Leserbrief: Zur Indikation einer dualen oder dreifachen antithrombotischen Therapie

Frage von Dr. U.S. aus H.: >> Aufgrund des interessanten Beitrags in der Ausgabe Juni 2018 des AMB würde ich gerne noch zu dem gesamten Thema Fragen stellen, da hier aus Kliniken nach Gefäßeingriffen diverse nicht nachvollziehbare Entlassmedikationen auftauchen. Nach Stent-Implantationen kam es hier zuletzt zu Entlassmedikationen mit einer Tripel-Therapie von Apixaban, Azetylsalizylsäure (ASS) plus Clopidogrel sowie auch häufiger zur Empfehlung eines direkten oralen Antikoagulanz (DOAK) plus ASS. Gibt es bezüglich der dualen oder auch einer kurzzeitigen Tripeltherapie nach Stent-Implantation bei Patienten mit Vorhofflimmern und Einnahme eines DOAK eine Zulassung? Bitte Artikel abonnieren==>

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Leserbrief: Zur Indikation einer dualen oder dreifachen antithrombotischen Therapie 2018, 52, 72
Direkte orale Antikoagulanzien vs. Phenprocoumon – eine Analyse von Versicherungsdaten aus Deutschland 2018, 52, 49
Vorhofflimmern bei Herzinsuffizienz: Verbesserung der Prognose durch Ablationsbehandlung möglich? 2018, 52, 19
DER ARZNEIMITTELBRIEF Jahrgang 2017 2018, 52, 08DB01
Nochmals antikoagulatorische Tripel-Therapie: RE-DUAL-PCI-Studie – eine vergebene Chance 2017, 51, 94
Leserbrief: Therapie mit oralen Antikoagulanzien bei Patienten mit Niereninsuffizienz 2017, 51, 87
Vorhofflimmern: Dauerhafte Antikoagulation nicht immer indiziert 2017, 51, 85
Leserbrief: Nochmals: Perioperatives Heparin-Bridging (Ergänzung und Korrektur) 2017, 51, 71b
Leserbrief : Vorhofflimmern: Heparine zur Überbrückung einer Pause der oralen Thromboembolie-Prophylaxe (Bridging)? 2017, 51, 63b
Koronarinterventionen bei Patienten mit Vorhofflimmern: Die Tripel-Therapie mit Antikoagulanzien im Wandel 2017, 51, 17
Ablation bei Vorhofflimmern: Die Verantwortung endet nicht, wenn der Patient das Krankenhaus verlassen hat. 2017, 51, 14
Neues zur oralen Antikoagulation bei Vorhofflimmern 2017, 51, 03
Neues zur oralen Antikoagulation bei Vorhofflimmern 2017, 51, 03
Zurückziehen bereits publizierter Artikel – eine neue Dimension der Einflussnahme medizinischer Unternehmer auf wissenschaftliche Ergebnisse? 2016, 50, 95
Blutungsrisiko von hochbetagten Patienten bei Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten 2016, 50, 74
Präventive kardiovaskuläre Wirksamkeit von Warfarin im Alltag bei alten Patient(inn)en nach Schlaganfall mit Vorhofflimmern 2015, 49, 76

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Fazit: Die duale antithrombotische Therapie (orales Antikoagulans plus einfache Hemmung der Thrombozytenfunktion) hat bei Patienten mit Vorhofflimmern und neuimplantiertem koronarem Stent eine günstigere Nutzen-Risiko-Relation als die klassische Dreifach-Therapie (orales Antikoagulans plus doppelte Hemmung der Thrombozytenfunktion). Eine Überlegenheit der NOAK gegenüber Vitamin-K-Antagonisten lässt sich aus den bisherigen RCT bei der genannten Indikation nicht ableiten.Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Nochmals antikoagulatorische Tripel-Therapie: RE-DUAL-PCI-Studie – eine vergebene Chance 2017, 51, 94
Antidot Idarucizumab bei Blutungen unter Dabigatran: kein „Ausschalter“ 2017, 51, 92
Leserbrief: Therapie mit oralen Antikoagulanzien bei Patienten mit Niereninsuffizienz 2017, 51, 87
Vorhofflimmern: Dauerhafte Antikoagulation nicht immer indiziert 2017, 51, 85
Leserbrief: Nochmals: Perioperatives Heparin-Bridging (Ergänzung und Korrektur) 2017, 51, 71b
Leserbrief : Vorhofflimmern: Heparine zur Überbrückung einer Pause der oralen Thromboembolie-Prophylaxe (Bridging)? 2017, 51, 63b
Koronarinterventionen bei Patienten mit Vorhofflimmern: Die Tripel-Therapie mit Antikoagulanzien im Wandel 2017, 51, 17
Neues zur oralen Antikoagulation bei Vorhofflimmern 2017, 51, 03
Neues zur oralen Antikoagulation bei Vorhofflimmern 2017, 51, 03
Blutungsrisiko von hochbetagten Patienten bei Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten 2016, 50, 74
Neue orale Antikoagulanzien zur Thromboseprophylaxe bei mechanischen Aortenklappen? 2016, 50, 64
Kann man den Ergebnissen der ROCKET-AF-Studie trauen? 2016, 50, 13
Antidote gegen die neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) 2016, 50, 12
Leserbrief: Vitamin-K-Antagonisten und Gefäßverkalkungen 2016, 50, 08
Duale Hemmung der Thrombozytenaggregation nach Myokardinfarkt – auf Dauer? 2015, 49, 84
Präventive kardiovaskuläre Wirksamkeit von Warfarin im Alltag bei alten Patient(inn)en nach Schlaganfall mit Vorhofflimmern 2015, 49, 76
Antikoagulation bei Vorhofflimmern: Schluss mit dem perioperativen „Bridging“? 2015, 49, 75
NOAK: Messung von Serumspiegeln und der Anti-Faktor-Xa-Aktivität zur Steuerung der Dosierung? 2015, 49, 60b

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Koronarinterventionen bei Patienten mit Vorhofflimmern: Die Tripel-Therapie mit Antikoagulanzien im Wandel

Zusammenfassung: In der PIONEER-AF-PCI-Studie wurden Blutungskomplikationen unter drei verschiedenen antithrombotischen Mehrfachtherapien nach Koronarintervention bei Patienten mit Vorhofflimmern verglichen. Neben einigen methodischen Einschränkungen – offenes Studiendesign, Gruppengröße lässt verlässliche Aussagen nur zur Häufigkeit von Blutungen zu, nicht dagegen zu Stent-Thrombosen und Schlaganfällen – ist besonders zu kritisieren, dass die drei Regime in ihrer antithrombotischen Wirksamkeit nicht äquivalent waren. ...Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Vorhofflimmern, Absolute Arrhythmie, Antikoagulanzien, Thromboembolie, Neue orale Antikoagulanzien, NOAK, Rhythmusstörungen, Herzrhythmusstörungen, Stent, Apoplektischer Insult, Schlaganfall, Hirninfarkt, Rivaroxaban, Warfarin, ASS, Azetylsalizylsäure, Acetylsalicylsäure, PIONEER-AF-PCI-Studie, PCI, Perkutane Koronarintervention, Perkutane transluminale koronare Angioplastie, PTCA, Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor, Tripel-Therapie,

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Resorbierbare Koronar-Stents 2016, 50, 68

Cangrelor: Intravenöser Thrombozytenhemmer mit Evidenzproblemen 2016, 50, 35

Neues zu Dauer und Intensität der dualen Plättchenhemmung nach Implantation koronarer Stents 2014, 48, 61b

Optimale Therapie bei stabiler KHK – neue Metaanalysen 2014, 48, 17

Diabetiker mit Koronarer Herzkrankheit: aortokoronare Bypass-Operation, perkutane Koronarintervention oder „nur“ Arzneimittel? 2014, 48, 04

Prasugrel ist kein neuer Goldstandard beim Akuten Koronarsyndrom 2012, 46, 81

Statine für alle über 50 Jahre? 2012, 46, 65

Gehen wir in der Medizin zu leichtfertig mit der Strahlenbelastung um? 2011, 45, 54b

Koronarstents: Revolution durch Resorption? 2011, 45, 27

Ist eine intensive Senkung des LDL-Cholesterins vorteilhaft? 2011, 45, 25

Akut-PCI oder Thrombolyse beim Myokardinfarkt im höheren Lebensalter? 2011, 45, 11

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Duale Hemmung der Thrombozytenaggregation nach Myokardinfarkt – auf Dauer?

