In den USA werden Opiate wesentlich häufiger als hierzulande eingesetzt. Man spricht dort mittlerweile von einer „Opiat-Epidemie“ und angeblich sterben jedes Jahr 60.000 US-Amerikanern an den Folgen der therapeutischen Opiatbehandlung.

In den deutschen Behandlungsleitlinien zur Schmerztherapie wird empfohlen, regelmäßig mit den Patienten die Möglichkeit einer Dosisreduktion und/oder eines Auslassversuchs zu besprechen.

Außerdem soll überprüft werden, ob die Therapieziele noch erreicht werden und ob es Hinweise für Nebenwirkungen gibt.

Hierzu zählen: Verstopfung, Müdigkeit, Schlafstörungen, Depression, sexuelle Störungen und missbräuchliche
Verwendung.

An Hand einer systematischen Literaturübersicht konnte nun gezeigt werden, dass das Ausschleichen von opiathaltigen Schmerzmitteln sowohl die Schmerzen, als auch die schmerzbezogenen Funktionsstörungen und auch die Lebensqualität der Patienten verbessert kann. Mit der Einwilligung der Patienten wird hierzu die Opiat-Dosis über viele Wochen in kleinen Schritten reduziert. Zur Kontrolle sollten die Patienten engmaschig einbestellt werden, in manchen Studien geschah dies mindestens einmal wöchentlich. Außerdem wurden auch vermehrt nicht medikamentöse Therapiemaßnahmen wie Selbsthilfeangebote, physikalische und/oder psychotherapeutische Verfahren und Lebensstilinterventionen.

Opiatbehandlungen bei chronischen, nicht tumorbedingten Schmerzen sind zweifelsohne wichtig und effektiv, ihre Anwendung bedarf allerdings einer ständigen kritischen Neubewertung.

Alle Artikel zum Schlagwort: Opiate,

Opioide in der Therapie nicht tumorbedingter Schmerzen: Absetzen ist möglich und kann sogar die Beschwerden lindern 2017, 51, 95
Gefährliche langfristige Analgetikatherapie von nicht tumorbedingten Schmerzen mit Opioiden 2014, 48, 85
Neues zur Behandlung von „Restless legs“ 2014, 48, 73
Schmerztherapie mit Opioiden 2011, 45, 65
Schmerztherapie mit Opioiden 2011, 45, 65
Unterschiede von Arzneimittelwirkungen und -therapie bei Frauen und Männern in der Kardiologie 2010, 44, 73

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Starkes Übergewicht kann Typ 2 Diabetes mit einer Vielzahl von Folgeerkrankungen auslösen. Dieser Teufelskreis ist nur sehr schwer zu unterbrechen. In den letzten Jahren wird daher zunehmend die komplikationsreiche bariatrische Chirurgie (Magenbypass, Magenband) angewendet. Dass es auch anders geht, zeigt die DiRECT-Studie aus Schottland und Nordengland, die im Dezember im Lancet veröffentlicht wurde (http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)33102-1). Dort ist es in Hausarztpraxen gelungen, motivierte übergewichtige Typ-2-Diabetiker durch eine strukturierte Ernährungs- und verhaltensmodifizierende Intervention nicht nur zu einer erheblichen Gewichtsabnahme zu bringen, sondern auch zu einer Diabetes-Remission. Die Patienten absolvierten über 1 Jahr das sog. „Counterweight-Plus“-Programm. Sie verzichteten über 3-5 Monate vollständig auf alle konventionellen Mahlzeiten. Die Energiezufuhr erfolgt allein mittels flüssiger Formula-Diät mit rund 825 kcal täglich. Dann erfolgte über 2-8 Wochen eine schrittweise Wiedereinführung von Mahlzeiten. In der nachfolgenden Erhaltungsphase sollte durch Ernährungsschulungen und kognitive Verhaltenstherapie ein Rückfall in alte Essgewohnheiten vorgebeugt werden. Von den 1510 zur Studie eingeladen Patienten waren 423 (28%) einverstanden und 306 erfüllten alle Einschlusskriterien bzw. hatten keine Ausschlussgründe. Die meisten Patienten hatten noch keinen fortgeschrittenen Diabetes. In der Hälfte der betreuenden Arztpraxen wurde das Abnehm-Programm angeboten (Interventionspraxen), in der anderen Hälfte nicht (Kontrollpraxen). Erstaunlicherweise blieben 80% der Patienten in den Interventionspraxen dem sehr ambitionierten Programm über ein Jahr treu. Das Gewicht sank bei diesen Patienten durchschnittlich um 10 kg, etwa ein Viertel hatte nach einem Jahr sogar mehr als 15 kg Gewicht abgenommen. Bei 46% kam es sogar zu einer Remission ihres Diabetes. Patienten aus den Kontrollpraxen hatten lediglich einen Gewichtsverlust um 1 kg und eine Diabetes-Remission von 4%.  Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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AMB 2017, 51, 95 

Fazit: Die Ergebnisse dieser systematischen Literaturübersicht zeigen, dass in der Langzeittherapie von CNTS mit opioidhaltigen Analgetika verschiedene Maßnahmen unterstützend wirksam sein können, die Dosis zu reduzieren oder die Therapie ganz zu beenden. Das Ausschleichen der Therapie kann die Schmerzen, die schmerzbezogenen Funktionen und die Lebensqualität bessern – eine hilfreiche Information für das Patientengespräch. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

Alle Artikel zum Schlagwort: Opioide,

Opioide in der Therapie nicht tumorbedingter Schmerzen: Absetzen ist möglich und kann sogar die Beschwerden lindern 2017, 51, 95
Pharmakotherapie der Migräne bei Erwachsenen 2017, 51, 81
Medikamentöse und nicht-medikamentöse Therapie bei akuten und chronischen Kreuzschmerzen 2017, 51, 28
Analgetische Therapie bei akuter Nierenkolik: NSAID ohne Spasmolytika 2015, 49, 57
Gefährliche langfristige Analgetikatherapie von nicht tumorbedingten Schmerzen mit Opioiden 2014, 48, 85
Neues zur Behandlung von „Restless legs“ 2014, 48, 73
Schmerztherapie mit Opioiden 2011, 45, 65
Schmerztherapie mit Opioiden 2011, 45, 65
Unterschiede von Arzneimittelwirkungen und -therapie bei Frauen und Männern in der Kardiologie 2010, 44, 73
Arzneimittel und Fahrtüchtigkeit im Straßenverkehr 2009, 43, 89
Opioid-Antagonisten zur Therapie der Opioid-induzierten Obstipation? 2009, 43, 65
Erwünschte und unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind bei Frauen und Männern unterschiedlich 2009, 43, 41
Einsparpotenziale bei Arzneimitteln durch Verschreiben von Generika und Vermeiden teurer Scheininnovationen 2006, 40, 90
Das Reizdarm-Syndrom. Rationale Diagnostik und Differentialtherapie 2002, 36, 81
Leserbrief: Nochmals: Koanalgetika bei chronischen Schmerzen 2002, 36, 47b
Koanalgetika bei chronischen Schmerzen 2001, 35, 89
Morphin und alternative Opioide zur Behandlung von Tumorschmerzen: Empfehlungen der European Association for Palliative Care (EAPC) 2001, 35, 68
Die Behandlung Opiatabhängiger mit Methadon 1997, 31, 01

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

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Zusammenfassung: Kopfschmerz sollte nach den Kriterien der Internationalen Kopfschmerzgesellschaft (IHS) differentialdiagnostisch abgeklärt werden. Migräne ist nach Spannungskopfschmerzen die häufigste Kopfschmerzdiagnose und auch ihr häufigstes neurologisches Symptom. Der Verlauf ist in der Regel episodisch, seltener chronisch. Bei der akuten Migräneattacke wirken nichtsteroidale Antirheumatika manchmal unzureichend, so dass ein Triptan erforderlich wird. Zur medikamentösen Prophylaxe der Migräne stehen mehrere Stoffe mit gleichwertiger Evidenz für ihre Wirksamkeit zur Verfügung (s. Tab. 1 und 2). Aus einer Migräne oder einem Spannungskopfschmerz kann sich ein Kopfschmerz durch zu häufigen Gebrauch von Medikamenten entwickeln, der durch Analgetikaentzug behandelt werden sollte.Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

