine Neuropathie verursacht, die über den Sensibilitätsverlust zu Verletzungen, trophischen Störungen und Infektionen führt. Auch werden motorische Nerven befallen mit peripheren Lähmungen. Die Neuropathie ist Ausdruck einer immunologischen Reaktion. Größere Nerven können verdickt getastet werden. Standardtherapie der leprösen Neuropathie ist die Gabe von Kortikosteroiden, meist beginnend mit 40-60 mg Prednisolon/d. In einer in Indien, Bangladesch und Nepal durchgeführten Prophylaxe-Studie mit „Low-dose”-Prednisolon versuchten W.C.S. Smith et al. (2) zu klären, ob sich der Entwicklung einer Neuropathie bei neu entdeckter Lepra vorbeugen läßt. 636 Personen (15-50 Jahre alt) erhielten die WHO-Standardtherapie und gleichzeitig vier Monate lang Plazebo oder drei Monate lang 20 mg Prednisolon/d, gefolgt von einem Monat „Ausschleichen” von Prednisolon. Nach vier Monaten zeigte sich, daß Prednisolon bei Patienten, die bei Einschluß noch keine Sensibilitätsstörungen hatten, das Neuauftreten solcher Störungen effektiv verhindert. Prednisolon war weniger wirksam, wenn bei Einschluß schon eine Neuropathie diagnostiziert worden war. Nach 12 Monaten (Ende der Studie, aber nicht der Standardtherapie) waren die Ergebnisse weniger günstig, d.h. der protektive Effekt einer viermonatigen Prednisolontherapie war weitgehend verflogen. Vermutlich setzt sich die zur Nervenschädigung führende immunologische Reaktion noch weiter fort, selbst wenn schon (fast) alle Mykobakterien abgetötet sind. Durch eine a priori höher dosierte oder eine länger fortgesetzte niedrig dosierte Prednisolon-Therapie könnte man die Neuropathie wahrscheinlich besser verhindern, jedoch bestehen hiergegen wegen häufiger bakterieller Infekte und Zoonosen bei Patienten der betroffenen Regionen berechtigte Bedenken. Eine weitere Therapieoption ist Thalidomid bei multibazillärer lepromatöser Lepra mit rezidivierenden schweren Episoden eines Erythema nodosum leprosum, das schlecht auf Kortikosteroide anspricht. Die Behandlung ist gut zu kontrollieren, speziell bei prämenopausalen Frauen (1, 3).

Fazit: Die Lepra, im Altertum und im Mittelalter eine Geißel auch in Europa, gibt es immer noch. Sie ist in den betroffenen Regionen zwar erfreulicherweise im Abnehmen, für Betroffene im fortgeschrittenen Stadium jedoch quälend, entstellend und ausgrenzend. Auch nach Elimination der Mykobakterien durch Chemotherapie kann die lepröse Neuropathie noch fortschreiten. Die Behandlung mit Prednisolon ist der (unvollkommene) Standard.

Literatur

1. Lockwood, D.N.J., und Kumar, B.: Brit. Med. J. 2004, 328, 1447.
2. Smith, W.C.S., et al. (TRIPOD 1): Brit. Med. J. 2004, 328, 1459.
3. Lockwood, D.N.J., und Bryceson, A.D.B.: Lepr. Rev. 2003, 74, 290.

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Eine schwere NNRI mit Kortisolmangel führt ohne Hormonersatz-Therapie meist schnell zum Tod, besonders, wenn während einer interkurrenten schweren Erkrankung, die eine Streßreaktion der NNR erforderlich macht, die Zunahme der Kortisol-Sekretion ausbleibt.

Ist bei einem schwer erkrankten Patienten die NNRI anamnestisch bekannt und wurde er bereits mit NNR-Hormonen substituiert, dann kann durch deutliche Erhöhung der Kortisol-Zufuhr dieser Mangel behoben werden. Die Überlebens-Chance eines solchen Patienten hängt dann im Prinzip, wie bei NNR-Gesunden, von der Prognose bzw. vom Verlauf der interkurrenten schweren Erkrankung ab.

Ist eine chronische NNRI zuvor nicht diagnostiziert worden und wird dieser Patient akut schwer krank, dann hängt sein Überleben ganz stark davon ab, ob der behandelnde Arzt jetzt aufgrund verdächtiger klinischer Symptome an die Möglichkeit einer präexistenten NNRI denkt und auf Verdacht mit einer Kortikosteroid-Therapie beginnt. Noch schwieriger wird es, wenn im Rahmen einer schweren akuten Erkrankung, z.B. nach Bauchtraumen oder, verbunden mit Koagulopathien, eine bilaterale Nebennierenblutung oder -infarzierung auftritt, wodurch die Kortisolsekretion dramatisch abfallen kann. Im fortgeschrittenen Stadium der HIV-Infektion wird die Nebenniere nicht selten von opportunistischen Erregern zerstört, so daß bei diesen Patienten immer an die Möglichkeit einer NNRI gedacht werden muß. Bei Schädel-Hirn-Traumen kann die Hypothalamus-Hypophysen-NNR-Achse im Sinne einer sekundären oder zentralen Störung insuffizient werden. Des weiteren können Medikamente, z.B. Etomidat (Etomidat-Lipuro, Hypnomidate) oder Ketoconazol (Nizoral, Terzolin) die Kortisolsekretion durch direkten Effekt auf die NNR hemmen und eine transiente NNRI verursachen. In solchen Situationen hängt das Schicksal des Patienten oft davon ab, ob der behandelnde Arzt die genannten Störungen in Erwägung zieht und eine entsprechende Diagnostik und Therapie durchführt (1-3).