Fazit: Eine routinemäßige duale Hemmung der Thrombozytenaggregation nach Myokardinfarkt über die empfohlenen 12 Monate hinaus erweist sich, auch mit Ticagrelor, einmal mehr als unnötig. Dem geringen Zusatznutzen stehen etwa in gleichem Maße Komplikationen gegenüber. Deshalb ist diese Doppeltherapie über ein Jahr hinaus eine zu begründende Einzelfallentscheidung. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Antikoagulanzien, Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Arteriosklerose, Koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt, Herzinfarkt, ASS, Azetylsalizylsäure, Acetylsalicylsäure, Ticagrelor, Prasugrel, PEGASUS-TIMI-54-Studie, Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulanzien, Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Arteriosklerose, Koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt, Herzinfarkt, ASS, Azetylsalizylsäure, Acetylsalicylsäure, Ticagrelor, Prasugrel, PEGASUS-TIMI-54-Studie, Thrombozytenaggregationshemmer,

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Neues zu Dauer und Intensität der dualen Plättchenhemmung nach Implantation koronarer Stents 2014, 48, 61b

Wirken Clopidogrel, Prasugrel und Ticagrelor stärker bei Rauchern? 2013, 47, 83

Diagnostik und Arzneimitteltherapie unter dem „Gender“-Aspekt 2013, 47, 78

Zweifache oder dreifache Gerinnungshemmung bei Vorhofflimmern und akutem Herzinfarkt oder Anlage eines koronaren Stents? 2013, 47, 60

Clopidogrel kombiniert mit ASS bei transitorischer ischämischer Attacke (TIA) oder leichtem Schlaganfall 2013, 47, 57

Gerinnungshemmung nach Anlage eines koronaren Stents bei bestehender oraler Antikoagulation: ASS danach überflüssig? 2013, 47, 36

Vorapaxar, ein weiterer Thrombozytenaggregationshemmer 2012, 46, 35

Antithrombotische Dreifachtherapie bei kardiovaskulären Risikopatienten 2012, 46, 17

Notfall-Hospitalisierungen wegen unerwünschter Arzneimittelereignisse 2012, 46, 06

Nochmal: Monitoring der Thrombozytenhemmung nach akutem Koronarsyndrom? 2011, 45, 84

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Prasugrel ist kein neuer Goldstandard beim Akuten Koronarsyndrom

Zusammenfassung: Die TRILOGY-ACS-Studie ist ein Rückschlag für Prasugrel (Efient^®). Der Versuch, dieses Thienopyridin als neuen „Goldstandard” bei Patienten mit Akutem Koronarsyndrom (ACS) zu etablieren, ist nicht gelungen. Vor diesem Hintergrund und angesichts der Kritik am Design der TRITON-TIMI-38-Studie muss auch die generelle Bevorzugung von Prasugrel gegenüber Clopidogrel in den aktuellen Leitlinien erneut in Frage gestellt werden. Clopidogrel bleibt uns erhalten, ganz sicher bei den primär konservativ behandelten Patienten mit ACS.

Ein Akutes Koronarsyndrom (ACS) liegt vor bei instabiler Angina pectoris (UAP) oder bei einem Nicht-ST-Hebungsinfarkt (NSTEMI). Die Gefährlichkeit eines ACS lässt sich z.B. aus dem GRACE-Risiko-Score abschätzen (1, 2). Dieser beinhaltet u.a. Lebensalter, kardiale Komorbiditäten, initiale Herzfrequenz und Verlauf von ST-Strecken-Veränderungen im EKG. Ab einem Punktwert von 109 spricht man von einem mittleren Risiko (Letalität im Krankenhaus: 1-3%) und ab 140 Punkten von einem hohen Risiko (Letalität im Krankenhaus: > 3%). Ein ACS soll bei Patienten mit moderatem bis hohem Risiko nach den gegenwärtigen Leitlinien der europäischen kardiologischen Gesellschaft (ESC) stets mit einer Koronarangiografie abgeklärt werden und, wenn nötig, sollte eine Koronarintervention (PCI) innerhalb von 48-72 h erfolgen (1).

Trotz dieser Empfehlungen werden bis zu einem Drittel der Patienten mit ACS – mit großen regionalen Unterschieden – ohne Koronarangiografie behandelt (3). Die Gründe hierfür sind vielfältig. Hohes Lebensalter der Patienten und die fehlende Möglichkeit einer Angiografie vor Ort dürften bei der Entscheidung gegen ein invasives Vorgehen jedoch eine große Rolle spielen.

Ob invasives oder primär konservatives Vorgehen, seit der CURE-Studie wird bei Patienten mit ACS eine duale Plättchenhemmung mit ASS und Clopidogrel empfohlen (4). Beim konservativen Vorgehen zeigte seinerzeit diese Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie mit ASS nach durchschnittlich neun Monaten eine signifikante Reduktion von Myokardinfarkten und therapierefraktärer Angina pectoris (NNT = Number needed to treat: 47), nicht aber von Todesfällen (5).

In den vergangenen Jahren erlebten wir, wie Clopidogrel mehr und mehr von den neuen Thienopyridinen (Prasugrel = Efient^®, Ticagrelor = Brilique^®) verdrängt werden sollte. In den ESC-Leitlinien zum ST-Hebungsinfarkt (6) und den ACS-Leitlinien aus dem vergangenen Jahr (1) ist Clopidogrel nur noch Mittel der zweiten Wahl. Es soll bei invasivem Vorgehen nur noch dann eingesetzt werden, wenn Prasugrel oder Ticagrelor kontraindiziert oder nicht verfügbar ist. Diese, aus unserer Sicht zu weitreichenden und stark von der Industrie getriebenen Empfehlungen, basieren im Wesentlichen auf den Ergebnissen der TRITON-TIMI-38- und der PLATO-Studie. Sie wurden vom Hersteller gesponsert. Wir hatten bei beiden Studien Bedenken wegen der Sicherheit (Zunahme der Blutungen) und bei TRITON TIMI 38 (Prasugrel vs. Clopidogrel) wegen des Studiendesigns und der hohen Blutungsraten bei Patienten > 75 Jahre (7, 8).

Nun wurden die ersten Ergebnisse der TRILOGY-ACS-Studie publiziert (9). Die Hersteller von Prasugrel (Eli Lilly and Daiichi Sankyo) wollten darin zwei Dinge nachweisen: einerseits, dass Prasugrel auch bei primär konservativ behandelten Patienten mit ACS der Standardtherapie mit Clopidogrel überlegen ist und andererseits, dass eine reduzierte Prasugrel-Dosis (5 mg) bei Patienten > 75 Jahre effektiv und sicher ist.

Hierfür wurden in einer sehr ambitionierten randomisierten Doppeltblindstudie an 966 Zentren in 52 Ländern insgesamt 9.326 Patienten mit konservativ behandeltem ACS eingeschlossen, davon 22,3% ≥ 75 Jahre alt. Eingeschlossen wurden Patienten mit mindestens einem der folgenden Risikofaktoren: Alter ≥ 60 Jahre, Diabetes mellitus, anamnestisch Myokardinfarkt oder eine Revaskularisierungsmaßnahme (PCI, Bypass) vor dem Indexereignis. Wesentliche Ausschlusskriterien waren: TIA, Schlaganfall, PCI oder Bypass-Operation innerhalb von 30 Tagen vor dem Indexereignis, dialysepflichtige Niereninsuffizienz und Notwendigkeit einer Behandlung mit oralen Antikoagulanzien. 7.243 Patienten mit ACS < 75 Jahre wurden entweder mit Prasugrel (10 mg/d bzw. 5 mg/d bei einem Körpergewicht unter 60 kg) oder Clopidogrel (75 mg/d) behandelt und 2.083 Patienten ≥ 75 Jahre mit 5 mg/d Prasugrel oder 75 mg/d Clopidogrel. Alle Patienten erhielten zusätzlich ASS. Die Studienmedikation sollte mindestens sechs Monate lang eingenommen werden. Die Nachbeobachtung erfolgte etwas unverständlicherweise nur so lange, wie die Studienmedikation eingenommen wurde, d.h. minimal sechs und maximal 30 Monate lang.