Alle Artikel zum Schlagwort: Migräne,

Pharmakotherapie der Migräne bei Erwachsenen 2017, 51, 81

Migräneprophylaxe bei Kindern: Plazebo wirksam, Topiramat und Amitriptylin gefährlich 2016, 50, 84

Prophylaxe von Schlaganfällen bei Frauen: Synopsis von Empfehlungen der American Heart/Stroke Associations 2014, 48, 69

Nehmen pharmazeutische Unternehmer Einfluss auf Leitlinien? 2013, 47, 96DB01

Diagnostik und Arzneimitteltherapie unter dem „Gender“-Aspekt 2013, 47, 78

Medikamenten-induzierte abnorme QT-Zeit-Verlängerung und Torsade de Pointes 2004, 38, 49

Migränebehandlung – systematischer Vergleich oraler Triptane 2002, 36, 13b

Vitamin B zur Prophylaxe der Migräne? 1998, 32, 60a

Das BfArM gibt bekannt: Human-Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen (1997) 1998, 32, 23b

Chronischer Kopfschmerz und homöopathische Behandlung 1997, 31, 88a

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Medikamentöse und nicht-medikamentöse Therapie bei akuten und chronischen Kreuzschmerzen

Fazit: Eine systematische Review zur pharmakologischen Therapie bei akutem und chronischem Rückenschmerz ergab als Hauptbefund eine weitgehende Wirkungslosigkeit von Paracetamol, eine schwache Wirksamkeit von NSAID und Muskelrelaxanzien und bei chronischem Rückenschmerz eine gewisse Wirksamkeit des Antidepressivums Duloxetin. Die Wirksamkeit von Opioiden im nebenwirkungsarmen Dosisbereich ist gering, speziell auch die von Tramadol. Antiepileptika sind bei akutem und chronischem Kreuzschmerz wirkungslos.  Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

Schlagworte zum Artikel

Kreuzschmerzen, Paracetamol, Acetaminophen, Gabapentin, Pregabalin, Tramadol, Opioide, Buprenorphin, Antiepileptika, Trizyklische Antidepressiva, Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, NSAID, Nichtsteroidale Antiphlogistika, Benzodiazepine, Glukokortikosteroide, Glukokortikoide, Kortikosteroide, Prednisolon, Prednison, Duloxetin, Massagen, Akupunktur, Tai Chi, PRECISE-Studie, Ischias-Syndrom, Tapentadol, Muskelrelaxanzien,

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Paracetamol bei Rückenschmerzen und Osteoarthritis – keine klinisch relevante Wirksamkeit 2015, 49, 37b

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Analgetische Therapie bei akuter Nierenkolik: NSAID ohne Spasmolytika

Zusammenfassung: Ein aktuelles Cochrane-Review zeigt, dass bei einer Nierensteinkolik nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) analgetisch deutlich wirksamer sind als Plazebo oder Spasmolytika. NSAID (z.B. Diclofenac 100 mg rektal) sind etwa so stark wirksam wie Metamizol; jedoch ist Metamizol wegen des Risikos einer Agranulozytose nach unserer und nach Meinung der Autoren des Cochrane Reviews (4) nicht Mittel der ersten Wahl. Bei unzureichender schmerzlindernder Wirkung eines NSAID (oder Metamizol) kann ergänzend ein Opioid injiziert werden... Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

Schlagworte zum Artikel

Metamizol, Novaminsulfon, Analgetika, Diclofenac, Nichtsteroidale Antiphlogistika, NSAID, Opioide, Schmertherapie, Schmerzen, Nierenkolik, Nierensteinkolik, Nebenwirkungen, Spontanmeldungen, UAW, Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, Off-Label-Use,

Alle Artikel zum Schlagwort: NSAID,

Hohe Dosen Ibuprofen erhöhen kardiovaskuläre Risiken 2015, 49, 40

Medikamentöse Behandlung bei aktivierter Gonarthrose: Ergebnisse einer aktuellen Metaanalyse 2015, 49, 19

Höhere Inzidenz von Vorhofflimmern unter NSAID? 2014, 48, 78a

Die Therapie der Perikarditis 2013, 47, 81

Kardiovaskuläre und gastrointestinale UAW nichtsteroidaler Antiphlogistika 2013, 47, 67

Nichtsteroidale Antiphlogistika: kardiovaskuläre Risiken beachten! 2013, 47, 46a

Nach einer ERCP Indometacin als Suppositorium, um Pankreatitiden vorzubeugen? 2012, 46, 69a

Kardiovaskuläre Risiken von NSAID, einschließlich Coxiben: Eine Netzwerk-Metaanalyse 2011, 45, 21

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Gefährliche langfristige Analgetikatherapie von nicht tumorbedingten Schmerzen mit Opioiden

Fazit: Nachdem Experten, nicht selten in einer Allianz mit pharmazeutischen Unternehmern, in den vergangenen zwei Jahrzehnten eine effiziente Schmerztherapie stark propagiert haben, werden nun warnende Stimmen laut. Als erste Fachgesellschaft warnt die American Association of Neurology in einem Positionspapier dringend vor einer zu großzügigen Anwendung von Opioiden bei nicht tumorbedingten Schmerzen. In den USA haben „Arzneimittelunfälle“ deutlich zugenommen…

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Schlagworte zum Artikel:

Opioide, Schmerzen, Schmerzmittel, Schmerztherapie, Sucht,

Alle Artikel zum Schlagwort: Opioide

Gefährliche langfristige Analgetikatherapie von nicht tumorbedingten Schmerzen mit Opioiden 2014, 48, 85

Neues zur Behandlung von „Restless legs“ 2014, 48, 73

Schmerztherapie mit Opioiden 2011, 45, 65

Opioid-Antagonisten zur Therapie der Opioid-induzierten Obstipation? 2009, 43, 65

Das Reizdarm-Syndrom. Rationale Diagnostik und Differentialtherapie 2002, 36, 81

Leserbrief: Nochmals: Koanalgetika bei chronischen Schmerzen 2002, 36, 47b

Koanalgetika bei chronischen Schmerzen 2001, 35, 89

Morphin und alternative Opioide zur Behandlung von Tumorschmerzen: Empfehlungen der European Association for Palliative Care (EAPC) 2001, 35, 68

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*Opioide, bei chronischen nicht tumorbedingten Schmerzen, Warnung *Schmerzen, Opioide bei chronischen nicht tumorbedingten Schmerzen, Warnung *Schmerzmittel, Opioide bei chronischen nicht tumorbedingten Schmerzen, Warnung *Schmerztherapie, Opioide bei chronischen nicht tumorbedingten Schmerzen, Warnung *Sucht, Opioide bei chronischen nicht tumorbedingten Schmerzen, Warnung

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Neues zur Behandlung von „ Restless legs “

Zusammenfassung: Die Therapieergebnisse beim Restless-legs-Syndrom sind nach wie vor unbefriedigend. Vor einer medikamentösen Behandlung sollten zugrunde liegende Erkrankungen oder Mangelzustände erkannt und behandelt werden. Levodopa und Dopaminergika sind Mittel der ersten Wahl zur Besserung der Symptome. Bei höheren Dosen und bei Langzeitgebrauch ist unter Levodopa bei 30-60% und unter Dopaminergika bei 10% der Patienten mit einer Verschlechterung der Symptome…

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Schlagworte zum Artikel:

Augmentation, Benserazid, Cabergolin, Clonazepam, Gabapentin, L-Dopa, Levetiracetam, Levodopa, Methadon, Opioide, Oxycodon, Pergolid, Pramipexol, Pregabalin, RELOXYN-Studie, Restless legs, Ropinirol, Rotigotin, Terabenazin, Tilidin, Tramadol,

Alle Artikel zum Schlagwort: Levodopa

Neues zur Behandlung von „Restless legs“ 2014, 48, 73

Arzneimittelinduzierte Störungen des Geruchs- und Geschmackssinns 2010, 44, 81

Leserbrief: Interaktion von Vitamin B6 und L-DOPA 2000, 34, 32b

Das Parkinson-Syndrom. Differentialdiagnose und neuere Therapieentwicklungen 1999, 33, 65

Inhibitoren der Catechol-O-Methyltransferase verbessern Effekte von Levodopa beim Morbus Parkinson 1998, 32, 53a

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Nahrungsmitteln 1997, 31, 89