Ein weiteres schwieriges Thema ist die seit einigen Jahren zunehmend diskutierte Möglichkeit, daß bei Intensivpatienten eine sog. relative oder funktionelle NNRI entsteht, besonders bei solchen mit Septischem Schock (2, 3). Beim Septischen Schock und anderen schweren Infektionen werden inflammatorische Zytokine freigesetzt, die die adrenale Kortisolsekretion hemmen können (4). Darüber hinaus kann Interleukin 10 die Sensitivität der peripheren Zielorgane für Kortisol erhöhen, während der Tumor-Nekrose-Faktor alpha das Gegenteil bewirkt, durch Downregulation der Rezeptorzahl (5).

Die Kortisol-Sekretionsrate (normal: 10-20 mg/d) steigt bei Intensivpatienten, abhängig vom Schweregrad und von der Art der Erkrankung, um das Fünf- bis Zehnfache an, und der zirkadiane adrenale Sekretionsrhythmus ist oft ganz oder teilweise aufgehoben. Auch die Serum/Plasma-Kortisol-Konzentration (bei Gesunden in den Morgenstunden normal ca. 7-23 µg/dl oder ca. 290-635 nmol/l) steigt bei den meisten Intensivpatienten stark an, oft auf Werte von 35-60 µg/dl. Normalerweise sind ca. 90-95% des Gesamt-Kortisols im Serum an Proteine gebunden, überwiegend an das Trägereiweiß Kortikosteroid-bindendes Globulin (CBG), aber locker auch an Albumin. Bei Sepsis fällt die CBG-Konzentration stark ab, so daß ein viel größerer Prozentsatz des Kortisols als freies Hormon vorliegt. Nur das freie Hormon kann die Rezeptoren in den verschiedenen Zielorganen erreichen. Die Messung des freien Kortisols ist jedoch kein für die klinische Routine zur Verfügung stehender Test, so daß man sich mit dem Gesamt-Kortisol im Serum oder Plasma zufrieden geben muß. Hat der Patient jedoch eine Hypoproteinämie, dann kann man annehmen, daß der Prozentsatz des freien Kortisols höher ist als bei normalem Gesamt-Eiweiß.

Mißt man das Serum-Kortisol bei einer Gruppe von Intensivpatienten mit ähnlichen Krankheiten und vergleicht die Werte retrospektiv bei denen, die überleben bzw. sterben, dann haben die gestorbenen Patienten in der Regel die höheren Werte gehabt. Das ist vermutlich Ausdruck der im Mittel schwereren Erkrankung bei den Versterbenden, die ihre Kortisolreserven in stärkerem Maße mobilisieren als die Überlebenden. Es spricht nichts dafür, daß das hohe Serum-Kortisol per se die Prognose der schweren Erkrankung verschlechtert. Ein für einen Intensiv-Patienten relativ niedriges Serum-Kortisol kann also bedeuten, daß er eine relativ günstige Prognose hat. Da wir den individuellen Kortisolbedarf eines Intensiv-Patienten zur Bewältigung seines Krankheitsstresses jedoch nicht kennen, kann ein relativ niedriger Kortisolwert aber auch bedeuten, daß er eine partielle NNRI hat. Dies ist das Dilemma der Kortisoldiagnostik bei Intensiv-Patienten, besonders bei solchen mit Septischem Schock.

Klinische Indikatoren einer NNRI bei Intensiv-Patienten: Eine präexistente primäre NNRI erkennt man in typischen Fällen an der anamnestischen Angabe einer Leistungsminderung mit vermehrtem Schlafbedürfnis, einer dunklen Pigmentierung der Haut, niedrigem Blutdruck, eventuell assoziierten Autoimmunkrankheiten wie Vitiligo oder aktueller bzw. früher behandelter Basedow-Hyperthyreose oder Hypothyreose. Es fallen Hyponatriämie, Hyperkaliämie, eine leichte Niereninsuffizienz (Volumenmangel) und eine Hypoglykämie-Neigung auf. Bei Intensivpatienten sind solche Befunde aber vieldeutig (1, 3).

Eine präexistente sekundäre (zentrale) NNRI verursacht ebenfalls Leistungsabfall, Müdigkeit und niedrigen Blutdruck. Die Haut ist aber eher zu wenig pigmentiert und die Körperbehaarung ist vermindert, da häufig parallel zur NNRI auch eine Gonadeninsuffizienz besteht, die bei jungen Frauen zur Amenorrhö und bei Männern zu verminderter Libido und Potenz führt (Anamnese). Es finden sich ebenfalls häufig eine Hyponatriämie und eine Hypoglykämie-Neigung, jedoch keine Hyperkaliämie, da die Aldosteronsekretion der NNR weitgehend erhalten ist (1). Bei der sekundären NNRI ist die Hyponatriämie nicht durch Natrium- und Volumenmangel, sondern durch eine Enthemmung der Vasopressinsekretion bei Kortisolmangel bedingt (6).

Ergibt sich bei einem Patienten mit Bauchtrauma oder Koagulopathie (auch bei Patienten, die Antikoagulanzien einnehmen) der Verdacht auf eine Nebennieren-Blutung oder Nebennierenvenen-Thrombose, dann kann die Diagnose durch ein CT der Nebennieren erhärtet werden (Vergrößerung und Inhomogenität der Drüsen). Eine gründliche Medikamentenanamnese (Etomidat, Ketoconazol, langzeitige Vorbehandlung mit supraphysiologischen Glukokortikoid-Dosen, Rifampicin oder Phenytoin, die den Kortisolabbau beschleunigen) kann Hinweise geben (3).