Der primäre Studienendpunkt war kombiniert aus kardiovaskulärem Tod und nicht-tödlichem Myokardinfarkt oder Schlaganfall. Blutungen wurden nach den sog. GUSTO- und TIMI-Kriterien klassifiziert. Die Bewertung ischämischer und hämorrhagischer Ereignisse oblag einer hinsichtlich der Therapie verblindeten Gutachterkommission.

Ergebnisse: Bisher wurden nur die Ergebnisse der Gesamtkohorte (n = 9.326) und der Patienten < 75 Jahre (n = 7.243) detailliert veröffentlicht. Die Ergebnisse der Patienten ≥ 75 Jahre folgen vermutlich in einer zweiten Publikation. Über den Grund dieser Aufteilung kann nur spekuliert werden. Das mittlere Alter der Gesamtkohorte betrug 66 Jahre, 39% waren Frauen, 38% litten an Diabetes mellitus, 43% hatten bereits einmal einen Myokardinfarkt gehabt, 26% eine PCI und 15,5% eine Bypass-Operation. Der mediane GRACE-Risk-Score betrug 121 Punkte.

573 von 9.326 Patienten (6,1%) beendeten die Studie vorzeitig, überwiegend weil sie die Einwilligung zurückzogen. Nach einem Jahr waren noch 4.749 Patienten in der Nachbeobachtung (65%) und nach 30 Monaten noch 788 (11%). Die mediane Nachbeobachtung betrug 17,1 Monate, die durchschnittliche Einnahmedauer der beiden Plättchenhemmer 14,8 Monate. Während der Nachbeobachtungszeit benötigten nur 571 Patienten < 75 Jahre (7,9%) eine Revaskularisation. Die weiteren klinischen Ergebnisse für die Gruppe der Patienten < 75 Jahren sind in Tab. 1 wiedergegeben.

Demnach ergab sich kein Vorteil von Prasugrel gegenüber Clopidogrel hinsichtlich der Effektivität, jedoch vermehrt Minor- und moderate Blutungen. Letzteres kann als Indiz für die stärkere Plättchenhemmung durch Prasugrel gewertet werden. Dies scheint sich jedoch bei primär konservativem Management beim ACS nicht in einer besseren Prognose widerzuspiegeln.

Ein bemerkenswertes Ergebnis der Studie ist, dass die einzige Subgruppe, die von Prasugrel zu profitieren scheint, die aktiven Raucher sind.

Insgesamt wirkt die Publikation wie mit heißer Nadel genäht. Es fehlen nicht nur die Daten der älteren Patienten, auch die Darstellung der Ergebnisse ist verwirrend. Alle Grafiken und Tabellen beziehen sich auf die Nachbeobachtung von 30 Monaten. Diesen Zeitraum erreichten aber nur 11% der ursprünglich randomisierten Patienten. Alle übrigen Patienten wurden offenbar vorher aus der Nachbeobachtung entlassen. Die mediane Nachbeobachtungszeit wird mit 17,1 Monaten angegeben. Im Abstract werden übrigens die „Event rates” nach 30 Monaten angegeben (13,9 vs. 16%; p = 0,21).

Nicht nur wegen dieser formalen Kritik müssen wir unsere Skepsis hinsichtlich der vorschnellen Bevorzugung von Prasugrel gegenüber Clopidogrel in den ESC-Leitlinien erneuern. Schon bei der TRITON-TIMI-38-Studie haben die Hersteller durch das gewählte Studiendesign (zu spätes „Clopidogrel-Loading”, d.h. erst am Herzkathetertisch) das Ergebnis möglicherweise beeinflusst. Nach TRILOGY ACS sind die Zweifel am Zusatznutzen von Prasugrel gegenüber Clopidogrel eher größer als geringer geworden.

Literatur

1. Hamm,C.W., et al.: Eur. Heart J. 2011, 32, 2999.
2. Fox,K.A., et al. (GRACE = Global Registry of Acute Coronary Events): BMJ 2006, 333,1091.
3. Chan,M.Y., et al.: JACC Cardiovasc. Interv. 2008,1, 369.  Erratum: JACC Cardiovasc. Interv. 2008, 1, 600.
4. AMB 2001, 35,83.
5. Yusuf, S., et al. (CURE = Clopidogrel in Unstableangina to prevent Recurrent Events): N. Engl. J. Med. 2001, 345, 494.   Erratum:N. Engl. J. Med. 2001,345, 1716 und N.Engl. J. Med. 2001,345, 1506.
6. www.escardio.org/guidelines
7. AMB 2010, 44,19.
8. AMB 2008, 42,05.
9. Roe, M.T., et al. (TRILOGY ACS = TaRgeted platelet Inhibitionto cLarify the Optimal strateGy to medicallY manageAcute Coronary Syndromes): N. Engl. J. Med.2012, 367, 1297.

Schlagworte zum Artikel:

Angina pectoris, Akutes Koronarsyndrom, Arteriosklerose, Clopidogrel, Herzinfarkt, Koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt, PCI, Perkutane Koronarintervention, Perkutane transluminale koronare Angioplastie, Prasugrel, PTCA, TRILOGY-ACS-Studie,

Aktuelle Artikel zum Schlagwort: Akutes Koronarsyndrom

Neues zu Dauer und Intensität der dualen Plättchenhemmung nach Implantation koronarer Stents 2014, 48, 61b

Perioperative Prophylaxe ischämischer Komplikationen mit Clonidin und ASS bei nicht-kardialen Operationen 2014, 48, 45

Effekt von Metformin auf die Myokardfunktion nach Herzinfarkt bei Nicht-Diabetikern 2014, 48, 32

Reduziert die Influenza-Impfung das Risiko für Herzinfarkt? 2014, 48, 06

Diabetiker mit Koronarer Herzkrankheit: aortokoronare Bypass-Operation, perkutane Koronarintervention oder „nur“ Arzneimittel? 2014, 48, 04

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Prasugrel ist kein neuer Goldstandard beim Akuten Koronarsyndrom

Zusammenfassung: Die TRILOGY-ACS-Studie ist ein Rückschlag für Prasugrel (Efient^®). Der Versuch, dieses Thienopyridin als neuen „Goldstandard” bei Patienten mit Akutem Koronarsyndrom (ACS) zu etablieren, ist nicht gelungen. Vor diesem Hintergrund und angesichts der Kritik am Design der TRITON-TIMI-38-Studie muss auch die generelle Bevorzugung von Prasugrel gegenüber Clopidogrel in den aktuellen Leitlinien erneut in Frage gestellt werden. Clopidogrel bleibt uns erhalten, ganz sicher bei den primär konservativ behandelten Patienten mit ACS.

Ein Akutes Koronarsyndrom (ACS) liegt vor bei instabiler Angina pectoris (UAP) oder bei einem Nicht-ST-Hebungsinfarkt (NSTEMI). Die Gefährlichkeit eines ACS lässt sich z.B. aus dem GRACE-Risiko-Score abschätzen (1, 2). Dieser beinhaltet u.a. Lebensalter, kardiale Komorbiditäten, initiale Herzfrequenz und Verlauf von ST-Strecken-Veränderungen im EKG. Ab einem Punktwert von 109 spricht man von einem mittleren Risiko (Letalität im Krankenhaus: 1-3%) und ab 140 Punkten von einem hohen Risiko (Letalität im Krankenhaus: > 3%). Ein ACS soll bei Patienten mit moderatem bis hohem Risiko nach den gegenwärtigen Leitlinien der europäischen kardiologischen Gesellschaft (ESC) stets mit einer Koronarangiografie abgeklärt werden und, wenn nötig, sollte eine Koronarintervention (PCI) innerhalb von 48-72 h erfolgen (1).

Trotz dieser Empfehlungen werden bis zu einem Drittel der Patienten mit ACS – mit großen regionalen Unterschieden – ohne Koronarangiografie behandelt (3). Die Gründe hierfür sind vielfältig. Hohes Lebensalter der Patienten und die fehlende Möglichkeit einer Angiografie vor Ort dürften bei der Entscheidung gegen ein invasives Vorgehen jedoch eine große Rolle spielen.

Ob invasives oder primär konservatives Vorgehen, seit der CURE-Studie wird bei Patienten mit ACS eine duale Plättchenhemmung mit ASS und Clopidogrel empfohlen (4). Beim konservativen Vorgehen zeigte seinerzeit diese Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie mit ASS nach durchschnittlich neun Monaten eine signifikante Reduktion von Myokardinfarkten und therapierefraktärer Angina pectoris (NNT = Number needed to treat: 47), nicht aber von Todesfällen (5).