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*Augmentation, iatrogene, Behandlung von restless legs *Benserazid, Behandlung von Restless legs *Cabergolin, Behandlung von Restless legs *Clonazepam, Behandlung von Restless legs *Gabapentin, Behandlung von Restless legs *L-Dopa, Behandlung von Restless legs *Levetiracetam, Behandlung von Restless legs *Levodopa, Behandlung von Restless legs *Methadon, Behandlung von Restless legs *Opioide, Behandlung von Restless legs *Oxycodon, Oxycodon/Naloxon, Behandlung von Restless legs, RELOXYN-Studie *Pergolid, Behandlung von Restless legs *Pramipexol, Behandlung von Restless legs *Pregabalin, Behandlung von Restless legs *RELOXYN-Studie, Oxycodon/Naloxon, Behandlung von Restless legs *Restless legs, Neues zur Behandlung *Ropinirol, Behandlung von Restless legs *Rotigotin, Behandlung von Restless legs *Terabenazin, Behandlung von Restless legs *Tilidin, Behandlung von Restless legs *Tramadol, Behandlung von Restless legs

Die Beiträge im ARZNEIMITTELBRIEF erscheinen ohne Nennung der Autoren. Dies geschieht zum Schutz der Autoren vor persönlichen Anfeindungen und erlaubt ihnen, frei zu schreiben. Meist sind die Herausgeber oder Mitarbeiter der Redaktion auch die Autoren. Von Fall zu Fall werden aber auch andere, uns gut bekannte Kolleginnen und Kollegen um Mitarbeit gebeten. Wir besprechen alle Texte sehr gründlich in Redaktionssitzungen und tragen für Inhalt und Richtigkeit der Druckversion gemeinsam die Verantwortung. Die Texte sind also „Editorials“, die auch in international angesehenen Zeitschriften nicht selten ohne Nennung der jeweiligen Autoren gedruckt werden. Zu diesem Vorgehen haben sich vor Jahrzehnten die Gründungsväter des ARZNEIMITTELBRIEFS entschlossen. Wir wollen diese Tradition nicht ändern. Auch die Haftpflicht wird so auf mehrere Schultern verteilt.

Die Herausgeber, die Schriftleitung und die Mitarbeiter der Redaktion des ARZNEIMITTELBRIEFS sind auf der Titelseite der Zeitschrift genannt. Zusätzliche personelle Informationen und eine Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten finden Sie weiter unten. Grundlage dieser öffentlichen Erklärung ist die Überzeugung, dass ein im Einzelfall gegebener Interessenkonflikt zwar nicht zwingend den Inhalt des redaktionellen Textes beeinflusst, das Verschweigen jedoch die Glaubwürdigkeit in die Unabhängigkeit des ARZNEIMITTELBRIEFS beeinträchtigen könnte. Die Erklärung zu Interessenkonflikten betrifft finanzielle und kommerzielle Tatbestände. Die Angaben zu den Autoren, die nicht zur Redaktion gehören, liegen vertraulich bei den Herausgebern.

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Schmerztherapie mit Opioiden

Zusammenfassung: Zur Behandlung starker akuter und chronischer Schmerzen sind Opioide ein unverzichtbarer Bestandteil. Opioide unterscheiden sich in ihrer analgetischen Potenz, Pharmakokinetik und in ihren Applikationsformen. Bei eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion sollten solche Opioide gewählt werden, die weitgehend unabhängig von der Nieren- oder Leberfunktion abgebaut werden oder keine aktiven Metabolite haben, da es sonst zu erheblichen UAW und Überdosierungen kommen kann. Die Einstellung auf Opioide bei starken chronischen Schmerzen erfolgt prinzipiell auf ein retardiertes orales Präparat. Ausnahmen sind Patienten mit z.B. Schluckstörungen und Störungen der gastrointestinalen Resorption. Die Opioid-Therapie bei Patienten mit Tumorschmerzen unterscheidet sich deutlich von der Therapie bei nicht-tumorbedingten Schmerzen. Diese sollte sich an der aktuellen S3-Leitlinie LONTS (Langzeitanwendung von Opioiden bei nicht-tumorbedingten Schmerzen) orientieren. Schnellwirkende Opioide sollten dabei wegen des hohen Suchtpotenzials nur in Ausnahmefällen bei akuten, nicht mit Analgetika der Stufe I nach WHO beherrschbaren Schmerzzuständen, nur zur Dosisfindung und nur wenige Tage lang eingesetzt werden. Schnellwirkende Opioide haben einen hohen Stellenwert bei der Behandlung von Patienten mit Durchbruchschmerzen bei malignen Tumorerkrankungen. Die Verordnungen neuerer stark wirkender Opioid-Präparate haben in den letzten Jahren stark zugenommen. Dieser Zuwachs basiert nicht auf Ergebnissen kontrollierter klinischer Studien mit dem Nachweis einer Überlegenheit gegenüber Morphin, sondern in erster Linie auf dem intensiven Marketing der pharmazeutischen Unternehmen.

Zur Behandlung von akuten und chronischen tumorbedingten und nicht-tumorbedingten Schmerzen stehen zahlreiche Opioide zur Verfügung. Fast alle gibt es inzwischen in retardierter und nicht-retardierter Form sowie in verschiedenen Applikationsformen: oral, bukkal, rektal, transdermal, i.v. und seit 2010 auch nasal. Einige Opioide können darüber hinaus auch rückenmarksnah (epidural oder intrathekal) verabreicht werden. Da sich die Opioide in ihrer Pharmakokinetik unterscheiden, muss bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion gegebenenfalls die Dosis reduziert werden oder es müssen Opioide ohne stark wirksame aktive Metaboliten verordnet werden. Je nach analgetischer Potenz werden schwach oder mittelstark wirkende Opioide (= Stufe-II-Opioide im WHO-Stufenschema) von stark wirkenden Opioiden (Stufe-III-Opioide im WHO-Stufenschema) unterschieden (s. Tab. 1).

Einordnung der Opioide in die Schmerztherapie: Das WHO-Stufenschema wurde vor mehr als 25 Jahren zur Therapie tumorbedingter Schmerzen veröffentlicht. Es gibt eine gute Übersicht über die verschiedenen Analgetika (s. Tab. 1). Invasive Techniken werden häufig als Stufe IV angefügt, sollen aber hier nicht näher besprochen werden (1, 9).

Stufe-II-Opioide: Tramadol, Tilidin: Die schwach bzw. mittelstark wirkenden Opioide Tramadol und Tilidin stehen seit vielen Jahren zur Behandlung chronischer Schmerzen zur Verfügung (2), wobei Tilidin häufiger zur Behandlung nicht-tumorbedingter Schmerzen eingesetzt wird und kontrollierte Studien zum Einsatz von Tilidin (in Kombination mit Naloxon) bei Tumorschmerzen nicht vorliegen (32). Bei beiden Opioid-Analgetika ist die Tageshöchstdosis zu beachten, oberhalb der keine stärkere analgetische Wirkung mehr zu erwarten ist. Sie werden üblicherweise oral eingenommen und sind als retardierte und nicht-retardierte Präparate erhältlich. Die maximale Tagesdosis von Tramadol beträgt 400 mg. Bei eingeschränkter Nierenfunktion kumulieren aktive Abbauprodukte, die eine Dosisreduktion erforderlich machen. Tramadol hemmt über einen zusätzlichen Mechanismus die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin und kann mit selektiven Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmern interagieren, die häufig zur Behandlung neuropathischer Schmerzen eingesetzt werden. Eine Kombination muss vermieden werden (13). Bei etwa 10% der weißen Bevölkerung liegt ein Polymorphismus von CYP2D6 (verantwortlich für die Bildung der aktiven Metaboliten) vor, so dass bei diesen Patienten die analgetische Wirksamkeit reduziert ist (34).