Ein allgemeines, wenn auch nicht sehr spezifisches Charakteristikum von Patienten mit NNRI auf der Intensivstation ist die arterielle Hypotension, die auch nach ausreichender Volumengabe (0,9% NaCl mit Glukose) schwer beherrschbar ist und die auf einer peripheren Vasodilatation bei hohem Herzindex (> 4 l/min/m²) beruht (7). Die pathophysiologische Grundlage hierfür ist die verminderte Reaktion der Widerstandsgefäße auf Katecholamine, da bei Kortisolmangel die alpha- und beta-adrenergen Rezeptoren vermindert sind. Ein deutlich reduzierter Katecholamin-Verbrauch nach Beginn einer Kortisol-Substitution kann deshalb als indirektes Zeichen einer bestehenden NNRI-Insuffizienz betrachtet werden (2, 3, 7).

NNR-Tests bei Intensivpatienten und empirische Kortisoltherapie: Bei Verdacht auf eine primäre oder sekundäre NNRI außerhalb der Akut-Medizin gelten relativ allgemein anerkannte diagnostische Empfehlungen (1), die aber bei Intensivpatienten nicht anwendbar sind. In einer Unzahl von Veröffentlichungen sind Vorschläge zur Kortisoldiagnostik bei Intensiv-Patienten gemacht worden, aber erst in letzter Zeit gibt es Befunde und Vorschläge, die vorerst als konsensfähig betrachtet werden können. Basierend auf umfangreichen klinischen Studien an Patienten mit Septischem Schock, in denen plazebokontrolliert das Überleben mit und ohne Kortisoltherapie bei unterschiedlichen Serum-Kortisol-Konzentrationen untersucht wurde (3, 7-9) schlagen Cooper und Stewart (3) ein diagnostisches und therapeutisches Prozedere vor, das in Abb. 1 sinngemäß wiedergegeben ist. Die wichtigste diesem Schema zugrunde liegende Information ist eine Multicenter-Studie von Annane et al. (9) an 300 Patienten mit Septischem Schock, bei denen das basale Serum-Kortisol und der Kortisol-Anstieg 30 und 60 Minuten nach Injektion von Tetracosactid gemessen wurde und die anschließend doppeltblind randomisiert für 7 Tage entweder mit Hydrokortison (Schema siehe unten) oder Plazebo behandelt wurden. Bei den Patienten, deren Serum-Kortisol nach Tetracosactid (30 oder 60 Minuten) um 9 oder weniger µg/dl angestiegen war („Nonresponder“), war die Letalität 28 Tage nach Einschluß in die Studie bei Behandlung mit Hydrokortison 53%, in der Plazebo-Gruppe hingegen 63% (p = 0,02). Die Number needed to treat (NNT) zur Verhinderung des Todes innerhalb 28 Tagen bei einem Patienten war 7. Die in der Hydrokortison-Gruppe sterbenden Patienten überlebten im Durchschnitt 24 Tage, die in der Plazebo-Gruppe 12 Tage.

In der klinischen Praxis muß bei Sepsis an die Möglichkeit einer präexistenten oder neu aufgetretenen NNRI gedacht werden. Die körperliche Untersuchung und eine spezielle Anamnese können hier Hinweise geben (s.o.). Eine nach Volumen-Substitution absolut oder relativ Katecholamin-refraktäre Hypotension erhärtet den Verdacht auf eine NNRI, ist aber nicht spezifisch. Unabhängig von der Tageszeit sollte auch bei vagem Verdacht auf eine NNRI Blut für die Bestimmung von Serum-oder Plasma-Kortisol entnommen, anschließend 1 Ampulle Tetracosactid (Synacthen = 250 µg synthetisches ACTH) i.v. oder i.m. injiziert und 30 und 60 Minuten später erneut Blut für Kortisol-Messungen abgenommen werden. Nach dieser Diagnostik sollte eine Therapie mit Kortisol (= Hydrokortison) erwogen werden. In der Studie von Annane et al. (9) wurde alle sechs Stunden, also viermal in 24 Stunden, 50 mg Hydrokortison (z.B. Hydrokortison-Ampullen à 100 mg von Hoechst) 7 Tage lang i.v. injiziert. Zusätzlich wurden 50 µg 9-alpha-Fluor-Kortisol (9-alpha-FF, z.B. Astonin H) als Aldosteron-Ersatz oral gegeben. Die Gabe von 9-alpha-FF ist aber wahrscheinlich überflüssig, da große Kortisoldosen auch das Aldosteron ersetzen (1). Mit einer ähnlichen, allerdings kontinuierlich i.v. infundierten Kortisoldosis erreichten Briegel et al. (7) beim Septischen Schock auch unabhängig vom prätherapeutischen Kortisolwert eine hochsignifikante Verkürzung des Zeitraums, in dem der Blutdruck nur mit hochdosierten Katecholaminen im niedrigen Normbereich zu halten war.