In den vergangenen Jahren erlebten wir, wie Clopidogrel mehr und mehr von den neuen Thienopyridinen (Prasugrel = Efient^®, Ticagrelor = Brilique^®) verdrängt werden sollte. In den ESC-Leitlinien zum ST-Hebungsinfarkt (6) und den ACS-Leitlinien aus dem vergangenen Jahr (1) ist Clopidogrel nur noch Mittel der zweiten Wahl. Es soll bei invasivem Vorgehen nur noch dann eingesetzt werden, wenn Prasugrel oder Ticagrelor kontraindiziert oder nicht verfügbar ist. Diese, aus unserer Sicht zu weitreichenden und stark von der Industrie getriebenen Empfehlungen, basieren im Wesentlichen auf den Ergebnissen der TRITON-TIMI-38- und der PLATO-Studie. Sie wurden vom Hersteller gesponsert. Wir hatten bei beiden Studien Bedenken wegen der Sicherheit (Zunahme der Blutungen) und bei TRITON TIMI 38 (Prasugrel vs. Clopidogrel) wegen des Studiendesigns und der hohen Blutungsraten bei Patienten > 75 Jahre (7, 8).

Nun wurden die ersten Ergebnisse der TRILOGY-ACS-Studie publiziert (9). Die Hersteller von Prasugrel (Eli Lilly and Daiichi Sankyo) wollten darin zwei Dinge nachweisen: einerseits, dass Prasugrel auch bei primär konservativ behandelten Patienten mit ACS der Standardtherapie mit Clopidogrel überlegen ist und andererseits, dass eine reduzierte Prasugrel-Dosis (5 mg) bei Patienten > 75 Jahre effektiv und sicher ist.

Hierfür wurden in einer sehr ambitionierten randomisierten Doppeltblindstudie an 966 Zentren in 52 Ländern insgesamt 9.326 Patienten mit konservativ behandeltem ACS eingeschlossen, davon 22,3% ≥ 75 Jahre alt. Eingeschlossen wurden Patienten mit mindestens einem der folgenden Risikofaktoren: Alter ≥ 60 Jahre, Diabetes mellitus, anamnestisch Myokardinfarkt oder eine Revaskularisierungsmaßnahme (PCI, Bypass) vor dem Indexereignis. Wesentliche Ausschlusskriterien waren: TIA, Schlaganfall, PCI oder Bypass-Operation innerhalb von 30 Tagen vor dem Indexereignis, dialysepflichtige Niereninsuffizienz und Notwendigkeit einer Behandlung mit oralen Antikoagulanzien. 7.243 Patienten mit ACS < 75 Jahre wurden entweder mit Prasugrel (10 mg/d bzw. 5 mg/d bei einem Körpergewicht unter 60 kg) oder Clopidogrel (75 mg/d) behandelt und 2.083 Patienten ≥ 75 Jahre mit 5 mg/d Prasugrel oder 75 mg/d Clopidogrel. Alle Patienten erhielten zusätzlich ASS. Die Studienmedikation sollte mindestens sechs Monate lang eingenommen werden. Die Nachbeobachtung erfolgte etwas unverständlicherweise nur so lange, wie die Studienmedikation eingenommen wurde, d.h. minimal sechs und maximal 30 Monate lang.

Der primäre Studienendpunkt war kombiniert aus kardiovaskulärem Tod und nicht-tödlichem Myokardinfarkt oder Schlaganfall. Blutungen wurden nach den sog. GUSTO- und TIMI-Kriterien klassifiziert. Die Bewertung ischämischer und hämorrhagischer Ereignisse oblag einer hinsichtlich der Therapie verblindeten Gutachterkommission.

Ergebnisse: Bisher wurden nur die Ergebnisse der Gesamtkohorte (n = 9.326) und der Patienten < 75 Jahre (n = 7.243) detailliert veröffentlicht. Die Ergebnisse der Patienten ≥ 75 Jahre folgen vermutlich in einer zweiten Publikation. Über den Grund dieser Aufteilung kann nur spekuliert werden. Das mittlere Alter der Gesamtkohorte betrug 66 Jahre, 39% waren Frauen, 38% litten an Diabetes mellitus, 43% hatten bereits einmal einen Myokardinfarkt gehabt, 26% eine PCI und 15,5% eine Bypass-Operation. Der mediane GRACE-Risk-Score betrug 121 Punkte.

573 von 9.326 Patienten (6,1%) beendeten die Studie vorzeitig, überwiegend weil sie die Einwilligung zurückzogen. Nach einem Jahr waren noch 4.749 Patienten in der Nachbeobachtung (65%) und nach 30 Monaten noch 788 (11%). Die mediane Nachbeobachtung betrug 17,1 Monate, die durchschnittliche Einnahmedauer der beiden Plättchenhemmer 14,8 Monate. Während der Nachbeobachtungszeit benötigten nur 571 Patienten < 75 Jahre (7,9%) eine Revaskularisation. Die weiteren klinischen Ergebnisse für die Gruppe der Patienten < 75 Jahren sind in Tab. 1 wiedergegeben.

Demnach ergab sich kein Vorteil von Prasugrel gegenüber Clopidogrel hinsichtlich der Effektivität, jedoch vermehrt Minor- und moderate Blutungen. Letzteres kann als Indiz für die stärkere Plättchenhemmung durch Prasugrel gewertet werden. Dies scheint sich jedoch bei primär konservativem Management beim ACS nicht in einer besseren Prognose widerzuspiegeln.

Ein bemerkenswertes Ergebnis der Studie ist, dass die einzige Subgruppe, die von Prasugrel zu profitieren scheint, die aktiven Raucher sind.

Insgesamt wirkt die Publikation wie mit heißer Nadel genäht. Es fehlen nicht nur die Daten der älteren Patienten, auch die Darstellung der Ergebnisse ist verwirrend. Alle Grafiken und Tabellen beziehen sich auf die Nachbeobachtung von 30 Monaten. Diesen Zeitraum erreichten aber nur 11% der ursprünglich randomisierten Patienten. Alle übrigen Patienten wurden offenbar vorher aus der Nachbeobachtung entlassen. Die mediane Nachbeobachtungszeit wird mit 17,1 Monaten angegeben. Im Abstract werden übrigens die „Event rates” nach 30 Monaten angegeben (13,9 vs. 16%; p = 0,21).

Nicht nur wegen dieser formalen Kritik müssen wir unsere Skepsis hinsichtlich der vorschnellen Bevorzugung von Prasugrel gegenüber Clopidogrel in den ESC-Leitlinien erneuern. Schon bei der TRITON-TIMI-38-Studie haben die Hersteller durch das gewählte Studiendesign (zu spätes „Clopidogrel-Loading”, d.h. erst am Herzkathetertisch) das Ergebnis möglicherweise beeinflusst. Nach TRILOGY ACS sind die Zweifel am Zusatznutzen von Prasugrel gegenüber Clopidogrel eher größer als geringer geworden.

Literatur

1. Hamm,C.W., et al.: Eur. Heart J. 2011, 32, 2999.
2. Fox,K.A., et al. (GRACE = Global Registry of Acute Coronary Events): BMJ 2006, 333,1091.
3. Chan,M.Y., et al.: JACC Cardiovasc. Interv. 2008,1, 369.  Erratum: JACC Cardiovasc. Interv. 2008, 1, 600.
4. AMB 2001, 35,83.
5. Yusuf, S., et al. (CURE = Clopidogrel in Unstableangina to prevent Recurrent Events): N. Engl. J. Med. 2001, 345, 494.   Erratum:N. Engl. J. Med. 2001,345, 1716 und N.Engl. J. Med. 2001,345, 1506.
6. www.escardio.org/guidelines
7. AMB 2010, 44,19.
8. AMB 2008, 42,05.
9. Roe, M.T., et al. (TRILOGY ACS = TaRgeted platelet Inhibitionto cLarify the Optimal strateGy to medicallY manageAcute Coronary Syndromes): N. Engl. J. Med.2012, 367, 1297.