Die maximale Tagesdosis von Tilidin beträgt 600 mg. Es wird in der Leber zum aktiven Metaboliten Nortilidin umgewandelt. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist zu bedenken, dass Tilidin in geringerem Maße in Nortilidin umgewandelt wird und somit möglicherweise nicht ausreichend wirkt. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Reduktion der Dosierung erforderlich, denn es kumulieren keine aktiven Metabolite. Retardiertem Tilidin ist industriell Naloxon zugegeben, was den Missbrauch als Droge minimieren soll. Nicht-retardierte Tramadol- und Tilidin-Tropfen haben ein hohes Suchtpotenzial, da die Anflutung im ZNS sehr schnell ist. Beide Schmerzmittel unterliegen in Deutschland nicht der Betäubungsmittelverordnung (BtMVV) und können auf normalen Rezepten verordnet werden. Damit ist Diebstahl und Fälschen der Rezepte leichter. In der Vergangenheit gab es Initiativen, auch schwach wirkende Opioide der BtMVV zu unterstellen. Das hohe Suchtpotenzial erfordert eine besonders sorgfältige Indikation für Tilidin- und Tramadol-Tropfen. Dieses Problem sollte stets offen mit den Patienten besprochen sowie die Verordnungsmenge exakt dokumentiert und kontrolliert werden. Eine Indikation für nicht-retardierte Stufe-II-Opioide ergibt sich nur zu Beginn der Therapie im Rahmen der Dosisfindung und sollte nach wenigen Tagen beendet werden. Eine Ausnahme davon ist die Behandlung von Durchbruchschmerzen bei Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung. Stufe-II-Opioide nach WHO  werden mit Stufe-I-Analgetika (z.B. Paracetamol, nicht-steroidale Antirheumatika/NSAID, Metamizol) kombiniert, wenn Schmerzen durch Nicht-Opioid-Analgetika nicht beherrscht werden.

Stufe-III-Opioide: Morphin: Morphin ist das älteste und preisgünstigste Opioid. Es gilt weiterhin als Goldstandard (32, 35, 36). Ergebnisse aus randomisierten kontrollierten Studien (RCT) oder systematischen Übersichtsarbeiten, die eine Überlegenheit neuerer, zunehmend häufig verordneter µ-Opioid-Rezeptoragonisten (z.B. Hydromorphon, Oxycodon, Fentanyl, Methadon) gegenüber Morphin hinsichtlich Wirksamkeit oder Verträglichkeit belegen, existieren nicht (36). Der biologisch aktive Metabolit Morphin-6-Glucuronid wird renal eliminiert und kumuliert bei eingeschränkter Nierenfunktion. Auch bei eingeschränkter Leberfunktion muss die Dosis angepasst bzw. rechtzeitig auf ein anderes stark wirkendes Opioid gewechselt werden. Morphin liegt in nahezu allen Applikationsformen vor (Tropfen, Zäpfchen, retardierte und nicht-retardierte Tabletten, Trinkampullen, Brausetabletten, Ampullen zur i.v. Injektion in verschiedenen Stärken) und hat seit langem einen hohen Stellenwert bei der Behandlung akuter und chronischer Schmerzen (3-6). Alle Äquivalenzdosen anderer Opioide sind auf das Referenzopioid Morphin berechnet (s. Tab. 2).

Hydromorphon (Palladon^®): Aktive Metabolite entstehen in geringerer Menge als bei Morphin. Deshalb wird dieser µ-Opioid-Rezeptoragonist bei starker Einschränkung der Nierenfunktion bevorzugt. Einen Vorteil hat der Wirkstoff auch aufgrund seiner wenigen Interaktionen mit anderen Arzneimitteln, die Folge geringer Bindung an Plasmaeiweiße ist (3-6, 35).

Oxycodon mit Zusatz von Naloxon (Targin^®): Auf Nachteile dieses oralen 2:1-Kombinationspräparats mit dem µ-Opioid-Rezeptoragonisten Oxycodon und dem kompetitiven Opioid-Antagonisten Naloxon (Unterschiede in der Maximaldosis und Pharmakokinetik, begrenzte Datenlage aus ausschließlich vom Hersteller gesponserten klinischen Studien) sowie die stark zunehmende Verordnung sind wir bereits ausführlich eingegangen (30, s.a. 33). Naloxon bindet an die submukösen μ-Rezeptoren der Darmwand und soll dadurch die Opioid-induzierte Darmträgheit vermindern. Dennoch benötigen etwa die Hälfte der Patienten auch unter Targin^® Laxanzien. Die maximal zugelassene Dosis beträgt aktuell 80 mg Targin^®/d. Für höhere Dosen gibt es keine Daten zur Verträglichkeit und zur dabei möglichen zentralen Naloxon-Wirkung, d.h. Abschwächung der Analgesie. UAW im Sinne des Opioidentzugs sind jedoch beschrieben. Trotz des hohen Preises wird Targin^® in der Chirurgie viel verordnet, wenn z.B. nach abdominalchirurgischen Eingriffen eine zusätzliche Obstipation durch Schmerzmittel vermindert werden soll. Es liegen jedoch keine vom Hersteller unabhängige klinische Studien vor, die der wichtigen Frage nachgehen, ob durch die konsequente Verordnung stark wirkender Opioide kombiniert mit Laxantien das gleiche Ergebnis (Vermeidung der Obstipation) kostengünstiger als mit Targin^® erreicht wird.

Oxycodon ohne Zusatz von Naloxon (Oxygesic^®, mehrere Generika) ist in Form nicht-retardierter und retardierter Präparate auf dem Markt. Allen diesen Präparaten ist gemeinsam, dass sie einen Anteil von etwa einem Drittel Wirkstoff haben, der schnell anflutet, dass die Wirkung nach ca. 10-20 Minuten eintritt und dass somit im eigentlichen Sinne kein retardiertes Präparat vorliegt (11). Die Folge davon ist, dass es eine erhebliche Zahl von Patienten mit chronischen, nicht-tumorbedingten Schmerzen gibt, die eine Abhängigkeit von diesen Präparaten entwickelt haben. Beim Wechsel auf ein anderes Opioid bzw. bei einer Dosisreduktion von Oxycodon bekommen sie stärkere Entzugserscheinungen als bei einem Wechsel von einem anderen Opioid bzw. bei Dosisreduktion eines Opioids ohne schnell anflutende Komponente. Entscheidet man sich für Oxycodon, ist diese Besonderheit zu beachten und unbedingt mit dem Patienten zu besprechen. Kontrollierte Studien zu diesem praktisch sehr wichtigen Problem sind unseres Wissens bisher nicht veröffentlicht worden.

Oxycodon hat eine Wirkung am μ-Opiat-Rezeptor, wie alle anderen Opioide auch, und zusätzlich eine Wirkung am κ-Opiat-Rezeptor. Die klinische Bedeutung (z.B. bessere analgetische Wirksamkeit bzw. Verträglichkeit) dieses theoretischen Vorteils gegenüber den anderen Opioiden ist jedoch bisher ebenso wenig wie die angeblich bessere Wirkung von Oxycodon bei neuropathischen Schmerzen durch aussagekräftige klinische Studien belegt worden (36). Inzwischen gibt es Veröffentlichungen, die zeigen, dass neuropathische Schmerzen generell auch mit anderen Opioiden behandelt werden können und Oxycodon nicht der Vorzug zu geben ist (6-8, 12). Für die Dosisreduktion von Oxycodon bei Leber- oder Niereninsuffizienz gelten die gleichen Regeln wie für Morphin.

Fentanyl (Durogesic^®, Generika): Fentanyl ist ein µ-Opioid-Rezeptoragonist mit hoher Lipidlöslichkeit, der in retardierter Form zur transdermalen Applikation (Membranpflaster) vorliegt. Für Patienten, die Opioid-Analgetika nicht oral einnehmen können, z.B. bei Schluckstörungen infolge HNO-Tumoren oder bei gestörter gastrointestinaler Resorption, und bei Patienten mit chronischen (tumorbedingten) Schmerzen, die stabile Opioid-Dosen benötigen, sind Fentanyl-Pflaster eine geeignete Alternative (32, 37). Fentanyl-Pflaster werden zunehmend, z.T. sogar in höherer Dosierung, Patienten verordnet, die zuvor nicht mit Stufe-III-Opioiden behandelt wurden (38). Dies erhöht das Risiko für schwerwiegende UAW. Die Pflaster müssen alle zwei (sehr selten) bis drei Tage erneuert und dabei jeweils eine neue Hautstelle gewählt werden. Es ist jedoch zu beachten, dass die Wirkspiegel nur dann zuverlässig erreicht werden, wenn die Pflaster korrekt kleben. An Stellen starker Schweißsekretion dürfen sie nicht platziert werden. Auch nimmt die Resorption bei erhöhter Körpertemperatur zu, was zu Überdosierungen führen kann. Dagegen ist bei schlechter peripherer Durchblutung die Resorption vermindert. Die Schmerzen können dann zunehmen, z.B. bei der Palliativbetreuung in der Sterbephase. Hier ist eine orale, s.c. oder i.v. Applikation zuverlässiger. Wird das Pflaster aufgeklebt, dauert es 8-12 Stunden bis der Wirkspiegel erreicht ist. Akute Schmerzen können also nicht transdermal mit Fentanyl behandelt werden. Ebenso lange besteht die Wirkung weiter, wenn das Pflaster entfernt wird. Eine Überdosierung erfordert daher eine Überwachung von 8-12 Stunden. Dosisänderungen wirken sich erst mit entsprechender Verzögerung aus. Es erfordert Erfahrung, in dieser Situation nicht-retardierte Präparate zusätzlich einzusetzen. Bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen sollte sorgfältig auf Anzeichen einer Fentanyl-Toxizität geachtet und gegebenenfalls die Dosis reduziert werden.