Nach Eintreffen der Kortisol-Werte sollte die Fortsetzung oder der Abbruch der Hydrokortison-Therapie erwogen werden. War das Serum-Kortisol > 34 µg/dl, dann ist eine NNRI höchst unwahrscheinlich. War es (unter Intensiv-Bedingungen) < 15 µg/dl, dann ist eine NNRI wahrscheinlich. Das gleiche trifft zu, wenn das basale Serum-Kortisol zwischen 15 und 34 µg/dl lag, der Anstieg in beiden Blutproben nach Injektion von Tetracosactid aber < 9 µg/dl war. Der untere Grenzwert von 15 µg/dl ist unsicherer als die anderen Daten. Er wird aber durch neue Befunde von Diederich et al. (10) gestützt, die bei 28 Patienten mit schwerer Hyponatriämie bei Hypopituitarismus und gesicherter sekundärer NNRI basale Serum-Kortisolwerte zwischen 1 und 16 µg/dl (Mittelwert: 5,7) fanden, während andere Patienten mit schwerer Hyponatriämie (überwiegend Syndrom der inappropriaten ADH-Sekretion = SIADH) Kortisolwerte von 10-63 µg/dl (Mittelwert: 26,5) hatten.

Die Dauer einer solchen Hydrokortisontherapie ist Ermessenssache. Sie sollte vom klinischen Ansprechen und von der Wahrscheinlichkeit einer NNRI (Untersuchungsbefund, Anamnese, Kortisolwerte) abhängig gemacht werden. Bei Patienten mit Septischem Schock kann man sich an die Therapiedauer in der Studie von Annane et al. (9) halten.

Unabhängig vom Verdacht auf eine NNRI und von gemessenen Kortisolwerten sollten Patienten mit schwerem und sich unter der üblichen Therapie nicht besserndem Respiratorischem Distress-Syndrom (RDS) versuchsweise und zeitlich begrenzt mit Kortikosteroiden behandelt werden. In einer Studie von Meduri et al. (11) verbesserte die Gabe von initial 2 mg Methylprednisolon/kg Körpergewicht/d für mehr als 10 Tage bei solchen Patienten die Überlebensrate verglichen mit Plazebo. In ähnlicher Weise kann bei Erwachsenen mit bakterieller Meningitis eine früh begonnene Behandlung mit viermal 10 mg Dexamethason/d für vier Tage das Therapieergebnis verbessern (12, 13).

Einschränkungen und weitere Kortisolsubstitution bei Überlebenden: Die hier wiedergegebenen Empfehlungen basieren überwiegend auf Studien an Patienten mit Septischem Schock. Sie sind nicht ohne weiteres auf andere Intensivpatienten übertragbar, obwohl sie auch hier mangels verläßlicher Daten für solche Patienten eine Entscheidungshilfe sein können. Der Synacthen-Test liefert bei Patienten mit erst kürzlich entstandener sekundärer NNRI (z.B. nach Hypophyseninfarkt oder -blutung, nach Hypophysen-Operationen) trügerisch positive Daten, da die nicht mehr durch eigenes ACTH stimulierte NNR erst nach 2-4 Wochen atrophiert und in der Zwischenzeit noch normal auf exogenes ACTH (hier: Tetracosactid) ansprechen kann (1, 3).

Da supraphysiologische Kortisol- oder Kortikoid-Dosen die Immunabwehr supprimieren, muß bei Patienten mit Infektionen eine solche Therapie immer parallel mit einer angemessenen antibakteriellen Behandlung erfolgen. Hat ein mit Kortikosteroiden behandelter Sepsis-(Intensiv-)Patient die schwere Krankheitsphase überlebt, dann muß nach völliger Rekonvaleszenz geprüft werden, ob er an einer permanenten NNRI leidet und somit weiterhin einer (wesentlich niedriger dosierten) dauerhaften Substitutions-Therapie mit Hydrokortison (und evtl. 9-alpha-FF) bedarf. Für die Diagnose der primären NNRI sind der oben erwähnte Synacthen-Test und die zusätzliche basale Bestimmung von Plasma-ACTH und -Aldosteron die adäquate Methode, jedoch sind die diagnostischen Kriterien völlig verschieden von den weiter oben bei Intensivpatienten gemachten Angaben. Bei Verdacht auf sekundäre (zentrale) NNRI sind der Insulin-Hypoglykämie-Test oder der Metopiron-Test die Methoden der Wahl. Bei diesen Patienten müssen aber auch noch andere von der Hypophyse abhängige Hormonachsen (Schilddrüse, Gonaden, Wachstumshormon etc.) abgeklärt werden, da bei Hypophysen-Insuffizienz oft mehrere Hormone fehlen und substituiert werden müssen (1).

Die basale Substitutionsdosis von Hydrokortison bei erheblicher primärer und sekundärer NNRI außerhalb von Streß-Situationen beträgt 15-25 mg/d, aufgeteilt in 2-3 Dosen (morgens die größte Teildosis). Patienten mit primärer NNRI benötigen zusätzlich 50-200 µg 9-alpha-FF als Aldosteronersatz. In Streß-Situationen und bei Infekten muß die Hydrokortison-Dosis (nicht die von 9-alpha-FF) um das Zwei- bis Fünffache erhöht werden. Bei Erbrechen und Übelkeit muß Hydrokortison parenteral oder Prednisolon oder Hydrokortison in Form von Suppositorien verabreicht werden (nicht bei zusätzlicher Diarrhö!). Patienten mit chronischer NNRI sollten immer einen leicht auffindbaren Notfallausweis mit sich führen und/oder ein Hals- oder Armband tragen, das auf die NNRI hinweist (1, 3).