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Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Arteriosklerose, Clopidogrel, Herzinfarkt, Koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt, PCI, Perkutane Koronarintervention, Perkutane transluminale koronare Angioplastie, Prasugrel, PTCA, PTCA, TRILOGY-ACS-Studie,

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Perioperatives Arzneimittelmanagement: Hemmung der Thrombozytenfunktion bei kardiovaskulären Krankheiten

Viele Patienten, die operiert werden müssen, haben kardiovaskuläre Krankheiten und erhalten deswegen Hemmer der Thrombozytenfunktion. Speziell Patienten, bei denen Gefäßoperationen geplant sind, und Diabetiker haben häufig eine Koronare Herzkrankheit (KHK; Prävalenz 30-50%; 1). Die meisten erhalten Azetylsalizylsäure (ASS) zur Sekundärprophylaxe, einige auch eine duale Hemmung der Thrombozytenfunktion mit ASS plus Clopidogrel (Iscover^®, Plavix^®), so z.B. die Mehrzahl der Patienten mit koronaren Stents. Es wird hier nur Clopidogrel genannt. Die Aussagen sind aber auf den zweiten zugelassenen ADP-Blocker Prasugrel (Efient^®) übertragbar. Etwa 5% der Stent-Patienten werden innerhalb eines Jahres nach der Implantation operiert (nicht am Herzen; 2). Bei ihnen stellt sich jeweils die Frage, ob die bestehende Hemmung der Thrombozytenfunktion ohne zu große kardiale Risiken pausiert werden kann, um das perioperative Blutungsrisiko zu minimieren.

Die Diskussion um dieses Thema offenbart Konflikte zwischen Chirurgen, Internisten und Neurologen wegen ihrer sehr unterschiedlichen Sichtweise auf die Problematik.

Operationen unter ASS erhöhen den Blutverlust um etwa 20-30% und unter dualer Hemmung der Thrombozytenfunktion (ASS plus Clopidogrel) um 50% (3). Letzteres führt auch zu einem erhöhten Transfusionbedarf. Die meisten Chirurgen fürchten die intra- und postoperativen Blutungen und ihre Folgen und wünschen sich daher eine rechtzeitige ASS- bzw. Clopidogrel-Pause. Die Einbestellung zur Operation ist daher in aller Regel mit dem Hinweis verbunden, alle Gerinnungshemmer bzw. ASS und Clopidogrel abzusetzen.

Dieses automatisierte Vorgehen ist jedoch in bestimmten Konstellationen gefährlich und manchmal sogar fahrlässig. Einerseits, weil das Absetzen der Plättchenhemmer zu einer verstärkten Aktivierung der Thrombozyten im Sinne eines Rebounds führen kann (4), andererseits, weil Patienten schwerwiegende Komplikationen erleiden können, wenn ihr kardiovaskuläres Grundrisiko perioperativ unterschätzt wird.

Um zu entscheiden, ob bei kardiovaskulär kranken Patienten perioperativ die medikamentöse Hemmung der Thrombozytenfunktion pausiert werden darf, müssen drei Fragen beantwortet werden:

1.      Wie dringlich ist die geplante Operation?

2.      Wie wichtig ist die Hemmung der Thrombozytenfunktion für den Patienten?

3.      Wie groß ist das Blutungsrisiko bei der geplanten Operation?

Diese Fragen können in der Regel nicht von einer Disziplin allein beantwortet und entschieden werden. Die Kommunikation zwischen Chirurgen, Internisten, Neurologen und Anästhesisten ist unabdingbar.

Zu Frage 1 (Dringlichkeit): Bei geplanten, nicht-kardialen Operationen sind drei Dringlichkeitsstufen zu unterscheiden: Notfalleingriffe, dringliche Eingriffe und elektive Eingriffe (s. Abb. 1). Bei Notfalleingriffen (vitale Indikation) erübrigt sich die Frage nach dem Absetzen der Plättchenhemmung. In der Regel dauert es fünf Tage bis sich der Thrombozytenpool zur Hälfte mit funktionstüchtigen Plättchen erneuert hat. Da es keine Möglichkeit zur Antagonisierung gibt, muss bei diesen Patienten bei Blutungskomplikationen auf Thrombozytenkonzentrate zurückgegriffen werden.

Elektive Eingriffe sind bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko innerhalb bestimmter kritischer Zeitintervalle nach Stent-Implantation oder Myokardinfarkt (s.u.) unbedingt zu vermeiden. Sie müssen auf einen späteren Zeitpunkt verschoben werden. Nur bei niedrigem kardiovaskulärem Risiko darf elektiv operiert und die Hemmung der Thrombozytenfunktion pausiert werden.

Bei dringlichen Eingriffen ist naturgemäß der Diskussionsbedarf am größten. Dabei handelt es sich meistens um unvorhergesehene Eingriffe, wie Resektion neu entdeckter Tumore, operative Versorgung von Frakturen, Polypektomien, größere Zahneingriffe u.ä. Diese Operationen sollten so spät wie möglich nach dem kardiovaskulären Ereignis (Schlaganfall, Myokardinfarkt, Stent-Implantation) und zumindest unter ASS-Schutz erfolgen. Bei einzelnen Patienten kann sogar eine überbrückende Behandlung („Bridging”) mit reversiblen GP-IIb/IIIa-Blockern (Tirofiban = Aggrastat^®, Eptifibatid = Integrilin^®) versucht werden. Solche Eingriffe sollten generell nur in der Nähe eines Katheterzentrums mit 24-h Bereitschaft vorgenommen werden.

Heparine sind kein Ersatz für Thrombozytenfunktionshemmer! Ein „Bridging” mit niedermolekularem Heparin nach dem Absetzen von ASS und/oder Clopidogrel ist zwar vielerorts üblich, jedoch als Ersatz wirkungslos und daher riskant (4, 5).

Zu Frage 2 (individuelle Wichtigkeit der Thrombozytenhemmung): Die zweite Frage ist nach dem jeweiligen individuellen kardiovaskulären Grundrisiko zu stellen, weil sich hieraus die Notwendigkeit zur Hemmung der Thrombozytenfunktion ableitet.

OP-Kandidaten mit niedrigem kardiovaskulärem Grundrisiko sind solche, die noch nie ein kardiales oder neurologisches Ereignis hatten (Primärprävention) oder die nach einem kardialen Ereignis längere Zeit (mindestens ein Jahr, besser noch länger) klinisch stabil waren. Bei dieser Konstellation können Thrombozytenfunktionshemmer mit vertretbarem Risiko pausiert werden. Eine Ausnahme sind Patienten mit einem Medikamenten-beschichteten Stent (Drug Eluting Stent = DES), da sich dieser auch noch nach Jahren thrombotisch verschließen kann. Diese Patienten sollten immer unter ASS-Schutz operiert werden.

OP-Kandidaten mit hohem kardiovaskulärem Grundrisiko sind solche, die innerhalb des zurückliegenden Jahres ein Akutes Koronarsyndrom (ACS) erlitten oder einen koronaren Stent erhalten haben. Dabei gilt: je näher das Ereignis zurückliegt, desto höher das Risiko. Wenn z.B. Patienten innerhalb der ersten vier Wochen nach Stent-Implantation operiert (nicht am Herzen) werden müssen, ist die kardiale Komplikationsrate (Myokardinfarkt, Re-PTCA, Stent-Thrombose, Tod) enorm hoch (30-50%), selbst wenn die OP unter dualer Hemmung der Thrombozytenfunktion erfolgt (3). In dieser Zeit sind daher nur Notfalleingriffe mit vitaler Indikation zulässig. Das kardiale Risiko sinkt bei unbeschichteten Stents (Bare metal Stents = BMS) nach drei Monaten auf < 5%; bei DES bleibt es mindestens ein Jahr lang bei > 10%. In dieser Zeit dürfen dringliche Operationen nach strenger Indikationsstellung durchgeführt werden, aber nur unter fortlaufender Hemmung der Thrombozytenfunktion (mindestens ASS). Einzige Ausnahmen sind OP mit sehr hohem Blutungsrisiko (s.u.).

Die am meisten gefürchtete Komplikation einer ASS/Clopidogrel-Pause ist die Stent-Thrombose. Diese ist mit einer Letalität von 20-45% und sehr hoher Morbidität (Herzinsuffizienz, ventrikuläre Arrhythmien) verbunden (1, 2). Risikofaktoren für eine Stent-Thrombose sind komplexe Koronarinterventionen und komplexe anatomische Gefäßverhältnisse, hohes Alter, Diabetes, Niereninsuffizienz, niedrige linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), Blutdruckabfall bei der Operation und – weitaus am bedeutsamsten – das frühzeitige Beenden der Thrombozytenhemmung (90-fache Erhöhung des Risikos; 6). Daher gilt: hat ein Patient weniger als drei Monate zuvor einen BMS oder weniger als 12 Monate zuvor einen DES erhalten, sollte er, wenn irgendwie vertretbar, nicht operiert werden. Dies gilt auch für Patienten, die weniger als sechs Wochen zuvor einen Myokardinfarkt, eine koronare Intervention (PCI) ohne Stent oder einen Schlaganfall hatten.