Zur Behandlung von Durchbruchschmerzen bei tumorbedingten Schmerzen sind verschiedene nicht-retardierte Präparate von Fentanyl auf dem Markt. Ihre Zulassung besteht nur dafür! Sie fluten schnell an, ähnlich wie bei i.v. Applikation und sind in der Mundhöhle als Sublingual-, Lutsch- oder Bukkaltablette oder nasal als Spray anzuwenden. Diese Applikationsform hat ein noch höheres Sucht- und damit auch Missbrauchpotenzial als nicht-retardierte Tabletten. Die Verantwortung, an diese Zusammenhänge zu denken und sich an die vorgeschriebene Zulassung zu halten, liegt beim verordnenden Arzt.

Die durchschnittlichen Kosten für eine Dosis schnellwirksamen Fentanyls sind hoch und liegen bei 8-12 € für eine Einmaldosis von 200-400 μg. Die bukkale (mehrere Stunden lang saurer Geschmack bei versehentlicher Berührung mit der Zunge) oder nasale Anwendung als Spray erfordert einen kooperativen Patienten mit guter Adhärenz. Bei nasaler Applikation sollte ein Spray verwendet werden, bei dem die entnommene Dosis ebenso eindeutig zu erkennen ist wie die noch vorhandenen Dosen. Es können sonst Unklarheiten über die verabreichte Menge auftreten, und es ist schwierig, auftretende UAW eindeutig zuzuordnen. Die sublinguale Anwendung ist etwas einfacher und geschmacksneutral (3-5, 10).

Buprenorphin (Temgesic^®, Transtec^® u.a.): Buprenorphin ist ein Agonist am μ-Rezeptor und hat antagonistische Wirkungen am κ-Rezeptor. Buprenorphin gibt es in transdermaler retardierter Form als Pflaster. Je nach Präparat muss alle 3,5 oder alle 7 Tage gewechselt werden. Prinzipiell gelten dieselben Grundsätze zur transdermalen Therapie wie bei Fentanyl. Ein nicht-retardiertes Präparat ist Temgesic^® 0,2 mg oder 0,4 mg sublingual. Die Wirkdauer ist mit ca. sechs Stunden deutlich länger als bei anderen nicht-retardierten Opioiden. Für hohe Dosen ist ein so genannter Ceiling-Effekt beschrieben, d.h., eine weitere Dosissteigerung von Buprenorphin ist nicht stärker analgetisch wirksam, wie es sonst bei allen anderen Stufe-III-Opioiden der Fall ist (4-6). Buprenorphin erfordert keine Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion.

Tapentadol (Palexia^®): Tapentadol ist seit 1.10.2010 als retardiertes Präparat auf dem Markt. Es hat strukturell Ähnlichkeiten mit Tramadol und Oxycodon. Der Wirkmechanismus ist anders als bei anderen stark wirkenden Opioiden und vereint, wie Tramadol, in einem Molekül die Wirkung am μ-Rezeptor als Agonist und eine Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmung, d.h. eine analgetische Wirkung, wie sie auch von einigen Antidepressiva bekannt ist. Die Zulassung besteht für „starke chronische Schmerzen bei Erwachsenen, die eine Behandlung mit Opioiden notwendig machen”. Die bisher vorliegenden, vom Hersteller unterstützten und vom Design her identischen drei doppeltblinden, plazebokontrollierten RCT bei Patienten mit nicht-tumorbedingten Schmerzen (Osteoarthritis der Kniegelenke bzw. Rückenschmerzen) ergaben, dass Tapentadol besser verträglich war als vergleichsweise hoch dosiertes Oxycodon hinsichtlich Übelkeit, Erbrechen, Obstipation und Juckreiz (39). Schwindel, Benommenheit, Kopfschmerzen, Übelkeit und Verstopfung zählen jedoch laut Fachinformation auch bei Tapentadol zu den häufigen UAW (40). Mit dem im Wirkungsmechanismus ähnlichen Tramadol wurde Tapentadol in klinischen Studien bisher nicht verglichen und RCT zur Wirksamkeit von Tapentadol bei tumorbedingten Schmerzen liegen nicht vor. Eine zuverlässige Einordnung von Tapentadol in das WHO-Stufenschema ist deshalb nicht möglich. Insgesamt lassen die Ergebnisse der vorliegenden klinischen Studien nicht erkennen, dass das sehr teure Tapentadol (s. Tab. 3) einen überzeugenden therapeutischen Fortschritt darstellt (14, 15, 39). Das Scottish Medicines Consortium hat in einer aktuellen Bewertung Tapentadol deshalb in Schottland nur zum eingeschränkten Gebrauch für die Behandlung schwerer chronischer Schmerzen zugelassen (39). Die Einschränkung besagt, dass nur solche Patienten mit Tapentadol behandelt werden dürfen, bei denen retardiertes Morphin keine ausreichende Schmerzkontrolle erreichte oder nicht vertragen wurde. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist die Dosis von Tapentadol zu reduzieren und bei stark eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion sollte dieses neue Analgetikum nicht angewendet werden. Interaktionen von Tapentadol mit serotoninergen Stoffen, wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahme- und Monoaminooxidase-Hemmern müssen beachtet werden.

Methadon: Levomethadon (L-Polamidon^®) ist wegen der langsamen Elimination ein schlecht steuerbares Opioid-Analgetikum. Die Wirkung tritt rasch ein und beträgt 6-12 Stunden. Es kann oral in flüssiger Form, i.v., s.c. oder i.m. angewendet werden. In der Palliativmedizin wird es gelegentlich eingesetzt bei therapieresistenten Schmerzen, bei denen andere Opioide nicht ausreichend wirken. Es ist von der WHO als Alternative zu Morphin empfohlen. Bei Patienten im Methadon-Substitutionsprogramm erfolgt die Behandlung akuter Schmerzen über eine Dosisanpassung des Opioids. Die Therapie mit Methadon ist speziell erfahrenen Ärzten vorbehalten und erfordert zu Beginn ein engmaschiges Monitoring des Patienten (6, 18, 19).

Einige Grundregeln der Tumorschmerz-Therapie mit Opioiden: In den letzten Jahren ist der Umgang mit Opioiden und die Indikation zur Verordnung kritisch betrachtet worden. Zunehmend finden sich in schmerztherapeutischen Einrichtungen Patienten mit nicht-tumorbedingten langjährigen Schmerzen, die trotz hoch dosierter Opioide keine ausreichende analgetische Wirkung erleben, jedoch durch die UAW der Opioide stark eingeschränkt sind: Tagesmüdigkeit, Konzentrationsstörungen, Obstipation, Entwicklung von Abhängigkeit (20, 21). Andererseits kommen Patienten in schmerztherapeutische Ambulanzen mit stärksten Schmerzen bei metastasierten Tumoren und begrenzter Lebenserwartung, die entweder gar nicht oder völlig unzureichend mit Opioiden versorgt sind. Häufig werden auch die wichtigsten UAW, Übelkeit und Obstipation, nicht adäquat behandelt, d.h. es wurden keine Antiemetika oder Laxanzien fest verordnet. Deshalb sind die Indikationen und Regeln der Therapie tumorbedingter Schmerzen von denen nicht-tumorbedingter Schmerzen getrennt zu betrachten (vgl. 23, 32).