Literatur

1. Oelkers, W.: N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1206.
2. Lamberts, S.W.J., et al.: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 1285.
3. Cooper, M.S., und Stewart, P.M.: N. Engl. J. Med. 2003, 348, 727.
4. Catalano, R.D., et al.: Arch. Surg. 1984, 119, 145.
5. Franchimont, D., et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84, 2834.
6. Oelkers, W.: N. Engl. J. Med. 1989, 321, 492.
7. Briegel, J., et al.: Crit. Care Med. 1999, 27, 723.
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9. Annane, D., et al.: JAMA 2002, 288, 862.
10. Diederich, S., et al.: Eur. J. Endocrinol. 2003, 148, 609.
11. Meduri, G.U., et al.: JAMA 1998, 280, 159.
12. Lebel, M.H., et al.: N. Engl. J. Med. 1988, 319, 964.
13. de Gans, J., et al.: N. Engl. J. Med. 2002, 347, 1549.

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Nun sind zwei Arbeiten veröffentlicht worden zur Häufigkeit von UAW in der ambulanten Praxis. Im März erschien in JAMA eine Untersuchung von Gurwitz et al. aus Worcester, USA (3). Die Gruppe hat die Patientenakten einer großen Gemeinschaftspraxis untersucht einschließlich aller relevanten Krankenhaus- und Versicherungsunterlagen. Nach vorher festgelegten klaren Definitionen wurde entschieden, ob es sich bei der fraglichen Symptomatik überhaupt und mit welcher Wahrscheinlichkeit um eine UAW handelte, ob sie ernst, lebensbedrohlich oder tödlich war und ob sie zu verhindern gewesen wäre. Das mittlere Lebensalter dieser Patienten war 75 Jahre. Die Häufigkeit von UAW war 5% pro Jahr. 27,6% dieser UAW hätten verhindert werden können, wenn sich Ärzte und Patienten an die Regeln gehalten hätten. Die meisten vermeidbaren UAW wurden verursacht von Herz/Kreislauf-Medikamenten (24,5%); es folgten Diuretika (22,1%), Analgetika (15,4%), Antidiabetika (10,9%) und Antikoagulanzien (10,2%). Die Sorgfalt der Ärzte beim Verordnen und Überwachen der Therapie ist nach Meinung dieser Autoren entscheidend zum Vermeiden von UAW. Zusätzlich spielt die Compliance der Patienten eine große Rolle. Patienten müssen so informiert sein, daß sie die Medikamente korrekt einnehmen, eventuelle UAW vermuten und dem Arzt melden können.

Die zweite Arbeit zum Thema erschien im April im N. Engl. J. Med. (4). Hier wurden vier Wochen lang alle Patienten aus vier großen Gemeinschaftspraxen in Boston drei Monate lang nachuntersucht, wenn sie während des Arztbesuchs eine neue Verordnung erhalten hatten. 661 Patienten von 1202 erklärten sich bereit mitzumachen. Ihr mittleres Lebensalter war 52 Jahre. Die Ergebnisse gehen aus Tab. 1 hervor. 181 UAW gab es bei den 661 eingeschlossenen Patienten, das sind 27,4%. 11% davon wären zu verhindern gewesen, 28% hätten den Schweregrad, den sie erreichten, nicht erreichen müssen, d.h. sie wären zu bessern gewesen. 13% der UAW waren ernster Natur. Eine ernsthafte UAW, die hätte verhindert werden können, war z.B. die massive Hautreaktion einer Patientin, die ein Antibiotikum erhielt, auf das sie bekanntermaßen allergisch war. Ein Beispiel für eine zu bessernde ernsthafte UAW war drei Monate dauernde Impotenz bei vier Männern, von denen drei Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer erhielten und einer einen Betablocker. Beispiele für unvermeidliche ernste UAW waren: eine symptomatische Bradykardie bei Betablocker-Therapie, eine Magenblutung nach einem nichtsteroidalen Antirheumatikum oder eine massive Hautreaktion nach einem Zyklooxygenase-2-Hemmer. Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SWH) waren am häufigsten für UAW verantwortlich (18 der 181 Ereignisse = 10%, Spalte 1 Tab. 1); 20% der mit SWH behandelten Patienten erlitten UAW (Spalte 2 Tab. 1). 60% dieser UAW wären bei einiger Aufmerksamkeit nicht aufgetreten (Spalte 4). Die Therapie mit oralen Kortikosteroiden hatte die meisten UAW (7 von 21 Patienten = 33%).