Die Konsequenzen einer Blutung im Operationsgebiet sind klinisch als weniger bedeutsam einzustufen als eine Stent-Thrombose oder ein Reinfarkt. Jenseits der genannten Zeiten (also > sechs Wochen nach Myokardinfarkt, > drei Monate nach BMS oder > zwölf Monate nach DES) sollte die Operation unbedingt unter ASS-Schutz erfolgen.

Nach perioperativer ASS- und/oder Clopidogrel-Pause ist diese Therapie zum frühest möglichen Zeitpunkt wieder aufzunehmen (je nach Wundverhältnissen). Wahrscheinlich ist es sogar vorteilhaft, mit einer „loading dose” zu beginnen.

Zu Frage 3 (Blutungsrisiko): Dieses hängt von verschiedenen Faktoren ab, nicht nur von der Begleitmedikation (Thrombozytenfunktionshemmer, SSRI, Gingko-Präparate u.a.). Operationsfeld, Operationstaktik und -geschick, Übersichtlichkeit und Komprimierbarkeit im Blutungsbereich sind ebenso bedeutsame Faktoren. Daher sollten bei Risikopatienten (s.o.) nur erfahrene Operateure und schonende Techniken eingesetzt werden. Auf konsequente Blutstillung ist zu achten. Thrombozytenkonzentrate und Gerinnungsfaktoren können bei starken Blutungen indiziert sein.

Es gibt keine Übereinkunft darüber, welche Operationen als besonders blutungsriskant anzusehen sind und welche weniger. In vielen Publikationen wird folgende Einteilung vorgenommen:

Ein geringes Blutungsrisiko bzw. gut komprimierbare Blutungen mit sehr seltenem Transfusionsbedarf haben kleinere orthopädische, HNO-, dermatologische, plastische, Gefäß- und allgemeinchirurgische Operationen sowie Endoskopien mit Biopsie, OP der vorderen Augenkammer (Katarakt) und zahnchirurgische Eingriffe. Diese Eingriffe können recht sicher unter Thrombozytenfunktionshemmern erfolgen.

Ein mittleres Blutungsrisko (gelegentlicher bis regelmäßiger Transfusionsbedarf; in aller Regel stillbare Blutungen) findet sich bei Eingriffen in der Viszeralchirurgie (Schilddrüse, Leber, Pankreas), der Herzchirurgie, der großen orthopädischen Chirurgie, bei HNO- und rekonstruktiven Eingriffen, der endoskopischen Urologie und bei endoskopischer Polypektomie. Bei diesen Operationen ist eine duale Plättchenhemmung sehr riskant und sollten deshalb verschoben werden bis sie nicht mehr erforderlich ist.

Ein sehr hohes Blutungsrisiko findet sich bei Eingriffen der intrakraniellen Neurochirurgie, der Spinalkanal-Chirurgie und bei Operationen an den Sinnesorganen, besonders der hinteren Augenkammer (Glaukom). Diese Eingriffe sollten wegen der hohen Gefahr bleibender Schäden durch eine Blutung generell ohne Plättchenhemmer durchgeführt werden. Solche „ungeschützten” Eingriffe sollten jedoch nur an Zentren mit 24-Stunden-Katheterbereitschaft vorgenommen werden, um bei einem postoperativen akuten Koronarsyndrom sofort intervenieren zu können.

Ein Entscheidungsalgorithmus für Patienten mit hohem und mittlerem kardiovaskulärem Risiko wird in Abb. 1 vorgeschlagen.

Literatur

1. ACC/AHA 2007 Guidelines on Perioperative Cardiovascular Evaluation and Care for Noncardiac Surgery: Circulation 2007, 116, e418. Erratum: Circulation 2008, 117, e154 und 2008,118, e143.
2. Vicenzi, M.N., et al.: Br. J. Anaesth. 2006, 96, 686.
3. van Kuijk, J.P., et al.: Am. J. Cardiol. 2009, 104, 1229.
4. Möllmann, H., et al.: Clin. Res. Cardiol. 2009, 98, 8.
5. Chou, S., et al.: Rev. Cardiovasc. Med. 2009, 10, 209.
6. Iakovou, I., et al.: JAMA 2005, 293, 2126.

Schlagworte zum Artikel:

Acetylsalicylsäure, Angina pectoris, Arzneimittel, Azetylsalizylsäure, Blutungsrisiko, Bridging, Clopidogrel, Eptifibatid, GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten, GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Blocker, Heparin, Herzinfarkt, Koronare Herzkrankheit, Medikamente, Myokardinfarkt, Operationen, Operationen, Prasugrel, Stents, Thrombozytenaggregationshemmer, Tirofiban,

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*Acetylsalicylsäure, perioperatives Management bei kardiovaskulären Krankheiten *Angina pectoris, perioperatives Management mit Thrombozytenaggregationshemmern *Arzneimittel, perioperatives Management mit Thrombozytenaggregationshemmern bei kardiovaskulären Krankheiten *Azetylsalizylsäure, perioperatives Management bei kardiovaskulären Krankheiten *Blutungsrisiko, perioperatives Management mit Thrombozytenaggregationshemmern bei kardiovaskulären Krankheiten *Bridging, überbrückende perioperative Therapie mit reversiblen GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Blockern bzw. Heparinen *Clopidogrel, perioperatives Management bei kardiovaskulären Krankheiten *Eptifibatid, überbrückende perioperative Therapie mit reversiblen GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Blockern *GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten, überbrückende perioperative Therapie mit reversiblen GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Blockern *GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Blocker, überbrückende perioperative Therapie mit reversiblen GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Blockern *Heparin, kein Ersatz für Thrombozytenaggregationshemmer *Herzinfarkt, perioperatives Management mit Thrombozytenaggregationshemmern *Koronare Herzkrankheit, perioperatives Management mit Thrombozytenaggregationshemmern *Medikamente, perioperatives Management mit Thrombozytenaggregationshemmern bei kardiovaskulären Krankheiten *Myokardinfarkt, perioperatives Management mit Thrombozytenaggregationshemmern *Operationen, Entscheidungsalgorithmus für Thrombozytenaggregationshemmer *Operationen, perioperatives Management mit Thrombozytenaggregationshemmern bei kardiovaskulären Krankheiten, Dringlichkeitsstufen, Blutungsrisiken *Prasugrel, perioperatives Management bei kardiovaskulären Krankheiten *Stents, beschichtete und unbeschichtete intrakoronare, perioperatives Management mit Thrombozytenaggregationshemmern *Thrombozytenaggregationshemmer, perioperatives Management bei kardiovaskulären Krankheiten *Tirofiban, überbrückende perioperative Therapie mit reversiblen GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Blockern

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Ticagrelor – ein neuer Hemmer der Thrombozytenaggregation

Die Hemmung der Thrombozytenaggregation ist ein zentraler pharmakologischer Ansatzpunkt bei der Vorsorge und Behandlung arteriosklerotischer Herz- und Gefäßkrankheiten. ASS ist die Basismedikation, darüber hinaus werden in besonderen Situationen Heparine, GPIIb/IIIa-Rezeptor-Blocker und die ADP-Rezeptor-Blocker Clopidogrel (C) oder Prasugrel eingesetzt. Für alle ist eine gute klinische Wirksamkeit nachgewiesen (1-5). Gibt es da noch Lücken für Innovationen?

Clopidogrel ist ein Prodrug. Es muss zunächst intrahepatisch enzymatisch (Zytochrome) in die wirksame Form überführt werden. Dieser Stoffwechselschritt ist durch Interaktionen mit Arzneimitteln (z.B. Protonenpumpen-Hemmmer; 6) und genetische Polymorphismen beeinflussbar. Daher ist die Wirksamkeit von Clopidogrel nicht immer konstant und zuverlässig. Außerdem ist die ADP-Rezeptor-Blockade für die gesamte Lebenszeit der Thrombozyten irreversibel. Prasugrel wirkt etwas schneller und intensiver, blockt aber ebenfalls den ADP-Rezeptor der Thrombozyten irreversibel. Die Wirksamkeit ist von genetischen Polymorphismen unabhängig. Die lang dauernde Gerinnungshemmung stört aber die Planung notwendiger Operationen und steigert das Blutungsrisiko bei so vorbehandelten Patienten. Pharmakologische Fortschritte in der Hemmung der Thrombozytenaggregation sind also wünschenswert.