Die Behandlung tumorbedingter Schmerzen erfolgt prinzipiell mit retardierten Präparaten. Zusätzlich benötigen diese Patienten ein schnell wirkendes Opioid zur Behandlung der unerwartet und in hoher Intensität auftretenden Durchbruchschmerzen. In idealer Weise, jedoch nicht zwingend, sollte es derselbe Wirkstoff sein. Wichtig hierbei ist, das richtige Verhältnis von Tagesdosis des retardierten Präparats zur Dosis des schnell wirkenden Präparats zu beachten, da dieses sonst nicht ausreichend analgetisch wirkt. Prinzipiell gilt, dass die Dosis der Bedarfsmedikation 1/6 bis 1/10 der Tagesdosis betragen sollte. Erhält z.B. ein Patient dreimal 60 mg/d Morphin (= 180 mg/d), muss die Bedarfsmedikation im Bereich von 20-30 mg Morphin liegen. Ist die Bedarfsmedikation ein anderer Wirkstoff, sind die Äquivalenzdosen exakt zu beachten (z.B. 20 mg Morphin entsprechen 4 mg Hydromorphon oder 200 μg Fentanyl; s.a. Tab. 2). Zeigt die Bedarfsmedikation nach ungefähr drei bis maximal 30 Minuten (unterschiedlich je nach Präparat) keine analgetische Wirkung, kann die Dosis wiederholt werden. Als Orientierung für den Patienten sollte die Häufigkeit der Bedarfsmedikation fest benannt werden, z.B. „alle 1-2 Stunden möglich”. Ohne eine solche Angabe bestehen beim Patienten erhebliche Unsicherheiten.

Der Beginn einer Opioidtherapie erfordert, so genannte Adjuvanzien (z.B. Laxanzien, Antiemetika) zur Behandlung der UAW fest anzusetzen. Die hauptsächlichen UAW der Opioide sind Übelkeit zu Beginn der Therapie und Obstipation, die möglicherweise die gesamte Zeit der Behandlung anhält. Entsprechend werden Antiemetika und Laxanzien fest verordnet und der Patient darüber aufgeklärt (9, 10, 12, 14, 22, 30). Insbesondere bei Beginn einer Opioidtherapie, bei Einnahme schnell wirkender Präparate, bei Dosiserhöhung und bei Kombination mit anderen sedierenden Medikamenten kann im Einzelfall das Reaktionsvermögen soweit beeinträchtigt sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt ist. Darüber muss der Patient aufgeklärt werden, und diese Aufklärung ist schriftlich zu dokumentieren (31). Unter einer stabilen Einstellung mit retardierten Opioiden scheint die Fahrtüchtigkeit jedoch nicht wesentlich beeinträchtigt zu sein (35).

Treten unter einer Opioidtherapie trotz Gabe von Adjuvanzien starke, anhaltende UAW auf oder ist die Analgesie trotz adäquater Gabe von Koanalgetika und angemessener Dosissteigerung nicht ausreichend, kann ein Wechsel des Opioids (Opioid-Rotation) sinnvoll sein (35, 41). Von Experten wurden kürzlich Empfehlungen für die Opioid-Rotation ausgesprochen, gleichzeitig aber betont, dass die aus klinischen Studien vorliegende Evidenz für einen Wechsel der Opioide sehr gering ist und ein Konsens für ein „best practice” Vorgehen derzeit nicht existiert (41).

Opioide zur Behandlung chronischer nicht-tumorbedingter Schmerzen: Wie bereits erwähnt, gibt es zahlreiche Patienten, die bei nicht-tumorbedingten Schmerzen langjährig mit Opioiden behandelt werden, ohne dass sich eine Reduktion der Schmerzen und/oder eine verbesserte Lebensqualität durch Veränderung der Schmerzsymptomatik nachweisen lässt. International wird zunehmend häufiger über behandlungsbedürftige Suchterkrankungen diskutiert, die durch legal verordnete Opioide ohne erkennbare analgetische Wirkung entstanden sind (20, 21, 26). Im Jahr 2009 wurde die S3-Leitlinie zur Langzeitanwendung von Opioiden bei nicht tumorbedingten Schmerzen (LONTS) veröffentlicht (23). Sie wurde von 29 Schmerzexperten aus verschiedenen Fachgesellschaften im Auftrag und mit finanzieller Unterstützung der Deutschen Gesellschaft zum Studium des Schmerzes e.V. (DGSS) zwischen 2006 und 2009 erarbeitet. Seither ist sie hart kritisiert, aber auch verteidigt worden (24-28). Sicher ist, dass bei nicht durch Tumore bedingten Schmerzen in Deutschland viel zu häufig Opioide verordnet werden.

Die Leitlinie beinhaltet folgende Kernaussagen zur langfristigen Opioidtherapie von nicht-tumorbedingten chronischen Schmerzen: Opioidhaltige und andere Analgetika bewirken bei der Behandlung chronischer nicht-tumorbedingter Schmerzen nach einer Einstellungsphase bis zu zehn Wochen ohne Unterschied eine nur geringe Linderung der Schmerzen. Die Umstellung auf ein Opioid sollte erst nach Abklärung psychiatrischer Komorbiditäten, Ausschluss von Kontraindikationen und Versagen aller anderen medikamentösen und nicht-medikamentösen Therapiemaßnahmen erfolgen. Die Vor- und Nachteile einer Opioidtherapie sind nach umfassender Anamnese, gründlicher Untersuchung und ausführlicher individueller Aufklärung des Patienten mit ihm zu besprechen. Die orale Applikation eines retardierten Präparats nach einem festen Zeitschema ist zu bevorzugen. Bereits nach sechs Wochen sollte die Wirksamkeit der Opioide hinsichtlich Schmerzlinderung und Funktionsverbesserung überprüft werden. Der Versuch einer Dosisreduktion und/oder einer Opioidpause sollte nach 3-6 Monaten erfolgen. Über drei Monate hinausgehende Daueranwendungen opioidhaltiger Analgetika haben nachweislich keine Schmerzlinderung erbracht.

Orientierender Verordnungs- und Kostenvergleich: Tab. 3 vergleicht neben der Zahl der ärztlichen Verordnungen im Jahr 2009 auch orientierend die Kosten einiger Stufe-III-Opioide. Dabei müssen die Dosierungen definiert sein, deren Kosten verglichen werden und außerdem, wo die Preise bezahlt werden (Herstellerabgabe; Apothekenverkauf; Krankenhaus; gesetzliche Krankenversicherung = GKV). DER ARZNEIMITTELBRIEF legt, wie der Arzneiverordnungs-Report, die national und international abgestimmte, möglichst äquipotente, mittlere Tagesdosierung für Erwachsene zu Grunde (DDD = Defined Daily Dose). Sie wird unter Berücksichtigung der Herstellerangaben, der nationalen Verbrauchsdaten und unter wesentlicher Beteiligung der WHO festgelegt und jährlich im Arzneimittelindex vom wissenschaftlichen Institut der Ortskrankenkassen mitgeteilt. Es handelt sich dabei also nicht etwa um Behandlungsempfehlungen, sondern um medizinische und ökonomische Maß- und Vergleichseinheiten (16). Die Preise in Tab. 3 sind den Tabellarien der GKV Arzneimittelausgaben entnommen, wie sie regelmäßig im Arzneiverordnungs-Report veröffentlicht werden. Sie wurden mit Hilfe des wissenschaftlichen Instituts der Ortskrankenkassen für Juni 2011 aktualisiert.

Die Zahlen in Tab. 3 verdeutlichen, dass der Verordnungsanteil an Morphin, der vor 12 Jahren noch über 60% der Verordnungen für stark wirkende Opioide ausmachte, heute eine untergeordnete Rolle spielt und nur noch etwa 15% beträgt (17). Insbesondere die Verordnungen von Fentanyl, aber auch von Oxycodon, Hydromorphon und Buprenorphin, sind deutlich angestiegen und im Jahre 2009 entfielen mehr als die Hälfte der verordneten Tagesdosen auf die transdermal angewendeten Wirkstoffe. In einer kürzlich veröffentlichten Auswertung wurden die  Verordnungen von Fentanyl-Pflastern in den Jahren 2004-2006 anhand einer pharmakoepidemiologischen Datenbank mit Ergebnissen von vier Krankenkassen und insgesamt 14 Millionen Versicherten innerhalb der GKV analysiert. Die Ergebnisse dieser Auswertung (38) belegen eindrucksvoll das Ausmaß der Über- bzw. Fehlversorgung mit Fentanyl-Pflastern in Deutschland (z.B. Einsatz bei zuvor nicht mit Opioiden behandelten Patienten und bei akuten Schmerzen) und verdeutlichen, dass Empfehlungen für den rationalen Einsatz von transdermalem Fentanyl (37) ebenso wie Warnhinweise in den Fachinformationen nicht ausreichend beachtet werden. Auch der anhaltend starke Anstieg der Verordnungen von Oxycodon bzw. Oxycodon mit Zusatz von Naloxon (Targin^®) basiert nicht auf Ergebnissen kontrollierter klinischer Studien mit Nachweis einer Überlegenheit dieser neueren, stark wirkenden Opioide gegenüber Morphin, sondern in erster Linie auf den intensiven Marketingaktivitäten der pharmazeutischen Unternehmen. Das Kombinationspräparat Targin^® zeigte auch in 2010 einen massiven Verordnungszuwachs und macht inzwischen mehr als ein Drittel der Oxycodonverordnungen aus (42).