In der Beobachtung von Gandhi et al. (4) waren UAW häufiger als bei Gurwitz et al. (3). Das mag damit zusammenhängen, daß Gandhi die Patienten kontaktierte und befragte, Gurwitz nur die Unterlagen inspizierte und damit solche UAW nicht erfaßte, die Patienten nicht spontan ihrem Arzt berichteten. In beiden Studien waren die UAW häufiger als im Krankenhaus, wahrscheinlich, weil auch die Beobachtungsdauer länger war; der Schweregrad der Symptome war jedoch im Krankenhaus höher. Die wichtige gemeinsame Botschaft dieser Arbeiten ist, daß ein sehr großer Teil der UAW nicht unvermeidlich ist und deshalb nicht als schicksalhafter Begleiteffekt der Therapie in Kauf genommen werden darf und daß er durch Information, Wissen und Sorgfalt vermieden oder zumindest eingeschränkt werden kann. Sowohl im JAMA als auch im N. Engl. J. Med. wird in Editorials auf die Bedeutung der Arbeiten aufmerksam gemacht (5, 6). Es wird u.a. diskutiert, ob jedes Symptom einer Therapie als UAW gezählt werden muß (6), so z.B. bei antihypertensiver Therapie auftretende Müdigkeit, Kopfschmerzen oder Schwäche, auch wenn es sich um akzeptierte Begleiterscheinungen handelt. Es wird auch die fast unlösbare Schwierigkeit angesprochen, ein häufiges Symptom (Müdigkeit, Kopfschmerz, sexuelle Dysfunktion) sicher als UAW zu erkennen. Beide Editorials stimmen aber darin überein, daß UAW eine so häufige Krankheitsursache sind, daß dringend die Strategien ausgebaut werden müssen, diese selbstgemachten Krankheiten zu vermindern. Dazu gehören z. B.: 1. Computerprogramme, um die Verordnungen des Arztes zu unterstützen, 2. wirksamere Informationen der Patienten über Medikamente und ihre UAW und Verhaltensweisen beim Auftreten von UAW und 3. bessere Einbeziehung der Apotheker in das Erfassungsystem. Die UAW werden mit den nosokomialen Infektionen verglichen. Denen wird öffentliche und interne Aufmerksamkeit geschenkt. So müßte auch mit den UAW umgegangen werden. Die Hygienekommission im Krankenhaus könnte ein Vorbild sein für einen neuen Arbeitsbereich, der der Arzneimittelkommission im Krankenhaus und damit dem Krankenhausapotheker übertragen werden könnte. Ein großes, regionales, öffentlich unterstütztes Register (Pharmakovigilanz-Zentrum!) müßte die Wirksamkeit solcher Maßnahmen (auch zur Senkung der Krankheitskosten) begleitend nachweisen. Man wird sie sonst auch kaum durchsetzen können, denn es gibt starke Kräfte, die daran nicht interessiert sind, die UAW herauszustellen. Daher muß sich jeder – bis auf weiteres ohne öffentliche Unterstützung – unabhängig informieren und nach besten eigenen Kräften seinen Beitrag leisten, UAW zu verhindern, um dieser bedeutenden ”Seuche” Einhalt zu gebieten.

Literatur

1. Schneeweiss, S., et al.: Eur. J. Clin. Pharmacol. 2002, 58, 285; s.a. AMB 2002, 36, 94.
2. Lazarou, J., et al.: JAMA 1998, 279, 1200.
3. Gurwitz, J.H., et al.: JAMA 2003, 289, 1107.
4. Gandhi, T.K., et al.: N. Engl. J. Med. 2003, 348, 1556.
5. Classen, D.: JAMA 2003, 289, 1154.
6. Tierney, W.M.: N. Engl. J. Med. 2003, 348, 1587.

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Zusammenfassung: Die Pharmakotherapie der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) orientiert sich am klinischen Schweregrad und erfolgt nach einem Stufenschema. Kurz- und langwirksame Beta₂-Mimetika, Anticholinergika und Theophyllin sind die primär anzuwendenden Bronchodilatatoren. Inhalative Glukokortikosteroide haben nur bei Patienten mit höhergradig eingeschränkter Lungenfunktion einen Langzeiteffekt. Systemisch werden Steroide nur bei Exazerbationen und dann maximal zwei Wochen lang gegeben. Antibiotika sollten nur bei einer durch einen bakteriellen Infekt verursachten Exazerbation kalkuliert eingesetzt werden. Die potentiell schweren Nebenwirkungen der genannten Substanzgruppen und die Probleme einer richtigen Inhalationstherapie sind bei der Planung der Therapie zu bedenken. (Thema eines Vortrags vor der Berliner Medizinischen Gesellschaft im Oktober 2002).

Einleitung: Die Therapie der COPD umfaßt pharmakologische, ergänzende nicht-pharmakologische und prophylaktische Maßnahmen. Dabei muß zwischen stabilen Erkrankungsformen und Exazerbationen unterschieden werden, da Indikation und Effizienz der jeweiligen Therapie davon abhängen.

Pharmakotherapie der stabilen COPD: Die Pharmakotherapie wird mit zunehmendem Schweregrad der Erkrankung intensiviert (s. Tab. 1). Die medikamentöse Behandlung verhindert dennoch nicht, daß sich die Lungenfunktion im Laufe von Jahren verschlechtert. Deshalb dient sie primär dazu, die Symptome zu lindern, typische COPD-Komplikationen zu bessern und Exazerbationen zu vermeiden. Bronchodilatierende Medikamente – entweder bei Bedarf oder dauerhaft eingesetzt – sind die Basis dieser Pharmakotherapie. Dazu gehören kurz- und langwirksame Beta-2-Agonisten, Anticholinergika und Theophyllin. Risikopatienten (klinische Zeichen einer chronischen Bronchitis, Risikofaktoren wie z.B. Rauchen) ohne nachgewiesene Atemwegsobstruktion bedürfen keiner Pharmakotherapie. Das Vermeiden von Risikofaktoren, insbesondere die Abstinenz vom Rauchen, verbessert nicht nur die Lungenfunktion, sondern senkt auch die Letalität.

Stufentherapieplan (s. Tab. 1 und auch 22, 25)

· Stufe I: Patienten mit milder Erkrankungsform (FEV₁ ≥ 80% des Sollwerts, FEV₁/VC < 70%, mit und ohne Symptome) werden mit inhalativen kurzwirksamen Bronchodilatatoren bei Bedarf therapiert.