Jetzt wurde im N. Engl. J. Med. und im Lancet die PLATO-Studie (7-10) vorgestellt, eine Mammut-Untersuchung, in der Ticagrelor (T), ein neuartiger Hemmer der Thrombozytenaggregation, klinisch untersucht wurde. In Voruntersuchungen war er rascher, kürzer und intensiver wirksam als C. Er wird in vivo nicht metabolisiert, interferiert also auch nicht mit dem Zytochromsystem wie C und Prasugrel. Sponsor der Studie war der Hersteller AstraZeneca.

Methodik: In die multizentrische (862 Zentren in 43 Ländern!), doppeltblinde, randomisierte Studie wurden 18 624 Patienten mit Akutem Koronarsyndrom (ACS) mit oder ohne ST-Hebung eingeschlossen (7). Behandelt wurde mit 180 mg T als Loading dose, danach zweimal 90 mg/d bzw. mit 300-600 mg C als Loading dose und danach 75 mg/d 12 Monate lang. Im Lancet (9) wird eine Untergruppe von 13 408 Patienten beschrieben, bei der eine interventionelle Therapie geplant war.

Ergebnisse: Die Ergebnisse beider Veröffentlichungen (7, 9) sind in Tab. 1 dargestellt und werden gemeinsam diskutiert. Prinzipiell unterscheiden sie sich nicht. Sollte diese doppelte Veröffentlichung etwa dazu dienen, stärker auf die neue Substanz aufmerksam zu machen?

Insgesamt trat der kombinierte primäre Endpunkt (kardiovaskuläre Letalität, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) und Myokardinfarkt allein unter T signifikant seltener auf als unter C; zudem war nicht nur die kardiovaskuläre, sondern auch die Gesamtletalität niedriger. T führte nicht häufiger zu massiven Blutungen als C. Leichte Blutungen waren allerdings häufiger. 50% aller Patienten erhielten Protonenpumpen-Hemmer, die die Wirksamkeit von C einschränkt haben könnten. Atemnot ist eine für Thrombozytenaggregationshemmer ungewöhnliche UAW. Sie trat bei T signifikant häufiger auf als bei C (13,8% vs. 7,8%; p = 0,001). Im Langzeit-EKG wurden in der ersten Behandlungswoche auch ventrikuläre Pausen > 3 sec (ohne begleitende Synkopen) signifikant häufiger registriert (5,8% vs. 3,6%).

Diskussion: Auch in der TRITON-Studie (4) fand sich unter Behandlung mit Prasugrel eine bessere antithrombotische Wirksamkeit als unter C, allerdings waren auch die massiven Blutungen häufiger. Es ergab sich daher, im Unterschied zur PLATO-Studie, keine geringere Gesamtletalität. Der Unterschied zwischen Prasugrel und T könnte auf die kürzere Wirkdauer von T zurückzuführen sein. Vor allem die Blutungen im Zusammenhang mit dringlichen Bypass-Operationen waren nämlich unter T seltener, möglicherweise, weil die Gerinnungshemmung kürzer dauert. Bessere antithrombotische Wirksamkeit und dennoch seltener bedrohliche Blutungen könnten ein Fortschritt sein. Das Editorial von G.W. Stone (10) zur Veröffentlichung im Lancet (9) endet mit dem Satz „Ticagrelor ist ein Meilenstein, der die Versorgung von Patienten mit Akutem Koronarsyndrom neu definieren sollte.” Vielleicht ist der so allgemein formulierte Optimismus überzogen. Zumindest aber gibt es eine zusätzliche differenzialtherapeutische Alternative für solche Patienten, die hinsichtlich atherothrombotischer Rezidive oder Blutungen besonders gefährdet sind oder bei denen mit einer Operation gerechnet werden muss.

Außer den Blutungen sind aber auch andere Risiken der neuen Therapie zu bedenken: 1. T muss zweimal täglich eingenommen werden. Das gefährdet die Adhärenz. 2. Die UAW Atemnot ist noch nicht endgültig einzuordnen. 3. In der PLATO-Studie nahm etwa die Hälfte der Patienten Protonenpumpen-Hemmer ein, die die Wirkung von C abgeschwächt haben könnten (11). Die Wirksamkeit von T könnte also überschätzt sein. 4. Die Kosten von T sind noch nicht bekannt.

Fazit: Ticagrelor ist ein neuartiger Hemmer der Thrombozytenaggregation mit – im Vergleich zu Clopidogrel – rascherem Wirkungseintritt und kürzerer und intensiverer Wirkung ohne Zunahme bedrohlicher Blutungen. Die klinische Bedeutung (Nutzen, Risiken, Kosten-Nutzen-Verhältnis) der noch nicht zugelassenen Substanz (vorgeschlagener Handelsname Brilinta^®) ist zur Zeit nicht ausreichend zu beurteilen.

Literatur

1. Baigent, C., et al. (ISIS-2 = Second International Study of Infarct Survival): BMJ 1998, 316, 1337.
2. CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events): Lancet 1996, 348, 1329 . AMB 1997, 31, 13a.
3. Yusuf, S., et al. (CURE Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial): N. Engl. J. Med. 2001, 345, 494 . AMB 2001, 35, 83.
4. Wiviott, S.D., et al. (TRITON-TIMI 38 = TRial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by optimizing platelet InhibitioN with prasugrel – Thrombolysis In Myocardial Infarction 38): N. Engl. J. Med. 2007, 357, 2001 . AMB 2008, 42, 05.
5. AMB 1999, 33, 33.
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7. Wallentin, L., et al.: (PLATO = PLATelet inhibition and patient Outcomes): N. Engl. J. Med. 2009, 361, 1045.
8. Schömig, A.: N. Engl. J. Med. 2009, 361, 1108.
9. Cannon, C.P., et al. (PLATO = PLATelet inhibition and patient Outcomes): Lancet 2010, 375, 283.
10. Stone, G.W.: Lancet 2010, 375, 263.
11. AMB 2009, 43, 73.

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Akutes Koronarsyndrom, Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Angina pectoris, Clopidogrel, Clopidogrel, CURE-Studien, Herzinfarkt, Herzinfarkt, Koronare Herzkrankheit, Koronare Herzkrankheit, Koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt, Myokardinfarkt, PCI, PCI, Perkutane Koronarintervention, Perkutane Koronarintervention, Perkutane transluminale koronare Angioplastie, Perkutane transluminale koronare Angioplastie, PLATO-Studie, Prasugrel, PTCA, PTCA, PTCA, PTCA, Thrombozytenaggregationshemmer, Thrombozytenaggregationshemmer, Ticagrelor, TRITON-TIMI 38-Studie,

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Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Bewertung neuer Arzneimittel 2012, 46, 07a