Literatur

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Schon immer spielte in der Medizin die Symptomenkonstellation „Stuhlunregelmäßigkeiten mit abdominalen Schmerzen“ eine große Rolle. Vor 110 Jahren publizierte Osler darüber und beschrieb die Absonderung von Darmschleim, der mikroskopisch Zellreste und ”Darmsand” enthielt. Er stellte bei den betroffenen „hysterischen“ oder depressiven Patienten ein intaktes Darmepithel fest und nannte dieses Syndrom „Mucöse Colitis“. Der Terminus „Irritables Kolon“ (Irritable bowel syndrome) fand 1929 Eingang in die Literatur bei der Beschreibung von ambulanten Patienten, die unter den oben genannten Beschwerden litten. Da aber auch Motilitätsstörungen des Dünndarms zu den Beschwerden führen können, wird heute der Begriff Reizdarm-Syndrom vorgezogen.

Pathogenese: Nach heutigem Erkenntnisstand spielen psychosoziale Faktoren, Darminfektionen, eine veränderte Motilität und eine Hypersensitivität von Dünn- und Dickdarm eine Rolle bei der Entstehung des Reizdarm-Syndroms (1, 2). Strukturelle Veränderungen des Darmes fehlen typischerweise. Psychologische Untersuchungen weisen eine erhöhte Prävalenz von Depressionen und Angsterkrankungen bei Patienten mit Reizdarm-Syndrom nach. In Studien konnte gezeigt werden, daß die Nahrungsaufnahme, psychischer und physischer Stress und andere Faktoren zu einer pathologisch veränderten Kontraktilität von Dünn- und Dickdarm bei Reizdarm-Patienten führen. Depressive haben im Gegensatz zu ängstlichen oder gestressten Patienten eine längere Darm-Transitzeit. Ballon-Distensions-Untersuchungen im Rektum, Sigma und Ileum zeigen bei Patienten mit Reizdarm-Syndrom eine höhere Schmerzempfindlichkeit bei geringeren Volumina im Vergleich zur Kontroll-Gruppe. Als Ursache für diese Effekte kommen Rezeptorendefekte in der Darmwand und eine alterierte Schmerzverarbeitung in Frage. Bis zu einem Viertel der Patienten mit bakteriellen Gastroenteritiden leiden später an einem Reizdarm-Syndrom. Der Grund dafür könnte in einer Aktivierung der Darmmotilität und -empfindlichkeit liegen, die entzündungsbedingt zu einer vermehrten Ausschüttung von Zytokinen der Darmzellen führt. Neurotransmitter werden bei der Erforschung der Pathogenese zunehmend interessant (3). Beispielsweise sind 95% des Serotonins im Gastrointestinaltrakt lokalisiert und nur 5% im ZNS. Die Ausschüttung von Serotonin stimuliert die vagalen afferenten Nerven und induziert Darmperistaltik, -sekretion, Schmerzen und Übelkeit. Bei Patienten mit Reizdarm-Syndrom konnten erhöhte Serotoninspiegel im Plasma und im Rektum nachgewiesen werden.

Diagnostik: Ein großer Teil der Bevölkerung leidet an Störungen des Gastrointestinaltrakts, und es ist daher auch eine Frage der Definition, ab welchem Schweregrad man diesen Beschwerden Krankheitswert beimißt und sie nicht mehr als Normvarianz betrachtet. Manning et al. stellten 1978 erstmals Diagnosekriterien für das Reizdarm-Syndrom vor (4). Die diagnostische Aussagekraft dieser Kriterien wurde in verschiedenen Studien überprüft. Die Untersuchungen zeigten eine hohe Sensitivität, jedoch eine niedrige Spezifität der Manning-Kriterien. Epidemiologische Studien, die Patienten nach den Manning-Kriterien einschlossen, waren zu ungenau, da die Anzahl der Patienten mit Reizdarm-Syndrom in diesen Studien überschätzt wurde. Und so schwankt die Prävalenz des Reizdarm-Syndroms in der Normalbevölkerung in Abhängigkeit von den angewendeten Diagnosekriterien zwischen 4 und 22% (5, 6). In der Praxis waren die Diagnosekriterien wegen der geringen positiven Prädiktion wenig hilfreich, und das Reizdarm-Syndrom war eine Ausschlußdiagnose. Um valide Diagnosekriterien für funktionelle gastrointestinale Erkrankungen zu erarbeiten, tagten Ende der 80er Jahre internationale Gremien. 1990 erschien das Resultat der Konsensuskonferenz in Form der strengen Rome-I-Kriterien (7), und 1999 wurden die überarbeiteten Rome-II-Kriterien vorgestellt (8).

Mit Hilfe der anamnestisch zu erhebenden Rome-II-Kriterien (s. Tab. 1) und simpler Untersuchungen ist das Reizdarm-Syndrom im klinischen Alltag einfach zu diagnostizieren (1). Sind körperliche Untersuchung, Laborbefunde (s. Tab. 2) sowie ein Laktose-Toleranztest unauffällig und fehlen Alarmsymptome (s. Tab. 3), so genügt bis zum 50. Lebensjahr eine Sigmoidoskopie als einzige invasive Untersuchung, um eine organische Ursache mit hinreichender Sicherheit auszuschließen. In Anbetracht der viszeralen Hyperalgesie bedeutet der Verzicht auf eine komplette Koloskopie bei jüngeren Patienten eine deutliche Erleichterung. Nach dem 50. Lebensjahr ist die Durchführung einer Koloskopie oder alternativ einer Sigmoidoskopie in Kombination mit einem Doppelkontrast-Einlauf des Kolon obligat. Werden pathologische Befunde bei diesen Untersuchungen erhoben, dann ist eine erweiterte Diagnostik ratsam (s. Tab. 4). Das diagnostische Procedere ist zusammenfassend in Abb. 1 dargestellt.

Therapie: Wichtig in der Behandlung des Reizdarm-Syndroms sind eine gute Arzt-Patienten-Beziehung mit Aufklärung über die Gutartigkeit der Erkrankung und Modifikationen des Lebensstils. Dazu gehören ausreichende Bewegung und genügend Zeit für den Stuhlgang, z.B. durch rechtzeitiges morgendliches Aufstehen. Ein vom Patienten geführtes Ernährungsprotokoll kann hilfreich sein bei der Identifizierung von unverträglichen Nahrungsmitteln und Ballaststoff-Mangel. Einige Patienten profitieren von Reduktion oder Vermeiden von Kaffee, fetten Speisen, blähendem Gemüse oder Zucker-Ersatzstoffen in Kaugummis oder Getränken. Patienten mit geringen Beschwerden benötigen im allgemeinen keine weiteren Maßnahmen.

Psychotherapeutische Verfahren sind integraler Bestandteil der Therapie bei allen Patienten mit schweren, beeinträchtigenden Symptomen und begleitenden Erkrankungen (Depression, Angsterkrankungen). Neben Entspannungsverfahren (z.B. Autogenes Training, progressive Muskelrelaxation nach Jakobson) spielen auch Verhaltens- und tiefenpsychologisch fundierte Psychotherapien eine wichtige Rolle. Zur richtigen Indikationsstellung sollte gegebenenfalls ein Facharzt für Psychiatrie oder psychotherapeutische Medizin hinzugezogen werden.