· Stufe II: Moderat erkrankte Patienten (FEV₁ < 80% des Sollwerts bis ≥ 30%, FEV₁/VC < 70% mit und ohne Symptome) werden intensiviert mit einem oder mehreren Bronchodilatatoren (kurz-/langwirksame Beta-2-Agonisten, Anticholinergika, Theophyllin) behandelt. Ergänzend sind rehabilitative Maßnahmen in den Stufen II und III indiziert (1). Inhalative Glukokortikosteroide können in den Stufen II und III eingesetzt werden, wenn dadurch individuell die klinischen Symptome (z.B. alle 3 Monate überprüft), die Parameter bei der Lungenfunktionsprüfung, die Lebensqualität oder die physische Leistungsfähigkeit gebessert werden können (2, 3). Inhalative Steroide haben auch bei langjährigem Einsatz nur einen geringen Effekt auf die sich typischerweise verschlechternde Lungenfunktion (4-8). In vielen Therapieempfehlungen wird eine orale Kortikosteroidtherapie zur Identifizierung von "Steroid-Respondern" vorgeschlagen; sie wurde in den GOLD-Empfehlungen jedoch verlassen, da das Ergebnis eines solchen Steroid-Stoß-Tests in der ISOLDE-Studie keinen prädiktiven Wert für das Ansprechen einer inhalativen Steroidtherapie hatte (4). Dennoch ist der Steroid-Stoßtest in den britischen COPD-Empfehlungen enthalten (9). Der klinische Wert der Methylxanthine (Theophyllin) wird, obwohl ihre bronchodilatierende Wirksamkeit bewiesen ist, wegen der häufigen Nebenwirkungen (Tachykardie, Unruhe, Zittern) als gering eingeschätzt (1). Eine systemische Langzeit-Steroid-Therapie wird nicht empfohlen (10).

· Stufe III: Bei schwer erkrankten COPD-Patienten (FEV₁ < 30% des Sollwerts, mit/ohne respiratorische Insuffizienz, mit/ohne Cor pulmonale) wird die Pharmakotherapie der Stufe II bei Hypoxämie durch eine Sauerstoff-Langzeittherapie und durch entsprechend symptomatische Maßnahmen, z.B. Behandlung des Cor pulmonale (Diuretika, Digitalis, Antikoagulanzien), ergänzt (Tab. 1).

Merksätze zur Inhalationstherapie: Wesentliches Element der COPD-Therapie ist die inhalative Therapie. Wegen der vielen auf dem Markt befindlichen Inhalationssysteme sind folgende Grundsätze zu beachten:

· Bei kombinierter Inhalationstherapie mit mehreren Präparaten sollte der gleiche Inhalationsgerätetyp verwendet werden, um Anwendungsfehler zu vermeiden und um die Compliance zu optimieren.

· Bei der Wahl des Inhalationsgeräts (Dosieraerosol mit und ohne Spacer, Trockenpulver-Inhalationssystem, Druckluftvernebler) müssen die Fähigkeiten des Patienten berücksichtigt und das Gerät von ihm akzeptiert werden.

· Der Patient muß die Anwendung des Inhalationsgeräts technisch verstanden haben und den korrekten Umgang auch demonstrieren können, da es viele Anwendungsfehler gibt, die den Therapieerfolg einschränken können.

· Bis auf eine Ausnahme (Autohaler) kann mit Trockenpulver-Inhalationssystemen die beste pulmonale Deposition der Substanz erreicht werden (bei Gesunden gemessen; vgl. 26).

Exazerbation der COPD: Bei schweren Verlaufs- und Erkrankungsformen der COPD treten oft Exazerbationen auf. Häufig wird eine solche Exazerbation durch einen intrabronchialen oder pulmonalen Infekt oder durch exogene Faktoren (z.B. Emissionen) ausgelöst. Häufige Exazerbationen verschlechtern den Verlauf der COPD. Es ist daher wichtig, die Diagnose einer Exazerbation schnell zu stellen und differentialdiagnostisch abzuklären, die Ursachen zu finden und das Ausmaß abzuschätzen, um schnell und effektiv behandeln zu können. Eine Exazerbation wird diagnostiziert, wenn zunehmender Husten mit mukopurulentem Auswurf und einem der folgenden Symptome vergesellschaftet ist: Allgemeines Krankheitsgefühl, Fieber > 38°C, zunehmende Atemnot, vermehrt Auswurf, schwierigere Expektoration, erhöhte BSG, Leukozytose, Pneumonie (22, 25).

Zur Pharmakotherapie der Exazerbationen eignen sich die schon genannten Substanzen. Kortikosteroide – im Notfall hochdosiert i.v. oder oral gegeben – besserten signifikant rascher die Lungenfunktion im Vergleich mit Plazebo. Dieser positive Effekt der Steroide findet sich besonders bei Patienten mit schlechter Lungenfunktion (FEV₁ < 50% des Sollwerts; s. Tab. 2a und 2b). Empfohlen werden Dosen von ca. 40 mg Prednisolon/d (max. 100 mg/d) über einen Zeitraum von 10-14 Tagen (1, 9). Eine noch länger dauernde Therapie war nicht günstiger im Hinblick auf die Besserung der Lungenfunktion oder die Häufigkeit von Exazerbationen (11, 12).