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*Akutes Koronarsyndrom, Prasugrel vs. Clopidogrel, TRITON-TIMI 38-Studie *Akutes Koronarsyndrom, Ticagrelor vs. Clopidogrel, PLATO-Studie *Angina pectoris, instabile, Prasugrel vs. Clopidogrel beim Akuten Koronarsyndrom, TRITON-TIMI 38-Studie *Angina pectoris, instabile, Ticagrelor vs. Clopidogrel beim Akuten Koronarsyndrom, PLATO-Studie *Clopidogrel, vs. Prasugrel beim Akuten Koronarsyndrom, TRITON-TIMI 38-Studie *Clopidogrel, vs. Ticagrelor beim Akuten Koronarsyndrom, PLATO-Studie *CURE-Studien, Clopidogrel bei instabiler Angina pectoris *Herzinfarkt, Prasugrel vs. Clopidogrel beim Akuten Koronarsyndrom, TRITON-TIMI 38-Studie *Herzinfarkt, Ticagrelor vs. Clopidogrel beim Akuten Koronarsyndrom, PLATO-Studie *Koronare Herzkrankheit, Prasugrel vs. Clopidogrel beim Akuten Koronarsyndrom, TRITON-TIMI 38-Studie *Koronare Herzkrankheit, Prasugrel vs. Clopidogrel beim Akuten Koronarsyndrom, TRITON-TIMI 38-Studie *Koronare Herzkrankheit, Ticagrelor vs. Clopidogrel beim Akuten Koronarsyndrom, PLATO-Studie *Myokardinfarkt, Prasugrel vs. Clopidogrel beim Akuten Koronarsyndrom, TRITON-TIMI 38-Studie *Myokardinfarkt, Ticagrelor vs. Clopidogrel beim Akuten Koronarsyndrom, PLATO-Studie *PCI, Prasugrel vs. Clopidogrel beim Akuten Koronarsyndrom, TRITON-TIMI 38-Studie *PCI, Ticagrelor vs. Clopidogrel beim Akuten Koronarsyndrom, PLATO-Studie *Perkutane Koronarintervention, Prasugrel vs. Clopidogrel beim Akuten Koronarsyndrom, TRITON-TIMI 38-Studie *Perkutane Koronarintervention, Ticagrelor vs. Clopidogrel beim Akuten Koronarsyndrom, PLATO-Studie *Perkutane transluminale koronare Angioplastie, Prasugrel vs. Clopidogrel beim Akuten Koronarsyndrom, TRITON-TIMI 38-Studie *Perkutane transluminale koronare Angioplastie, Ticagrelor vs. Clopidogrel beim Akuten Koronarsyndrom, PLATO-Studie *PLATO-Studie, Ticagrelor vs. Clopidogrel beim Akuten Koronarsyndrom *Prasugrel, vs. Clopidogrel beim Akuten Koronarsyndrom, TRITON-TIMI 38-Studie *PTCA, Prasugrel vs. Clopidogrel beim Akuten Koronarsyndrom, TRITON-TIMI 38-Studie *PTCA, Prasugrel vs. Clopidogrel beim Akuten Koronarsyndrom, TRITON-TIMI 38-Studie *PTCA, Ticagrelor vs. Clopidogrel beim Akuten Koronarsyndrom, PLATO-Studie *PTCA, Ticagrelor vs. Clopidogrel beim Akuten Koronarsyndrom, PLATO-Studie *Thrombozytenaggregationshemmer, Clopidogrel vs.Ticagrelor beim Akuten Koronarsyndrom, PLATO-Studie *Thrombozytenaggregationshemmer, Prasugrel vs. Clopidogrel beim Akuten Koronarsyndrom, TRITON-TIMI 38-Studie *Ticagrelor, neuer Thrombozytenaggregationshemmer vs. Clopidogrel beim Akuten Koronarsyndrom, PLATO-Studie *TRITON-TIMI 38-Studie, Prasugrel vs. Clopidogrel beim Akuten Koronarsyndrom

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Nochmal: Monitoring der Thrombozytenhemmung nach akutem Koronarsyndrom?

Zum Thema Therapiemonitoring der Thrombozytenfunktion nach akutem Koronarsyndrom (AKS) haben wir ausführlich im Mai dieses Jahres berichtet (1). Im JAMA erschien kürzlich aus einem Studienzentrum in Florenz eine weitere Studie, in die zwischen 2005 und 2009 insgesamt 1789 Patienten mit AKS (mittleres Alter ca. 70 Jahre, ca. 80% Männer) eingeschlossen wurden (2). Vor der koronaren Intervention erhielten sie die üblichen hohen Einzeldosen von ASS plus Clopidogrel, gefolgt von 325 mg/d ASS und 75 mg/d Clopidogrel mindestens sechs Monate lang. 12 bis 18 Stunden nach der „Loading dose” wurde Blut für die Messung der medikamentösen Hemmung der Plättchenfunktion entnommen. Die Messung erfolgte mit einer Lichtschwächung-Aggregometrie (Light transmittance) nach Stimulation der Plättchen mit ADP. Konnten noch 70% oder mehr Plättchen zur Aggregation gebracht werden, dann wurden die Patienten als Gruppe mit „High residual platelet reactivity” (HRPR) klassifiziert. Die anderen Patienten erhielten das Label „Low RPR” (LRPR).

Ziel der Studie war es, in der zweijährigen Nachbeobachtungszeit herauszufinden, ob es eine Assoziation zwischen erneuten kardiovaskulären Ereignissen und dem Plättchenstatus gibt und ob sich ggf. die Prognose der Patienten mit HRPR durch Erhöhung der Clopidogrel-Dosis (auf 150-300 mg/d) oder durch Ersatz von Clopidogrel durch Ticlopidin (500-1000 mg/d) verbessern lässt.

Primärer Endpunkt war die Summe aus Tod durch kardiale Ursache, Herzinfarkt, notfallmäßige kardiale Revaskularisierung und Schlaganfall. Sekundäre Endpunkte waren Stent-Thrombose und alle Einzelkomponenten des primären Endpunkts.

Ergebnisse: 247 Patienten wurden als HRPR und 1525 als LRPR klassifiziert. Von den HRPR-Patienten erreichten 36 (14,6%) den primären Endpunkt, von der größeren LRPR-Gruppe 132 (8,7%). Der Unterschied ist signifikant (p = 0,003). Das absolute Risiko, den primären Endpunkt zu erreichen, war in der HRPR-Gruppe um 5,9% höher. 6,1% (HRPR) versus 2,9% (LRPR) erlitten während der Studiendauer eine Stent-Thrombose (p = 0,01), ein Ereignis mit oft gravierenden Folgen.

Bei einem Teil der HRPR-Patienten gelang es, die Plättchenreaktivität durch Erhöhung der Clopidogrel-Dosis oder Umsetzen auf Ticlopidin in den LRPR-Bereich zu senken. Zwischen diesen Patienten und jenen, bei denen diese Reduzierung der Plättchenreaktivität nicht gelang, gab es aber hinsichtlich des Erreichens des primären Endpunkts keinen deutlichen Unterschied, d.h. die frühzeitig gemessene Plättchenreaktivität nach ASS- und Clopidogrel-Loading war ein unabhängiger Risikofaktor für spätere kardiovaskuläre Komplikationen.

In einem ausführlichen Editorial im gleichen JAMA-Heft (3) kommt D.J. Angiolillo von der University of Florida in Jacksonville zu dem Schluss, dass die Zeit für ein routinemäßiges Monitoring der Plättchenreaktivität nach akuten Koronarinterventionen noch nicht gekommen ist. Erstens, weil es keine allgemein verfügbaren standardisierten Messmethoden der residualen Thrombozytenaggregation gibt und zweitens, weil eine höhere Dosis von Clopidogrel oder die Umstellung auf Ticlopidin die Prognose bei HRPR-Patienten nicht oder kaum verbessert. Das war auch das Fazit unseres Artikels (1). Prasugrel (Efient^®) führt offenbar bei allen Patienten zu einer LRPR (1). Es ist zu hoffen, dass vergleichende Endpunktstudien mit den neuen Hemmern der Thrombozytenfunktion (Prasugrel, Ticagrelor = Brilique^TM; vgl. 4, 5, 6) zeigen, dass nicht nur die Plättchenaggregation sicher gehemmt, sondern auch die Prognose von Patienten mit AKS und HRPR verbessert wird.

Fazit: Patienten mit Akutem Koronarsyndrom, bei denen nach der üblich hohen Loading-Dosis ASS plus Clopidogrel die Thrombozytenreaktivität nur gering gehemmt ist, haben ein signifikant höheres Risiko, in den folgenden zwei Jahren ein zweites kardiovaskuläres Ereignis zu erleiden als Patienten mit starker Plättchenhemmung. Auch eine höhere Erhaltungsdosis von Clopidogrel oder die Umstellung auf Ticlopidin scheint an der schlechteren Prognose nichts zu ändern. Die Thrombozytenreaktivität muss also (noch) nicht gemessen werden.

Literatur

1. AMB 2011, 45, 33.
2. Parodi, G., et al.: JAMA2011, 306, 1215.
3. Angiolillo, D.J.: JAMA2011, 306, 1260.
4. AMB 2008, 42, 05.
5. AMB 2010, 44, 19.
6. http://www.g-ba.de/…  

Schlagworte zum Artikel:

Acetylsalicylsäure, Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Aspirin-Resistenz, Azetylsalizylsäure, Clopidogrel, Herzinfarkt, Koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt, Prasugrel, Thrombozytenaggregationshemmer, Thrombozytenaggregationshemmer, Ticagrelor, Ticlopidin,

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