Die symptomorientierte Pharmakotherapie des Reizdarm-Syndroms (s. Tab. 5) ist Patienten mit schweren Symptomen vorbehalten. Sie gewinnt in den letzten Jahren, wohl auch durch die Entwicklung neuer Medikamente und die damit verbundene Werbeaktivität der Hersteller, zunehmend an Bedeutung. Es muß jedoch darauf hingewiesen werden, daß beim Reizdarm-Syndrom durch Plazebo-Gabe ungewöhnlich oft ein positiver Effekt erzielt werden kann. In einer großen Metaanalyse von 25 randomisierten, kontrollierten Studien wurde im Mittel bei 47% der Patienten mit Plazebo ein positiver Effekt erzielt (9). Unter diesem Aspekt ist bei der Entscheidung zu einer Pharmakotherapie besonders auf die möglichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) zu achten.

Bei der Auswahl eines Pharmakons ist eine Zuordnung des Reizdarm-Syndroms in Subtypen-Gruppen sinnvoll (s. Tab. 6).

Bei Bauchschmerzen haben sich orale Spasmolytika/Anticholinergika (z.B. Mebeverin = Duspatal, Mebemerck; Butylscopolaminiumbromid = Buscopan u.a.) als wirksam erwiesen; aber auch Pfefferminzöl hilft. Bei einigen Patienten zeigen trizyklische Antidepressiva eine gute Wirkung, vor allem, wenn begleitend Diarrhöen auftreten, da hier möglicherweise der anticholinergische Effekt der Antidepressiva zum Tragen kommt. Weil diese Substanzgruppe jedoch vergleichsweise ungünstige UAW hat, sollte ihre Anwendung eine Ausnahme bleiben. Auch mit Nitraten können durch die zügige Relaxierung der glatten Muskulatur kurzfristig Erfolge erzielt werden. Opioide sind wegen ihres Abhängigkeitspotentials die Ultima ratio. Der k-Opioid-Rezeptor-Agonist Fedotozin ist in der Erprobung. Verläßliche Daten liegen zur Zeit noch nicht vor.

Diarrhö läßt sich durch eine zeitlich begrenzte Gabe von Loperamid (Imodium u.v.a.) auch in Kombination mit Quellstoffen (Leinsamen, Weizenkleie) gut behandeln.

Bei Obstipation können vermehrte Bewegung und ballaststoffoptimierte Kost sowie osmotische Laxantien, wie Lactulose (Bifiteral u.a.) und Macrogol (Forlax, Laxofalk), zur einer Linderung der Beschwerden führen. Aktuell sehr beworben, nun auch für das Reizdarm-Syndrom, wird das Probiotikum E. coli Stamm Nissle 1917 (Mutaflor), das vom Hersteller offenbar als Allzweck-Medikament bei funktionellen und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen propagiert wird (s.a. AMB 2000, 34, 6a). Neben pathophysiologischen Überlegungen fehlt jedoch im wissenschaftlichen Schrifttum ein akzeptabler Wirksamkeitsnachweis für die Indikation Reizdarm-Syndrom.

Die Gabe des partiellen Serotoninrezeptor-Agonisten Tegaserod führt zu einer Verkürzung der Darm-Transitzeit und erhöht die Stuhlfrequenz. Dies soll zu einer deutlichen Linderung der Symptome führen. Die Effekte sind jedoch auf Frauen beschränkt , und die Ergebnisse größerer plazebokontrollierter Studien stehen noch aus. Nach den negativen Erfahrungen, die die Herstellerfirma Novartis mit dem Serotoninrezeptor-Antagonisten Alosetron gemacht hat, bestehen große Schwierigkeiten, das Produkt in Europa (Ausnahme Schweiz) und in den USA zugelassen zu bekommen. Daher wird die kürzliche Zulassung in Brasilien schon als großer Erfolg gefeiert (www.at.novartis.com.news): ”In Brasilien leiden schätzungsweise 8,7-17% der Bevölkerung an IBS (Reizdarm-Syndrom), wobei 58,6% Frauen sind”. Weiterhin wird ein Experte zitiert: ”Ich bin zuversichtlich, daß diese Medikamnet die Lebensqualität von Tausenden brasilianischer Frauen deutlich erhöhen wird.”

Ergebnisse der Zytokinforschung haben noch keinen Einzug in den klinischen Alltag gehalten. Erfolgversprechend sind Cholezystokinin-Antagonisten wie Dexloxiglumid, Tachykininrezeptor-Antagonisten und Neurokinin-1-Antagonisten.

Abschließend noch eine Anmerkung zum Serotoninrezeptor-Antagonisten Alosetron (Lotronex), der von der amerikanischen Zulassungsbehörde für Arzneimittel (FDA) im Februar 2000 grünes Licht für die Markteinführung bekommen hatte. Sein positiver Effekt war nur bei Frauen, die unter Diarrhö im Rahmen eines Reizdarm-Syndroms litten, in Studien belegt (10). Auffällig war die hohe Nebenwirkungsrate. Bereits im November des gleichen Jahres wurde das Medikament von der Herstellerfirma vom Markt genommen, da sich fünf Todesfälle ereignet hatten, die im Zusammenhang mit der Medikamentengabe zu sehen sind. Der Weg bis zur „freiwilligen“ Entfernung aus den Apothekenregalen ist in einem spannenden und bissigen Artikel im Lancet beschrieben („Lotronex and FDA: a fatal erosion of integrity“; 11). Die Rolle der FDA wird darin heftig kritisiert. Die günstige Wirkung auf die Diarrhö wurde mit einer hohen Nebenwirkungsrate, vor allem Obstipation, in Kauf genommen. So kam es durch das Medikament neben den fünf Todesfällen zu 49 Fällen mit ischämischer Kolitis und 21 Fällen schwerer Obstipation, die teilweise zu Darmverschlüssen und -perforationen führten. Zehn Patienten mußten operiert werden. Dennoch hat die FDA im Juni 2002 Lotronex für Pateinten mit Reizdarm-Syndrom und Diarrhö erneut zugelassen, wenn auch mit einigen schriftlichen Auflagen für Patienten und Ärzte (Patient-physician agreement). In einem Leitartikel (12) wird, ebenso wie in einem warnenden Artikel im Brit. Med. J. (13) zu diesem unverständlichen Vorgang, ein Lobbyismus der FDA mit einer industriebeeinflußten Lotronex-Aktionsgruppe, eine finanzielle Abhängigkeit der FDA von der Pharmaindustrie bzw. ein neues Image der FDA mit weniger amtlichen Restriktionen und mehr „Selbstverantwortung“ auf Seiten der Ärzte und Patienten vermutet.

Das Reizdarm-Syndrom ist eine zum Teil heftig belästigende, aber benigne Erkrankung, die gute Marktchancen für Hersteller wirksamer Medikamente bietet. Die Geschichte vom Alosetron zeigt aber einmal mehr, daß der Markteinführung einer neuen Substanz eine sorgfältige und kritische Prüfung des Sicherheitsprofils bei sehr vielen Patienten vorausgehen muß. Jeder Arzt sollte seine Patienten auf mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen hinweisen bzw. speziell darauf achten lassen und z.B. ein geeignetes Informationsblatt verwenden, wenn er neue Medikamente verordnet (vgl. AMB 2002, 36, 31).

Literatur

1. Horwitz, B.J., und Fisher, R.S.: N. Engl. J. Med. 2001, 344,1846.
2. Jones, J., et al.: Gut 2000, 47 Suppl. 2,II 1.
3. Talley, N.J.: Lancet 2001, 358, 2061.
4. Manning, A.P., et al.: Brit. Med. J. 1978, 2, 653.
5. Saito, Y.A., et al.: Am. J. Gastroenterol. 2000, 95, 2816.
6. Boyce, P.M., et al.: Am. J. Gastroenterol. 2000, 95, 3176.
7. Drossman, D.A., et al.: Gastroenterol. Int. 1990, 3, 159.
8. Thompson, W.G., et al.: Gut 1999, 45 Suppl. 2, II 43.
9. Spiller, R.C.: Am. J. Med. 1999, 107, 91S.
10. Camilleri, M., et al.: Lancet 2000, 355, 1035.
11. Horton, R.: Lancet 2001, 357,1544.
12. Lièvre, M.: Brit. Med. J. 2002, 325, 555.
13. Moynihan, R.: Brit. Med. J. 2002, 325, 592.

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