Bei bakteriell verursachten Exazerbationen werden überwiegend folgende Keime isoliert: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae und Moraxella catarrhalis (13). Bei schlechterer Lungenfunktion sind gram-negative Erreger häufiger (13). Ein purulentes Sputum korreliert signifikant mit höherer Keimzahl und erhöhten Entzündungsparametern. Der Erfolg einer Antibiotikatherapie ist an der klinischen Besserung, der Besserung der Lungenfunktion und der Blutgasanalyse und an der Normalisierung der Entzündungsparameter (C-reaktives Protein, BSG, Leukozytose, Linksverschiebung im Differentialblutbild) zu erkennen und ist mit der Eradikation des bakteriellen Erregers assoziiert (14). Eine Antibiotikatherapie ist nur bei klinischem Verdacht auf eine bakterielle Infektion indiziert. Er ergibt sich aus den drei Symptomen der Exazerbation: vermehrt Luftnot, vermehrtes Sputumvolumen und Purulenz. Dann erfolgt eine nach dem Schweregrad der Erkrankung kalkulierte Antibiotikatherapie. In den frühen Stadien (kurze Anamnese, wenig veränderte Lungenfunktion) steht Amoxicillin im Vordergrund, nach Meinung mancher Spezialisten auch Doxycyclin oder Trimethoprim-Sulfamethoxazol (25). Bei schwereren Erkrankungen (häufigere Exazerbationen, längere Anamnese, veränderte Lungenfunktion) müssen die Gram-negativen Erreger bei der Auswahl des Antibiotikums mit bedacht werden. Dann ist gelegentlich eine Erreger- und Resistenzbestimmung angezeigt (15-20).

Anxiolytika und Sedativa können bei schweren Exazerbationen, wie bei allen schweren Erkrankungen, unter Beachten und Abwägen der UAW und guter klinischer Beobachtung der Patienten eingesetzt werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW): Bei Beta₂-Mimetika können folgende UAW auftreten: Herzrhythmusstörungen (Vorhofflattern, ventrikuläre Extrasystolie, supraventrikuläre Tachykardien), selten Angina pectoris sowie Palpitationen. Eine chronische Hypoxämie verstärkt diese potentiellen UAW. Beta₂-Mimetika können auch zu Hypokaliämien führen. Deshalb sollten Patienten mit Herzinsuffizienz, Koronarer Herzkrankheit oder Herzrhythmusstörungen bei Therapie mit Beta₂-Mimetika zu Therapiebeginn engmaschiger kontrolliert werden.

Wesentliche UAW der Anticholinergika ist Mundtrockenheit, die der inhalativ verwendeten Glukokortikosteroide Mund- und Rachensoor und (vorübergehende) Heiserkeit.

Die therapeutische Breite der Theophyllin-Präparate ist durch häufige UAW (Übelkeit, Schlafstörungen, Tachykardie), durch Interferenzen mit der Theophyllin-Clearance (Tabakrauchen, diverse Medikamente, z.B. Antibiotika) und durch den geringen bronchodilatierenden Effekt limitiert. In den Empfehlungen der schwedischen Arzneimittelbehörde ist daher Theophyllin als Routine-Medikation nicht mehr enthalten (25). Die Theophyllin-Blutspiegel sollten gelegentlich bestimmt werden, um die Compliance der Patienten zu prüfen und um die Therapie zu optimieren. Die Spiegel sollten zwischen 10 und 15 mg/l liegen.

Neuere Pharmaka: Tiotropiumbromid (eine Weiterentwicklung von Ipratropiumbromid) wurde 2002 als inhalatives Anticholinergikum zur Therapie der COPD in Deutschland zugelassen (Spiriva). Tiotropiumbromid hat eine stärkere bronchodilatierende Wirkung als Ipratropiumbromid (Atrovent) und muß nur einmal am Tag (18 µg/Hub) mittels eines Pulverinhalators appliziert werden (21). Als häufigste UAW wurde Mundtrockenheit beschrieben.

Zunehmend werden auch feste Kombinationen – bestehend aus einem inhalativen Glukokortikosteroid und einem langwirksamen Beta₂-Mimetikum – angeboten. Zur Initialtherapie können sie nicht empfohlen werden. Am Anfang steht die Therapie mit Einzelsubstanzen und der Nachweis, daß sie helfen. Danach kommt eventuell die Therapie mit Kombinationen, und dann kann eine fixe Kombination gewählt werden, um die Compliance für die Daueranwendung zu unterstützen.

Beurteilung des Verlaufs: Die COPD ist eine progrediente Erkrankung, wobei sich die Lungenfunktion im Laufe der Jahre unabhängig von der Therapie individuell unterschiedlich schnell verschlechtern kann. In Abhängigkeit vom Schweregrad der Erkrankung sind Verlaufskontrollen zu empfehlen. Dazu gehören die Anamnese (mit Einschätzung der „Lebensqualität“ und der physischen Belastbarkeit), der Verlauf der Symptome und die Kontrolle der Lungenfunktion (mindestens eine Spirometrie; 22). Bei einem FEV₁ < 40% des Sollwerts werden zusätzlich in regelmäßigen Abständen (z.B. alle 3 oder 6 Monate) Blutgasanalysen empfohlen. Da COPD-Patienten individuell sehr unterschiedlich auf die Pharmakotherapie ansprechen, muß sie im Hinblick auf Effektivität und UAW überprüft und entsprechend angepaßt werden. Dies betrifft insbesondere die Therapie mit Glukokortikoiden. Ein wichtiges Maß für den therapeutischen Erfolg ist die Häufigkeit von Exazerbationen, der Verlauf von Dyspnoe, Husten und Auswurf, die körperliche Leistungsfähigkeit und das Eintreten von Sekundärkomplikationen (Lungenemphysem, respiratorische Insuffizienz und Cor pulmonale; 9, 22-25).

Literatur

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13. Eller, J., et al.: Chest 1998, 113, 1542.
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21. Casaburi, R., et al.: Eur. Respir. J. 2002, 19, 217.
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23. American Thoracic Society: Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995 152, S77.
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25. Information fran läkemedelsverket 2002, 13, 8.
26. AMB 2002, 36, 4a.

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